倪昶?郭穎?梁偉?高斌?楊川

【摘要】目的 分析2型糖尿病患者血清皮質(zhì)醇水平的變化情況，探討糖尿病患者慢性并發(fā)癥的發(fā)生與其體內(nèi)血清皮質(zhì)醇水平的關(guān)系。方法 收集190例患者的一般資料和臨床信息，其中2型糖尿病患者139例、非糖尿病患者51例，比較2組皮質(zhì)醇分泌水平的差異;通過多因素Logistic回歸分析了解糖尿病患者體內(nèi)皮質(zhì)醇水平升高與其慢性并發(fā)癥的相關(guān)性。結(jié)果 與非糖尿病患者相比，2型糖尿病患者8時、16時、0時血清皮質(zhì)醇及24 h尿皮質(zhì)醇均升高（P均< 0.05）。發(fā)生慢性并發(fā)癥的糖尿病患者的午夜皮質(zhì)醇水平高于未發(fā)生者（P < 0.05）。胰島素抵抗指數(shù)高、男性、病程5 ～ 10年及病程超過10年以上、? GHbA1c是糖尿病患者發(fā)生慢性并發(fā)癥的危險因素（OR分別為2.671、2.696、3.313、10.523、1.291，P均< 0.05）。結(jié)論 糖尿病患者存在下丘腦-垂體-腎上腺軸功能異常，出現(xiàn)慢性并發(fā)癥的糖尿病患者的午夜皮質(zhì)醇水平明顯高于未出現(xiàn)慢性并發(fā)癥的患者，午夜皮質(zhì)醇水平升高可能與慢性并發(fā)癥相關(guān)。胰島素抵抗程度高、男性及病程長是糖尿病患者出現(xiàn)并發(fā)癥的危險因素。

【關(guān)鍵詞】2型糖尿病;慢性并發(fā)癥;皮質(zhì)醇;胰島素抵抗

Correlation between serum cortisol and chronic complications in patients with type 2 diabetes mellitus Ni Chang， Guo Ying， Liang Wei， Gao Bin， Yang Chuan. Department of Endocrinology， the University of Hong Kong-Shenzhen Hospital， Shenzhen 518053， China

Corresponding author， Yang Chuan， E-mail： bear3151@ sina. com

【Abstract】Objective To investigate the changes of serum cortisol levels in patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM）， and analyze the correlation between the occurrence of chronic complications and serum cortisol levels. Methods Baseline and clinical data of 190 patients were collected， including 139 T2DM patients and 51 non-T2DM patients. The cortisol secretion level was statistically compared between two groups. The correlation between the elevated cortisol level and the incidence of chronic complications in T2DM patients was analyzed by multivariate Logistic regression model. Results Compared with the non-T2DM counterparts， the serum cortisol levels at 8 am.， 16 pm.， and 0 am.， and 24 h urine cortisol level were significantly increased in T2DM patients （all P < 0.05）. Compared with T2DM patients without chronic complications， T2DM patients with chronic complications showed significantly higher midnight cortisol levels （P < 0.05）. High insulin resistance index， male， 5-10 years of course of disease and >10 years of course of disease， GHbA1c were the risk factors of chronic complications in T2DM patients （OR = 2.671， 2.696， 3.313， 10.523， 1.291， all P < 0.05）. Conclusions T2DM patients present with abnormal HPA axis function. Midnight cortisol level in T2DM patients with chronic complications is significantly higher than that in their counterparts without chronic complications. The elevated midnight cortisol level is possibly associated with the incidence of chronic complications. High insulin resistance index， male and long course of disease are the risk factors of chronic complications in T2DM patients.

【Key words】Type 2 diabetes mellitus;Chronic complication;Serum cortisal;Insulin resistance

2型糖尿病是以胰島素抵抗及胰島B細胞受損為特征的一組代謝性疾病，其中，胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在人體內(nèi)，糖皮質(zhì)激素是一種重要的胰島素反調(diào)節(jié)激素，可影響機體對胰島素的敏感性，造成胰島素抵抗，從而引起血糖升高，生理劑量的糖皮質(zhì)激素對于維持體內(nèi)內(nèi)環(huán)境的平衡有著至關(guān)重要的作用[1]。過量的皮質(zhì)醇可促進肝臟糖異生和糖原分解，導(dǎo)致肝糖原增多，同時減低外周組織對葡萄糖的攝取和利用能力，降低機體胰島素的敏感性。另外，糖皮質(zhì)激素還能通過直接作用導(dǎo)致胰島B細胞功能受損[2]。據(jù)有關(guān)文獻報道，20% ～ 45%的庫欣綜合征患者患有糖尿病，10% ～ 30%存在糖耐量異常，因此有接近70%的庫欣綜合征患者存在糖代謝障礙[3]。而長期需要使用糖皮質(zhì)激素治療的患者，發(fā)生糖尿病的風(fēng)險較正常人高36% ～ 131%，該風(fēng)險與患者使用糖皮質(zhì)激素的劑量及需要維持使用的時間呈顯著正相關(guān)[4]。因此，我們推斷，糖尿病患者存在皮質(zhì)醇分泌異常，可能與糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)展存在一定的相關(guān)性，因此在本研究中我們對糖尿病患者及非糖尿病患者的資料作了回顧性分析，以探討皮質(zhì)醇水平與糖尿病以及糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展是否存在關(guān)聯(lián)。

