鄭慧，李建玉，王珊，鐘飛揚，王彬宸，安文婷，廖美焱

肺磨玻璃結(jié)節(jié)(ground glass nodules，GGNs)的診斷和治療已成為臨床關(guān)注的焦點，國際肺癌研究協(xié)會(International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC)/美國胸科學(xué)會(American Thoracic Society，ATS)/歐洲呼吸學(xué)會(European Respiratory Society，ERS)病理分類中將肺腺癌分為非典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)、原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)、微浸潤性腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)和浸潤性腺癌(invasive adenocarcinoma，IAC)。有學(xué)者提出AAH、AIS和MIA是腫瘤逐步進展的假設(shè)[1-2]，AAH和AIS為浸潤前病變，MIA和IAC為浸潤性病變。目前對腫瘤進展過程的準(zhǔn)確病理機制尚不明確，浸潤前病變與浸潤性病變的治療方式不同且術(shù)后5年無病生存率可達100%，因此術(shù)前準(zhǔn)確判斷十分必要。薄層CT是術(shù)前診斷肺部GGNs的主要手段。本研究擬對浸潤前組與浸潤組GGNs的薄層CT影像資料和臨床特點進行回顧性分析，利用多因素logistic回歸分析建立GGNs浸潤性肺癌診斷模型，并通過nomogram圖進行量化，旨在為臨床治療提供建議。

材料與方法

1.臨床資料

對2017年6月-2019年10月在本院手術(shù)切除的GGNs的病例資料進行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前薄層CT肺窗圖像(窗位-600 HU，窗寬1600 HU)上顯示為純磨玻璃結(jié)節(jié)或混合磨玻璃結(jié)節(jié)；②均獲得病理確診且有完整的臨床資料；③圖像質(zhì)量滿足診斷要求。

2.CT影像資料

CT掃描采用Siemens Somatom Definition 64排CT掃描儀，掃描參數(shù)：120 kV，150 mA，螺距1.0，層厚1.0 mm。采用銳利算法對原始掃描數(shù)據(jù)進行高分辨重建。由兩位有豐富胸部影像診斷經(jīng)驗的放射科醫(yī)師對每個GGN的CT征象進行評估，通過討論達成統(tǒng)一意見。主要評估內(nèi)容包括結(jié)節(jié)類型(純磨玻璃結(jié)節(jié)、混合磨玻璃結(jié)節(jié))、長徑、平均CT值、位置、分布區(qū)域(周圍區(qū)，中央?yún)^(qū))、形態(tài)(圓形或橢圓形，不規(guī)則)、邊界(清晰，模糊)、空泡征、空氣支氣管征、胸膜改變、臍凹征、血管改變(血管擴張、扭曲或糾集)、毛刺征和分葉征。在橫軸面圖像上使用依圖分析軟件測量病變的長徑和CT值(圖1)。區(qū)域劃分方法：肺實質(zhì)的外周三分之一區(qū)域為周圍區(qū)、內(nèi)側(cè)的三分之二的區(qū)域為中央?yún)^(qū)。臍凹征是指支氣管、血管進入結(jié)節(jié)引起的近肺門側(cè)腫瘤生長受阻而形成的凹陷(圖2)。

3.統(tǒng)計分析

統(tǒng)計分析使用SPSS 23.0(IBM Corporation，Armonk，NY)和R4.0.1軟件(R Statistical Computing Foundation,Vienna,Austria)。計量資料符合正態(tài)分布時采用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差的形式進行描述，組間比較使用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布時使用中位數(shù)(四分位數(shù))表示，組間比較使用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料的比較采用卡方檢驗或Fisher檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。使用二項logistic回歸分析來確定浸潤組的獨立危險因子，并建立回歸診斷模型，使用ROC曲線分析其診斷效能。使用R語言軟件分析獨立危險因素，構(gòu)建浸潤性肺癌預(yù)測風(fēng)險的nomogram列線圖，通過校正曲線和C指數(shù)對nomogram圖進行內(nèi)部驗證，評估模型的準(zhǔn)確性和一致性。

