馬興華 岳立 孫尹晏

摘 要：關(guān)于采取醫(yī)療干預(yù)措施的決定是根據(jù)其成本和效果的證據(jù)作出的。由于各種原因，與醫(yī)療器械有關(guān)的證據(jù)可能受到限制。在設(shè)備生命周期早期，當(dāng)設(shè)備基礎(chǔ)最不成熟時，采用設(shè)備的決定可能會影響獲得進(jìn)一步證據(jù)以減少不確定性的前景。同樣，拒絕一個設(shè)備將導(dǎo)致在實踐中沒有吸收，因此沒有機(jī)會了解性能。決策選項，如“僅在研究中（OIR）”或“通過研究獲得批準(zhǔn)（AWR）”，可以通過允許患者盡早獲得有希望的新技術(shù)來克服這些問題，同時在建立更多證據(jù)或?qū)W習(xí)之前，限制與錯誤決策相關(guān)的風(fēng)險。本文闡述了與不確定性有關(guān)的問題和特定于設(shè)備的研究價值：學(xué)習(xí)曲線效應(yīng)、增量設(shè)備創(chuàng)新、投資和不可恢復(fù)成本以及動態(tài)定價。我們展示了在何種情況下，只有在研究或批準(zhǔn)的研究計劃可能是一個適當(dāng)?shù)恼哌x擇。我們還考慮如何在制造商和衛(wèi)生部門之間分享額外研究的價值，以幫助告知合理預(yù)期誰將進(jìn)行所需的研究。

關(guān)鍵詞：醫(yī)療器械;醫(yī)療技術(shù);不確定性;衛(wèi)生技術(shù)評估

中圖分類號：TH789 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1001-5922（2021）07-0159-04

Uncertainty Characteristics in Medical Device Evaluation and Determination of Future Research Needs

Ma Xinghua，Yue Li， Sun Yinyan

（3201 Hospital， Hanzhong 723000， China）

Abstract：The decision to take medical interventions is based on evidence of their costs and effects. For a range of reasons， evidence relating to medical devices may be limited. The decision to adopt a device early in its life cycle when the evidence base is least mature may iMPact on the prospects of acquiring further evidence to reduce uncertainties. Equally， rejecting a device will result in no uptake in practice and hence no chance to learn about performance. Decision options such as‘only in research（OIR） or ‘a(chǎn)pproval with research（AWR） can overcome these issues by allowing patients early access to promising new technologies while limiting the risks associated with making incorrect decisions until more evidence or learning is established. In this paper， we set out the issues relating to uncertainty and the value of research specific to devices： learning curve effects， incremental device innovation， investment and irrecoverable costs， and dynamic pricing. We show the circumstances under which an only in research or approval with research scheme may be an appropriate policy choice. We also consider how the value of additional research might be shared between the manufacturer and health sector to help inform who might reasonably be expected to conduct the research needed.

Key words：medical devices; medical technology; uncertainty; health technology assessment

0 引言

建立醫(yī)療器械的臨床有效性和成本有效性依賴于證據(jù)，這種證據(jù)通常比許多藥品的證據(jù)更不廣泛和數(shù)量更低。與制藥公司不同的是，在獲得上市許可之前，醫(yī)療器械通常只需要證明性能和安全性。設(shè)備的早期可用性可能看起來很有吸引力，因為它可以導(dǎo)致快速的臨床應(yīng)用;然而，當(dāng)臨床有效性和成本有效性不足時，醫(yī)療設(shè)備的投入使用就會具有很大的風(fēng)險。對器械功效的不確定性以及實現(xiàn)預(yù)期功效所需的學(xué)習(xí)或培訓(xùn)可能會對患者的結(jié)果產(chǎn)生不利影響，并導(dǎo)致醫(yī)療資源的無效使用。因此，無論政策背景如何，都應(yīng)考慮醫(yī)療器械評估中不確定性的特征，并確定未來的研究需求。

與醫(yī)療設(shè)備相關(guān)的獨特特征，如快速的漸進(jìn)式創(chuàng)新、學(xué)習(xí)效果和前期不可收回的成本，都對決策的時機(jī)和等待額外證據(jù)支持該技術(shù)的價值提出了挑戰(zhàn)。與醫(yī)療器械評估相關(guān)的復(fù)雜性之一是，任何關(guān)于采用該器械的決定也將與收集更多與之有效性的證據(jù)。明確醫(yī)療設(shè)備的價值、研究降低醫(yī)療設(shè)備投入不確定性有著密切的聯(lián)系。這些環(huán)節(jié)可以激勵制造商進(jìn)行相應(yīng)的定價，并決定進(jìn)一步的評估研究是否有足夠的價值。制造商還需要一種方法，在產(chǎn)品開發(fā)開始時快速做出決定，并考慮在開發(fā)周期的不同階段繼續(xù)開發(fā)和研究的決定。