對象與方法

一、研究對象

按納入及排除標(biāo)準(zhǔn)收集2018年8月至2019年12月期間在香港大學(xué)深圳醫(yī)院住院患者的資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18 ～ 70歲;②BMI≤28 kg/m2;③住院期間有檢測皮質(zhì)醇水平[包括血清皮質(zhì)醇和（或）24 h尿皮質(zhì)醇]，有檢測空腹血糖、空腹胰島素和（或）空腹C肽、GHbA1c、血脂及肝腎功能等;③轉(zhuǎn)氨酶 < 正常上限的3倍;④腎小球濾過率 > 60 ml/min。排除標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)《中國庫欣病診治專家共識（2015年版）》被診斷為亞臨床庫欣綜合征;②半年內(nèi)有糖皮質(zhì)激素用藥史;③住院期間出現(xiàn)急性并發(fā)癥，包括感染、酮癥酸中毒（DKA）、高血糖高滲性綜合征（HHS）;④處于圍術(shù)期;⑤有垂體或腎上腺手術(shù)史;⑥患惡性腫瘤[5]。

共納入患者190例，根據(jù)1999年WHO的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，先將其分為對照組（51例）、糖尿病組（139例）。再依據(jù)《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》的糖尿病慢性并發(fā)癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將糖尿病組分為有慢性并發(fā)癥組（62例）和無慢性并發(fā)癥組（77例）[6]。依據(jù)發(fā)病時間分為病程A（發(fā)病時間 < 5年）、病程B（發(fā)病時間5 ～ 10年）、病程C（發(fā)病時間 > 10年）。本回顧性研究獲得了香港大學(xué)深圳醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。

二、方 法

收集190例患者的基本信息（性別、年齡、BMI、糖尿病病程、臨床診斷）、臨床相關(guān)檢查結(jié)果[GHbA1c、空腹血糖、空腹C肽、總膽固醇、甘油三酯、LDL-C、血清皮質(zhì)醇節(jié)律+ ACTH、24 h尿皮質(zhì)醇+小劑量地塞米松抑制試驗（必要時）];并通過穩(wěn)態(tài)模型評估（HOMA）軟件計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA2-IR）;

三、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料用相對比表示，組間比較采用χ2檢驗。計量資料符合正態(tài)分布的以表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗;非正態(tài)分布的定量資料以中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。影響因素分析采用二分類Logistic回歸分析，多因素分析變量納入方法采用逐步進入法。P < 0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、糖尿病患者與非糖尿病患者的一般資料及皮質(zhì)醇水平比較

糖尿病組的0時、8時、16時皮質(zhì)醇以及24 h

尿皮質(zhì)醇均高于對照組（P均< 0.05），見表1。

二、有無慢性并發(fā)癥的糖尿病患者的一般資料及皮質(zhì)醇水平比較

與無慢性并發(fā)癥組相比，有慢性并發(fā)癥組的年齡較大、病程較長、空腹血糖較高、8時皮質(zhì)醇水平和16時皮質(zhì)醇水平較低、0時皮質(zhì)醇水平較高（P均< 0.05），見表2。

三、午夜皮質(zhì)醇與糖尿病慢性并發(fā)癥的相關(guān)性

單因素分析顯示，除了年齡（OR = 1.06，P < 0.001）、HOMA2-IR（OR = 1.828，P = 0.006）、病程A（OR = 0.156，P < 0.001）、病程B（OR = 0.285，P = 0.020）以外，午夜皮質(zhì)醇水平升高（OR = 1.233，P = 0.048）也是糖尿病并發(fā)癥危險因素。進一步的多因素分析顯示，在逐步納入年齡、性別、病程、HOM2A-IR、GHbA1c、空腹血糖、BMI因素后，午夜皮質(zhì)醇水平無出現(xiàn)在Logistic模型中，Logistic模型在調(diào)整了性別、病程以及GHbA1c后，HOMA2-IR高時發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險增加（OR = 2.671，P = 0.002），見表3。

