鄧吉坤 王杰 尹義平 朱建勇

1十堰市人民醫(yī)院 湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科Ⅱ病區(qū),十堰442000;2湖北醫(yī)藥學(xué)院藥學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院,十堰442000

新型冠狀病毒肺炎 (COVID-19)是目前在世界范圍內(nèi)廣泛傳播的傳染性疾病,溯源尚不清晰,各機(jī)構(gòu)對(duì)其命名至今尚不統(tǒng)一[1-2]。但較為肯定的是新型冠狀病毒與嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respirator y syndro me coronavir us,SARS-Co V)[3]、中東呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒(Middle East respiratory syndr o me coronavir us,MERS-Co V)[4]基因序列均有著較高同源性。目前中國(guó)境內(nèi)疫情雖得到初步控制,但國(guó)外仍處于擴(kuò)散勢(shì)態(tài),對(duì)全世界人民的生命健康、經(jīng)濟(jì)發(fā)展、社會(huì)穩(wěn)定帶來(lái)極大威脅。對(duì)COVID-19 確診患者的救治是疫情防控的重要環(huán)節(jié)。而COVID-19 作為一種病毒感染所致的疾病,抗病毒藥物的使用對(duì)其治療具有重要意義。自《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[5]發(fā)布,一直到《新型冠狀病毒肺炎診療方案(第八版)》[6],α-干擾素、洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾3種藥物都被推薦為COVID-19抗病毒治療藥物。但上述幾種藥物作用機(jī)制各不相同,藥物間的相互作用、聯(lián)合用藥方案的選擇等有待進(jìn)一步研究。臨床實(shí)際治療過(guò)程中治療方案的制定更多依賴(lài)于一線醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn),而缺乏相對(duì)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)?；诖爽F(xiàn)狀,本研究通過(guò)回顧性分析十堰市第二救治醫(yī)院收治的84例普通型COVID-19患者的臨床、影像學(xué)、檢驗(yàn)學(xué)資料,比較α-干擾素+洛匹那韋/利托那韋+阿比多爾、α-干擾素+洛匹那韋/利托那韋、α-干擾素+阿比多爾3種方案在治療效果、不良反應(yīng)發(fā)生方面的差異,以期為COVID-19的臨床救治提供一定借鑒。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集十堰市第二救治醫(yī)院2020年2月3日至3月7日收治的84例普通型COVID-19患者。其中男性48例,女36例。年齡 (44.21±13.58)歲,年齡范圍為20～75歲。所有研究對(duì)象的診斷、分型及藥物用法均以國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的 《新型冠狀病毒肺炎診療方案 (試行第六版)》[6]為參照,所有納入研究的對(duì)象使用各分組所對(duì)飲案治療時(shí)間至少為1周。本研究為回顧性研究,符合《赫爾辛基宣言》的原則。

1.2 資料收集及分組 (1)按治療過(guò)程中所使用的抗病毒方案分為3組,其中使用α-干擾素+洛匹那韋/利托那韋+阿比多爾抗病毒治療的29 例為組1,使用α-干擾素+洛匹那韋/利托那韋抗病毒治療的49例為組2、使用α-干擾素+阿比多爾抗病毒治療的6例為組3。(2)收集資料包括一般情況(包括性別、年齡、自出現(xiàn)癥狀至接受治療的時(shí)間、肺炎嚴(yán)重指數(shù)、伴隨基礎(chǔ)病情況),臨床效果(住院時(shí)間、主要癥狀緩解時(shí)間),影像學(xué)改善情況(肺部感染灶開(kāi)始吸收時(shí)間、肺部病灶完全吸收比率),鼻/咽拭子新型冠狀病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間,不良反應(yīng)發(fā)生情況(胃腸道癥狀發(fā)生情況、肝功能受損情況、腎功能受損情況、心肌受損情況)。(3)伴隨基礎(chǔ)病包括糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、肺部基礎(chǔ)病三類(lèi)疾病。其中肺部基礎(chǔ)病由于伴發(fā)人數(shù)少,無(wú)法進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析而合并研究。根據(jù)所納入研究對(duì)象實(shí)際情況,包含COPD、支氣管擴(kuò)張、間質(zhì)性肺疾病3種常見(jiàn)肺部慢性病。(4)所有研究對(duì)象首次復(fù)查胸部CT 時(shí)臨床癥狀需明顯好轉(zhuǎn),有發(fā)熱癥狀者至少體溫恢復(fù)正常3 d之后行首次復(fù)查CT,根據(jù)臨床醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)酌情安排后續(xù)復(fù)查時(shí)間,直至急性滲出性病變明顯改善。所有研究對(duì)象首次復(fù)查核酸時(shí)間為臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)后,且胸部CT 提示急性滲出性病變明顯改善,其中發(fā)熱患者至少體溫恢復(fù)正常3 d之后;如首次復(fù)查核酸陰性則間隔24 h再次復(fù)查,如結(jié)果陽(yáng)性則由臨床醫(yī)師根據(jù)經(jīng)驗(yàn)酌情安排復(fù)查時(shí)間,直至連續(xù)2次復(fù)查核酸結(jié)果陰性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。多組間計(jì)量資料比較方差齊次的,采用單因素方差分析,LSD 法進(jìn)行組間兩兩比較;多組間計(jì)量資料比較方差非齊次的,選擇Kr uskal-WallisH進(jìn)行比較,并進(jìn)一步選擇Nemenyi檢驗(yàn)進(jìn)行組間兩兩比較。文中成組設(shè)計(jì)R×C 表均符合條件,采用Pearsonχ2檢驗(yàn),并進(jìn)一步選用Bonferroni法進(jìn)行組內(nèi)兩兩比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 本研究共收集84 例患者相關(guān)資料,經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,各組性別分布、年齡分布、自出現(xiàn)癥狀至接受治療的時(shí)間、肺炎嚴(yán)重指數(shù)評(píng)分、伴隨基礎(chǔ)病情況比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P值均＞0.05),見(jiàn)表1。