本文的目的是建立一個在醫(yī)療器械評估中描述不確定性和未來研究需求的框架。該框架基于所有技術(shù)所需的一些共同原則以及特定于醫(yī)療設(shè)備的一些額外原則。首先概述了共同原則。隨后詳細(xì)地描述評估不確定性所面臨的額外原則，以及設(shè)備進(jìn)一步研究的價值。

1 不確定性表征框架

1.1 技術(shù)的價值

一項技術(shù)，無論是醫(yī)療器械還是藥品，如果其額外的健康效益預(yù)計將超過為適應(yīng)技術(shù)的額外成本而削減其他活動所放棄的健康效益，則被認(rèn)為是一種價值。這在兩種預(yù)算約束的醫(yī)療保健系統(tǒng)中都適用，其中存在一個成本效益閾值，表示醫(yī)療支出的機(jī)會成本，以及沒有固定預(yù)算約束但機(jī)會成本表現(xiàn)為其他形式支出的系統(tǒng)。這依賴于有關(guān)技術(shù)的有效性、對健康的長期影響（包括潛在的不良后果）、額外成本和對健康的機(jī)會成本的評估等等。

1.2 附加證據(jù)的價值

一項技術(shù)在其預(yù)期成本效益方面的價值是基于現(xiàn)有證據(jù)的平衡。然而，現(xiàn)有證據(jù)中的不確定性是不可避免的。這種不確定性來源于許多方面，這種證據(jù)上的不確定性最終導(dǎo)致采用該技術(shù)的決定的不確定性。額外的證據(jù)可以減少這種不確定性，從而降低對技術(shù)的使用做出錯誤決定的風(fēng)險。需要對不確定性進(jìn)行評估，評估不確定性對錯誤決策造成的健康損失的影響，以及進(jìn)一步研究的必要性。還需要對進(jìn)行研究的可能性、報告研究的時間長度和進(jìn)行研究的費用進(jìn)行一些評估。

1.3 激勵研究

對額外證據(jù)價值的評估激勵醫(yī)療體系確保所需的研究類型在不產(chǎn)生重大不可收回成本的情況下進(jìn)行。然而，只有當(dāng)一項技術(shù)被拒絕使用，但制造商認(rèn)為有其他好處但沒有證據(jù)時，制造商才可以保留進(jìn)行研究的動機(jī)。對技術(shù)的價值和額外研究的價值如何在制造商和醫(yī)療系統(tǒng)之間共享的一些考慮可能會告知制造商是否可以合理地期望進(jìn)行研究。如果技術(shù)對兩個部門都有價值。確定社會和商業(yè)價值不匹配的情況，以及各部門之間如何分擔(dān)成本和收益，是一個重要的考慮因素。

1.4 未來的變化

進(jìn)一步的研究不太可能解決所有的不確定性。一些無法通過進(jìn)一步研究減少的不確定性來源可能會隨著時間的推移而發(fā)生其他變化。研究所產(chǎn)生的信息不會無限期地有價值，因為新的和更有效的干預(yù)措施可能變得可用，并且使信息不再與未來的臨床實踐相關(guān)。因此，新的或漸進(jìn)式的創(chuàng)新也會改變一項技術(shù)的價值和未來的研究價值。

2 醫(yī)療器械特性及不確定度

2.1 學(xué)習(xí)曲線

當(dāng)醫(yī)療器械被廣泛應(yīng)用于臨床實踐時，通常會出現(xiàn)一個與用戶技能和技術(shù)培訓(xùn)相關(guān)的學(xué)習(xí)曲線。這種學(xué)習(xí)曲線可以對設(shè)備的效能和性能產(chǎn)生重要影響。設(shè)備評估面臨的挑戰(zhàn)是很難將技術(shù)的“真實”功效與使用該技術(shù)的有效性和臨床經(jīng)驗之間的相互作用所產(chǎn)生的功效區(qū)分開來。由于用戶重復(fù)任務(wù)的表現(xiàn)預(yù)計會隨著時間的推移而隨著經(jīng)驗的變化，因此對該技術(shù)的早期評估可能會偏向于新技術(shù)。學(xué)習(xí)曲線效應(yīng)可以取決于許多基本機(jī)制，例如用戶體驗、社區(qū)體驗/系統(tǒng)學(xué)習(xí)和特定中心患者的病例組合。這些機(jī)制不僅會改變對有效性的估計，而且還會隨著時間的推移影響不確定性的規(guī)模，在學(xué)習(xí)的早期階段預(yù)計會有更大的不確定性。