討論

在我國，糖尿病患者的慢性并發(fā)癥的患病率正呈逐年上升的趨勢，據(jù)統(tǒng)計，已有超過70%的糖尿病患者最終死于心腦血管疾病，約20% ～ 40%的糖尿病患者合并糖尿病腎病，糖尿病視網(wǎng)膜病變也是處于工作年齡人群中不可逆致盲性疾病的第1位，這類慢性并發(fā)癥的危害已經(jīng)嚴(yán)重降低糖尿病患者的生活質(zhì)量，因此并發(fā)癥的預(yù)防和及時治療是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵[6]。有研究顯示，2型糖尿病患者存在下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸功能紊亂，現(xiàn)有的大量資料表明，海馬作為高位中樞大腦邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，參與了HPA軸負反饋調(diào)節(jié)，在調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇分泌過程中起重要作用。糖尿病患者因長期血糖控制欠佳或已出現(xiàn)慢性并發(fā)癥而引發(fā)一系列慢性應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致海馬區(qū)結(jié)構(gòu)與功能損害，對HPA軸抑制作用減弱：一方面，可引起靜息狀態(tài)HPA軸晝夜節(jié)律減弱或者紊亂，使血清皮質(zhì)醇水平升高;另一方面，可引起海馬應(yīng)激關(guān)閉功能障礙，使HPA軸應(yīng)激反應(yīng)持久亢奮。體內(nèi)皮質(zhì)醇水平升高，可促進興奮性氨基酸的釋放，加重應(yīng)激性海馬損傷，造成HPA軸功能紊亂[7]。2018年澳大利亞的一個心內(nèi)科團隊發(fā)現(xiàn)ACS患者的皮質(zhì)醇分泌增多，皮質(zhì)醇水平與心肌梗死的嚴(yán)重程度相關(guān)，并且能更好地預(yù)測死亡結(jié)果。同時，血清皮質(zhì)醇水平被視為是導(dǎo)致非糖尿病心肌梗死患者發(fā)生應(yīng)激性高血糖的一個重要決定因素[8]。而早在2010年，一項關(guān)于2型糖尿病的研究顯示血清皮質(zhì)醇水平升高與空腹血糖及總膽固醇水平升高有關(guān)，并且在排除了一些潛在的干擾因素后，升高的皮質(zhì)醇水平與缺血性心臟病的發(fā)生顯示出相關(guān)性[9]。

本研究組對非糖尿病及糖尿病患者進行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的血清皮質(zhì)醇、24 h尿皮質(zhì)醇水平均高于非糖尿病患者，支持糖尿病患者存在HPA軸功能紊亂的論點——皮質(zhì)醇節(jié)律消失及午夜皮質(zhì)醇分泌增多，已有國外報道顯示，午夜皮質(zhì)醇對診斷皮質(zhì)醇增多癥有較高的精確度[10-11]。本研究結(jié)果還顯示，午夜皮質(zhì)醇水平升高是2型糖尿病慢性并發(fā)癥的危險因素，但進一步多因素分析顯示午夜皮質(zhì)醇與并發(fā)癥發(fā)生并無顯著相關(guān)性，而胰島素抵抗是2型糖尿病慢性并發(fā)癥的危險因素。

2型糖尿病是以胰島素抵抗及胰島B細胞受損為特征的一組代謝性疾病，其中，胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，同時也是高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。⒎逝职Y、多囊卵巢綜合征等多種疾病的發(fā)病基礎(chǔ)[12]。我們發(fā)現(xiàn)，發(fā)生糖尿病慢性并發(fā)癥患者的HOMA2-IR高于未發(fā)生糖尿病慢性并發(fā)癥的患者，多因素分析顯示糖尿病患者的胰島素抵抗水平與慢性并發(fā)癥的發(fā)生呈正相關(guān)，HOMA2-IR每增加1個單位，糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險即是原來的2.671倍。糖皮質(zhì)激素作為胰島素的重要拮抗激素，在胰島素抵抗的病理生理機制上發(fā)揮了重要作用[13]。其中11β-羥類固醇脫氫酶（11β-HSD）在人體內(nèi)可逆地控制著糖皮質(zhì)激素的代謝，具有脫氫酶和還原酶活性，是糖皮質(zhì)激素的活化因子，能有效地調(diào)節(jié)體內(nèi)的皮質(zhì)醇活性及分泌水平[14]。已有動物實驗證實，在轉(zhuǎn)基因小鼠的脂肪細胞上過度表達的11β-HSD1可以促進腹型肥胖、血脂異常、血壓升高及胰島素抵抗的發(fā)生和發(fā)展[15]。另外一項針對冠心病患者的研究顯示，冠心病患者的縱膈脂肪過度表達的11β-HSD1與向心性肥胖、胰島素抵抗、脂肪肝、血脂代謝紊亂等有關(guān)，而過度表達的11β-HSD1能促進冠狀動脈病變的發(fā)展[16]。由此可見，11β-HSD1對糖尿病并發(fā)癥以及心血管疾病的發(fā)生發(fā)展起一定的促進作用。如果能適當(dāng)抑制糖尿病患者11β-HSD1的表達，降低血清皮質(zhì)醇水平，并且改善胰島素抵抗，對糖尿病并發(fā)癥以及心血管疾病的預(yù)防有一定的作用。一項動物實驗顯示，在胰島素的作用下，大鼠原代肝細胞中11β-HSD1 mRNA表達下降，轉(zhuǎn)化為有生物活性的皮質(zhì)醇減少，增加胰島素敏感性[17]。因而對于空腹血糖控制欠佳、GHbA1c明顯升高的患者，應(yīng)盡早使用胰島素強化治療，盡早控制血糖以及GHbA1c，延緩并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