結(jié) 果

166例患者共166個GGNs符合納入標(biāo)準(zhǔn)。其中，男48例，女118例，年齡(58.33±10.11)歲。浸潤前組24例，包括AAHs 13例，AISs 11例；浸潤組142例，包括MIAs 56例，IACs 86例。浸潤前組和浸潤組的臨床資料和CT影像學(xué)特征的比較見表1。單因素分析結(jié)果顯示浸潤前組純磨玻璃結(jié)節(jié)的占比高，兩組病灶的直徑、平均CT值及胸膜改變、空氣支氣管征、臍凹征、血管改變、毛刺征和分葉征出現(xiàn)率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

二項logistic回歸分析結(jié)果見表2。兩組間血管變化、毛刺征和臍凹征的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。建立的影像診斷模型為logit(P)=1.212×臍凹征+1.463×血管改變+1.299×毛刺征。此診斷模型的ROC曲線見圖3，AUC為0.805(95%CI：0.713～0.898；P<0.05)，最大約登指數(shù)為0.893，對應(yīng)的最佳截取值為2.121，敏感度為62.0%，特異度為87.5%。

根據(jù)二項logistic回歸的結(jié)果，構(gòu)建包含3個與浸潤性相關(guān)的獨立危險因素量化nomogram圖(圖4)，每個結(jié)節(jié)根據(jù)是否出現(xiàn)相應(yīng)的征象在0到100的分?jǐn)?shù)線上給出相應(yīng)的分?jǐn)?shù)，將每個變量的分?jǐn)?shù)相加計算總分，然后將總分投影到總分風(fēng)險標(biāo)度軸上來預(yù)測浸潤性的可能性。Nonogram圖可以對每個結(jié)節(jié)進行良好評估，計算浸潤性的風(fēng)險度。校正曲線顯示預(yù)測概率與實際概率關(guān)系的校準(zhǔn)圖(圖5)，C指數(shù)為0.828(95% CI：0.732～0.924)，表明預(yù)測的可靠性高。

圖1 患者，男，56歲，病理證實為AIS。a)CT示右肺上葉外周區(qū)類圓形GGN； b) 依圖軟件分析顯示結(jié)節(jié)的長徑為15mm，平均CT值約-448HU，有分葉和空泡征。 圖2 患者，女，54歲，病理證實為MIA。a)CT示右肺上葉外周區(qū)GGN，形態(tài)不規(guī)則；血管穿行處邊緣銳利、局部可見凹陷(臍凹征，箭)；b)MIP圖顯示結(jié)節(jié)鄰近血管扭曲、糾集；c)薄層圖像顯示結(jié)節(jié)鄰近血管扭曲、糾集。

表1 浸潤前組和浸潤組的臨床和影像特征的比較

圖3 浸潤前組和浸潤組二項logistic回歸分析模型的ROC曲線，曲線下面積為0.805。 圖4 浸潤前組和浸潤組二項logistic回歸分析模型的nomogram圖。毛刺、血管改變、臍凹征這三個變量的值在Point軸上給出分?jǐn)?shù)0到100的分?jǐn)?shù)，通過將每個因子的分?jǐn)?shù)相加來計算總分，然后將總分投影到Total Point標(biāo)度軸上來預(yù)測浸潤性的可能性。 圖5 Nomogram圖的校正曲線。橫坐標(biāo)為預(yù)測概率，縱坐標(biāo)為實際概率，45°虛線為標(biāo)準(zhǔn)曲線，表示實際(Y軸)和列線圖預(yù)測(X軸)之間的完美匹配，實線為模型的預(yù)測曲線，該曲線越貼近標(biāo)準(zhǔn)曲線，則說明列線圖的預(yù)測能力越好。