2.2 臨床療效

2.2.1 住院時(shí)間及主要癥狀緩解時(shí)間 3組患者住院時(shí)間先采用Kr uskal-WallisH比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (F=15.662,P＜0.05)。進(jìn)一步選擇Ne menyi檢驗(yàn)方法進(jìn)行組間兩兩比較,結(jié)果提示組3住院時(shí)間短于組1 (χ2=11.01,P＜0.05)及組2 (χ2=9.08,P＜0.05);組1、組2住院時(shí)間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=0.33,P＞0.05)。各組主要癥狀緩解時(shí)間分布比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (F=3.142,P＞0.05)。進(jìn)一步用Ne menyi檢驗(yàn)方法進(jìn)行組間兩兩比較,結(jié)果提示3組間患者住院時(shí)間兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均＞0.05)。見(jiàn)表2。

表1 各組患者的一般情況分析

表2 各組患者住院時(shí)間及主要癥狀緩解時(shí)間整體比較 [d,M(QR)]

2.2.2 影像學(xué)改善情況 分析統(tǒng)計(jì)3組患者肺部感染灶開(kāi)始吸收時(shí)間,同樣先采用Kr uskal-WallisH比較,3 組整體差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (F=5.044,P＞0.05)。進(jìn)一步選擇Nemenyi檢驗(yàn)方法進(jìn)行組間兩兩比較,結(jié)果提示3組間兩兩比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P值均＞0.05)。3組肺部感染灶完全吸收情況比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=2.199,P＞0.333),進(jìn)一步選用Bonferroni法進(jìn)行組內(nèi)兩兩比較,結(jié)果提示3組間兩兩比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P值均＞0.05)。見(jiàn)表3。

表3 各組肺部感染灶開(kāi)始吸收時(shí)間及完全吸收情況整體比較

2.2.3 鼻/咽拭子新型冠狀病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間 組1、組2、組3核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間分別為19 (8.00)d、18(10.00)d、8 (2.25)d,Kr uskal-WallisH檢驗(yàn)提示,3組整體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (F=16.517,P＜0.05)。進(jìn)一步選擇Ne menyi檢驗(yàn)方法進(jìn)行組間兩兩比較,結(jié)果提示組3核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間早于組1(χ2=12.08,P＜0.05)及組2 (χ2=9.28,P＜0.05),組1與組2核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.06,P＞0.05)。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 組1胃腸道癥狀發(fā)生率、肝功能受損發(fā)生率高于組2及組3,組2胃腸道癥狀發(fā)生率、肝功能受損發(fā)生率高于組3 (P值均＜0.05)。3組腎功能受損發(fā)生率、心肌受損發(fā)生率比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P值均＞0.05),選用Bonferroni法進(jìn)一步組內(nèi)兩兩比較,結(jié)果提示差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均＞0.05)。見(jiàn)表4。

表4 各組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 [例 (%)]

3 討論

α-干擾素是一種廣譜抗病毒藥物,主要通過(guò)提高機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別被病毒感染細(xì)胞的能力[7],干擾病毒包膜與宿主膜融合,以及增強(qiáng)免疫細(xì)胞的特異細(xì)胞毒作用對(duì)病毒的侵襲起到遏制作用[8]。長(zhǎng)期以來(lái)α-干擾素被用于病毒性肝炎、淋巴系統(tǒng)腫瘤、血液腫瘤的治療,在MERS-Co V[9]以及SARSCo V[10]感染者的治療方面也顯示出積極作用。洛匹那韋/利托那韋是一種復(fù)方制劑,其中含有洛匹那韋與利托那韋2種蛋白酶抑制劑,二者相互協(xié)同阻止蛋白分裂,從而抑制病毒分裂[11]。近年來(lái)被廣泛用于治療人類(lèi)免疫缺陷病毒感染,也曾被用于治療MERS-Co V[12]及SARS-Co V[13]感染者。阿比多爾則是一種通過(guò)抑制病毒與細(xì)胞膜融合,進(jìn)而阻斷病毒復(fù)制并發(fā)揮抗病毒作用的廣譜抗病毒藥物[14],目前被廣泛用于甲型流感病毒、乙型流感病毒、腺病毒、鼻病毒等病毒感染者的治療[15-16],亦被證實(shí)對(duì)SARS-Co V 感染者治療有效[17]。基于新型冠狀病毒與MERS-Co V、SARS-Co V 基因序列均具有較高同源性,自《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[5]發(fā)布以來(lái);上述3種抗病毒藥物都是各版診療方案的推薦用藥。