與學(xué)習(xí)相關(guān)的投資風(fēng)險概況對于覆蓋率決策非常重要，因為技術(shù)的批準(zhǔn)可能會帶來不可恢復(fù)的負(fù)凈收益的機(jī)會成本。例如，如果該技術(shù)在學(xué)習(xí)的早期階段被批準(zhǔn)廣泛使用（預(yù)期用戶將變得更有經(jīng)驗），并且該決定隨后被修訂，由于更多的用戶經(jīng)驗表明，技術(shù)不如最初預(yù)期的那樣有效，或者額外的研究和/或其他變化報告了這一點，那么這些最初的損失將已經(jīng)發(fā)生，不能用以后的收益來補(bǔ)償。為了在學(xué)習(xí)曲線上的某一點判斷最合適的覆蓋率決定，新技術(shù)相對于其比較器的凈效益是根據(jù)該點可用的證據(jù)估計的。還需要估計進(jìn)一步研究的預(yù)期凈收益。

圖1說明了學(xué)習(xí)曲線上不同點的覆蓋決策的凈收益。在這個例子中，OIR在學(xué)習(xí)曲線中最不確定的點（例如，用戶體驗較少的T1點）提供了最好的回報。這是因為OIR避免了負(fù)凈收益的后果，直到有了進(jìn)一步的經(jīng)驗和/或研究報告才能做出更明智的決定。在學(xué)習(xí)曲線的晚些時候（如T2）做出的決定表明，AWR提供了最佳回報，而在晚些時候（如T3），AWR的凈收益不足以超過不批準(zhǔn)該技術(shù)的機(jī)會成本。然而，在現(xiàn)實中，一項技術(shù)一旦被批準(zhǔn)使用就很難在實踐中移除。

2.2 增量設(shè)備創(chuàng)新

設(shè)備經(jīng)常通過新的方法、升級和功能進(jìn)行產(chǎn)品修改。這在一定程度上與希望盡快將設(shè)備推向市場，然后進(jìn)行改進(jìn)的改造有關(guān)。它還與使用設(shè)備的臨床經(jīng)驗和設(shè)備本身之間的相互作用有關(guān)。例如，增量創(chuàng)新的很大一部分來自最終用戶，他們建議制造商進(jìn)行一些小的改進(jìn)。一個很好的例子就是經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣植入術(shù)。植入式設(shè)備通常與較新一代的電池容量和較低的植入失敗可能性相關(guān)聯(lián)，作為漸進(jìn)式創(chuàng)新的結(jié)果，臨床療效和結(jié)果在首次評估時不太可能達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。因此，證據(jù)的水平在很大程度上取決于技術(shù)在其生命周期中的地位。這表明，評估不可能是一次性的活動，隨著時間的推移，隨著更多證據(jù)的出現(xiàn)，可能需要迭代方法對評估進(jìn)行修訂。這將對覆蓋范圍決策產(chǎn)生影響，因為在技術(shù)生命周期的成熟期之前最好不要批準(zhǔn)。 然而，由于增量開發(fā)和用戶體驗之間的緊密聯(lián)系，所做的任何決定也將與收集額外證據(jù)的能力相互作用。

2.3 投資和不可收回成本

與其他技術(shù)相比，如果未來改變決定，與醫(yī)療設(shè)備相關(guān)的成本更有可能成為沉沒成本。這尤其適用于具有與設(shè)備（例如磁共振成像機(jī)）的資本購買相關(guān)的大量前期投資成本的設(shè)備。這些前期費用通常按患者成本進(jìn)行年金化和分配。如果未來的變化導(dǎo)致隨后在設(shè)備壽命結(jié)束之前撤回技術(shù)覆蓋范圍，則這些成本代表無法收回的成本。例如，如果植入式裝置的效果不如最初設(shè)想的那樣好，那么與可以立即停止的藥物相比，撤銷決定就不那么簡單了。在臨床實踐中引入設(shè)備也可能會帶來更廣泛的組織影響。這可能包括培訓(xùn)和學(xué)習(xí)成本和/或基礎(chǔ)設(shè)施調(diào)整，如對專門房間的要求。