我們還發(fā)現(xiàn)男性糖尿病患者發(fā)生糖尿病并發(fā)癥的概率是女性的2.696倍;糖尿病病程 > 10年的患者發(fā)生糖尿病并發(fā)癥的可能是病程 < 5年患者的10.523倍。因此，在臨床上，對于糖尿病病程 > 10年的男性患者，應(yīng)盡早完成并發(fā)癥篩查工作，同時應(yīng)對其大血管的功能狀態(tài)進行評估。

本研究顯示，糖尿病慢性并發(fā)癥患者的血清午夜皮質(zhì)醇水平高于無并發(fā)癥患者，雖暫無證據(jù)支持午夜皮質(zhì)醇是糖尿病患者發(fā)生慢性并發(fā)癥的獨立危險因素，但在臨床上仍可將其作為常規(guī)評估指標(biāo)，若糖尿病患者午夜皮質(zhì)醇水平明顯升高，則應(yīng)盡早進行并發(fā)癥篩查和評估大血管的功能狀態(tài)，避免造成較為嚴(yán)重的后果。另一方面，本次研究也存在一定的局限性，首先是研究對象的數(shù)量有限，這可能在一定程度上對統(tǒng)計分析結(jié)果產(chǎn)生影響;其次，我們對糖尿病慢性并發(fā)癥患者的分組僅粗略分為有、無并發(fā)癥2組;最后，在找到糖尿病患者皮質(zhì)醇分泌異常的證據(jù)后，并未收集患者的骨代謝相關(guān)檢查指標(biāo)。因此，在后續(xù)的研究中，我們將加大樣本量，將患者的并發(fā)癥進行細分，比如大血管并發(fā)癥（冠心病、腦梗死后遺癥及下肢血管病變）、微血管病變（糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎?。┘疤悄虿∩窠?jīng)病變，以了解皮質(zhì)醇分泌在各類并發(fā)癥上有無差異，同時也應(yīng)收集患者的骨密度及骨轉(zhuǎn)換相關(guān)結(jié)果，以了解糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生與骨代謝，甚至是骨質(zhì)疏松之間有無聯(lián)系，這或可成為今后的另一個研究方向。

參 考 文 獻

[1] 孫敏，劉超.糖皮質(zhì)激素和胰島素抵抗.國外醫(yī)學(xué)（內(nèi)分泌學(xué)分冊），2004，24（3）：186-188.

[2] Litty AC， Chaney S. Glucocorticoid-induced hyperglycemia. Nurse Pract，2017，42（8）：8-11.

[3] Scaroni C， Zilio M， Foti M， Boscaro M. Glucose metabolism abnormalities in Cushing syndrome： from molecular basis to clinical management. Endocr Rev，2017，38（3）：189-219.

[4] Casagrande SS， Cowie CC， Malozowski S. Glucocorticoid use and its association with skeletal health among U.S. adults with diabetes. J Diabetes Complications，2017，31（2）：353-357.

[5] 中國垂體腺瘤協(xié)作組.中國庫欣病診治專家共識（2015）.中華醫(yī)學(xué)雜志，2016，96（11）：835-840.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南（2017年版）.中國實用內(nèi)科雜志，2018，38（4）：292-344.

[7] 蔡懿婷，劉偉.2型糖尿病海馬損傷與HPA軸功能紊亂.國際內(nèi)分泌代謝雜志，2009，29（6）：411-413.

[8] Cheung NW， Wong KYC， Kovoor P， McLean M. Stress hyperglycemia： a prospective study examining the relationship between glucose， cortisol and diabetes in myocardial infarction. J Diabetes Complications，2019，33（4）：329-334.