表2 兩組病變CT征象的二項logistic回歸分析結(jié)果

討 論

肺癌結(jié)節(jié)的臨床及影像特點可見諸多報道[3]，表現(xiàn)為實性結(jié)節(jié)的肺癌病灶的特點較明顯；而表現(xiàn)為磨玻璃結(jié)節(jié)的肺癌多為早期肺腺癌，其臨床及影像特點不顯著，采用亞肺葉切除的浸潤前病變的術(shù)后5年生存率較高，因此術(shù)前通過CT準(zhǔn)確判斷肺結(jié)節(jié)的浸潤性對臨床治療和預(yù)后具有重要意義。對浸潤前和浸潤性肺癌的影像征象進行鑒別的相關(guān)文獻報道比較多[4]。病灶直徑對鑒別浸潤前和浸潤性肺癌具有重要意義[5-6]，病變至今>10 mm的純磨玻璃結(jié)節(jié)有助于區(qū)分浸潤性和浸潤前病變，AUC為0.773，敏感度和特異度分別為53.33%和100%[6]。另有有研究者分析了209例GGN病變，發(fā)現(xiàn)直徑>8.9 mm預(yù)測浸潤性病變的AUC為0.683[7]。純磨玻璃結(jié)節(jié)病理上多提示為早期肺癌，本研究中浸潤前病變中純磨玻璃結(jié)節(jié)占比為66.7%，明顯高于浸潤組，亦提示純磨玻璃結(jié)節(jié)多為浸潤前期病變。實性成分的出現(xiàn)常提示為浸潤性腫瘤，5 mm的固體成分對IAC判斷的敏感度達100%[8]。二項logistic回歸分析顯示空氣支氣管征不是判斷磨玻璃結(jié)節(jié)浸潤性的重要診斷因素[6,9]，我們的結(jié)果與之前研究一致。

本研究中二項logistic回歸結(jié)果顯示毛刺征、血管改變和臍凹征是浸潤性肺癌的獨立危險因素，具有重要鑒別診斷價值。這3個征象所建立的診斷模型分析預(yù)測浸潤性病變的AUC為0.805，敏感度62.0%，特異度87.5%。毛刺征是惡性腫瘤的重要影像學(xué)表現(xiàn)，這與之前的大量研究結(jié)果一致。浸潤前組和浸潤組結(jié)節(jié)的血管表現(xiàn)不同，浸潤前組病變更多表現(xiàn)為血管通過但沒有明顯形態(tài)學(xué)改變，浸潤組中出現(xiàn)血管僵硬、扭曲、擴張或糾集征象的病灶更多[10]。臍凹征的形成可能與肺小葉間質(zhì)、血管和支氣管等結(jié)構(gòu)阻礙瘤體生長有關(guān)，導(dǎo)致腫瘤各部分生長或浸潤的速度不一致，在影像上表現(xiàn)為血管穿行處病灶局部凹陷，臍凹征的出現(xiàn)提示浸潤性腫瘤的可能性大。

Nomogram圖廣泛應(yīng)用于對癌癥的診斷和預(yù)后評估，其能夠?qū)⒔y(tǒng)計預(yù)測模型簡化為針對單個病例單個事件的概率估計[11]。有研究者基于瘤體大小、腫瘤消失率(tumour disappearance rate，TDR)和最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(maximum standard uptake value，SUVmax)三個變量開發(fā)了預(yù)測腫瘤分級繼而預(yù)測三年無病生存可能性的列線圖，結(jié)果顯示TDR、腫瘤越大則SUVmax越高，TDR越小則患者的三年無病生存率越低[12]。本研究中基于毛刺征、血管改變和臍凹征這3個可預(yù)測腫瘤浸潤性的獨立危險因素來建立nomogram圖，可直觀地量化肺癌浸潤性的風(fēng)險度，顯示了較好的預(yù)測能力，可以無創(chuàng)性的對單個GGNs進行術(shù)前風(fēng)險評估。

本研究尚存在不足之處：①本研究為單中心回顧性研究，可能存在病例的選擇偏倚；②建立的模型尚缺少外部驗證，需要進一步進行大樣本的驗證分析。

總之，表現(xiàn)為肺磨玻璃結(jié)節(jié)的浸潤性肺癌更容易出現(xiàn)血管改變、毛刺征和臍凹征，nomogram圖可量化分析肺結(jié)節(jié)的浸潤性，為臨床鑒別診斷提供幫助。