在通過技術(shù)或AWR批準(zhǔn)對成本作出承諾之前，需要對這些不可收回成本的重要性進(jìn)行評估。潛在的重要性取決于以下3點：①如果一項決定比預(yù)期的提前修改，成本效益的估計是否會改變;②該決定可能改變的可能性;③不可收回成本占技術(shù)總成本的比例。

圖2顯示了EECP與對照組（不接受EECP治療）相比的凈健康效益，對照組目前和未來的患者的治療選擇將由決策決定。使用EECP治療的初始成本很高，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過治療初期產(chǎn)生負(fù)凈效益的直接健康效益。這一負(fù)凈收益被后期的正凈收益抵消，但直到17年后，醫(yī)療體系才收回投資。如果研究報告（或其他變化）發(fā)生在17年的盈虧平衡點之前，則研究結(jié)果有可能表明該技術(shù)不具成本效益，在這種情況下，最初的損失是沉沒成本，因為額外的健康收益沒有在足夠數(shù)量的患者身上累積，無法超過前期投資成本。

2.4 動態(tài)定價

與藥品相比，醫(yī)療器械的價格隨著時間的推移變化的可能性要大得多。這主要是由于新產(chǎn)品進(jìn)入市場，隨著時間的推移不斷進(jìn)行增量開發(fā)，設(shè)備采購更加靈活。設(shè)備和/或比較器的價格顯然在確定設(shè)備是否具有成本效益方面起著關(guān)鍵作用。不過，這一價格也將對不確定性和附加證據(jù)的價值產(chǎn)生重要影響。最簡單的形式是，如果降低了技術(shù)價格，提前獲得技術(shù)將有更大的好處，如果技術(shù)已經(jīng)被預(yù)期在原價上有價值，那么附加證據(jù)的價值將趨于下降。技術(shù)決策的結(jié)果也會直接影響定價。例如，比較器技術(shù)（即不被認(rèn)為具有成本效益的技術(shù)）的價格可能會迅速下降，并且可能會比新技術(shù)的價格下降得更快，從而改變對成本效益和不確定性水平的隱含估計。

圖3顯示了當(dāng)研究需要3年來報告時，基于不同決策選項的最大凈健康效益，EECP決策發(fā)生變化的價格閾值。曲線外包絡(luò)上的決策期權(quán)是在每種價格下提供最高凈收益的期權(quán)。盡管根據(jù)證據(jù)，EECP在英國的當(dāng)前價格為每名患者4347英鎊，預(yù)計具有成本效益，但OIR在這個價格下提供了更大的預(yù)期凈健康效益。這是因為它避免了重大的不可收回成本的承諾，如果研究結(jié)果表明應(yīng)撤銷其最初批準(zhǔn)，則無法收回這些成本。也就是說，不限于開放源碼軟件，所需的價格要低得多，因為存在著巨大的不可收回的機(jī)會成本。

3 結(jié)語

文章闡述了在處理不確定性時需要考慮的概念問題，以及進(jìn)一步研究醫(yī)療器械的價值。本文著重于所需的原則和評估，而不是分析方法。所需評估和分析方法之間的這種區(qū)別認(rèn)識到，評估的信息方式可能在不同類型的醫(yī)療保健系統(tǒng)和司法管轄區(qū)之間有所不同。分析方法可能比原則本身更易于實施。即使這些概念不是通過正式的分析方法來實現(xiàn)的，在對一項技術(shù)作出決定時，也應(yīng)將其作為審議過程的一部分加以考慮。

該框架的制定旨在提高在采用創(chuàng)新的臨床和成本效益高的醫(yī)療技術(shù)方面發(fā)揮重要作用的考慮因素的交流透明度，并確定何時可以合理地預(yù)期贊助者提供研究。在OIR或AWR方案下進(jìn)行研究的前景更加復(fù)雜，因為如果制造商有一些關(guān)于不確定性的信息，而監(jiān)管者沒有這些信息，就可能出現(xiàn)信息不對稱。制造商和衛(wèi)生系統(tǒng)之間的代理關(guān)系也將在面對各種不確定性模式時發(fā)生變化。因此，價格、不確定性、附加證據(jù)的價值與相關(guān)機(jī)構(gòu)之間潛在的信息不對稱之間存在著重要聯(lián)系。

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