普通型COVID-19 患者在新型冠狀病毒感染者中占有相當(dāng)大比例,如治療得當(dāng)可減少普通型向重型、危重型進(jìn)展[18]。本研究從臨床實(shí)際出發(fā),回顧性分析了采取的α-干擾素+洛匹那韋/利托那韋+阿比多爾方案、α-干擾素+洛匹那韋/利托那韋方案、α-干擾素+阿比多爾3種聯(lián)合抗感染方案在治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生方面的差異。結(jié)果提示α-干擾素+洛匹那韋/利托那韋+阿比多爾三聯(lián)抗病毒方案與其他2組相比,住院時(shí)間、肺部感染灶開(kāi)始吸收時(shí)間、鼻/咽拭子新型冠狀病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間均有所延遲,且胃腸道癥狀發(fā)生率、肝功能受損發(fā)生率高于其他2組 (P值均＜0.05)。α-干擾素+阿比多爾方案與α-干擾素+洛匹那韋/利托那韋方案相比,住院時(shí)間、鼻/咽拭子新型冠狀病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間更短,且胃腸道癥狀發(fā)生率、肝功能受損發(fā)生率更低(P值均＜0.05),導(dǎo)致這一結(jié)果的具體機(jī)制目前尚有待進(jìn)一步明確。筆者推測(cè),關(guān)于胃腸道癥狀發(fā)生率、肝功能受損發(fā)生率方面的差異可能與藥物本身不良反應(yīng)相關(guān)。大量數(shù)據(jù)表明,洛匹那韋/利托那韋可導(dǎo)致服藥者產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)及肝功能受損[12,19],阿比多爾也有此方面不良反應(yīng)[20],但阿比多爾導(dǎo)致服藥者產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)及肝功能受損的比率較洛匹那韋/利托那韋低[21]。而α-干擾素+洛匹那韋/利托那韋+阿比多爾組胃腸道反應(yīng)及肝損傷發(fā)生率更高,可能與上述兩種藥物不良反應(yīng)的“累加”相關(guān),且兩種藥物之間是否具有相互作用而導(dǎo)致胃腸道反應(yīng)及肝損傷進(jìn)一步加重亦值得進(jìn)一步研究。上述不良反應(yīng)的產(chǎn)生導(dǎo)致患者相應(yīng)臟器功能受損,而是否因此影響機(jī)體對(duì)病毒的清除能力降低,延長(zhǎng)核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間及肺部病灶吸收時(shí)間,進(jìn)而延長(zhǎng)住院時(shí)間,均有理論上的可能性,值得進(jìn)一步研究證實(shí)。

當(dāng)然,本研究也存在各種客觀因素導(dǎo)致結(jié)果偏倚可能。首先,本研究所納入對(duì)象參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案 (試行第六版)》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn),研究對(duì)象均為普通型COVID-19 患者,雖然各組研究對(duì)象的肺炎嚴(yán)重指數(shù)評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)相較于更深層次的指標(biāo)仍相對(duì)寬泛,不能一一量化。比如同為心功能不全合并癥者,評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)就沒(méi)有對(duì)不同心功能分級(jí)的患者進(jìn)一步量化;同為腎功能異常,也不能對(duì)腎功能異常程度進(jìn)一步量化分析;同為普通型患者,肺部感染程度卻可能存在較大程度的差異。這對(duì)治療效果、不良反應(yīng)發(fā)生都可能有所影響。另一方面,由于樣本有限,患者主要癥狀又有所不同,不能就不同癥狀分別展開(kāi)亞組分析,這也為主要時(shí)間緩解的分析結(jié)果帶來(lái)偏倚。再者,由于對(duì)疾病認(rèn)識(shí)不同,臨床醫(yī)師診治水平可能存在差異,在具體工作安排中,比如復(fù)查胸部CT、核酸采樣時(shí)間可能存在隨意性,進(jìn)而對(duì)所觀測(cè)數(shù)據(jù)也有一定影響。

但總體而言,經(jīng)嚴(yán)格統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,本研究至少未發(fā)現(xiàn)使用更多種抗病毒藥物的α-干擾素+洛匹那韋/利托那韋+阿比多爾方案在縮短患者住院時(shí)間,縮短主要癥狀改善時(shí)間,促進(jìn)肺部感染灶吸收,縮短新型冠狀病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間等方面展現(xiàn)出優(yōu)勢(shì),這提示臨床醫(yī)師在使用上述3種及更多藥物聯(lián)合抗病毒時(shí)需慎重,同時(shí)需警惕多種抗病毒藥物聯(lián)用增加不良反應(yīng)。這也一定程度上與《新型冠狀病毒肺炎診療方案 (試行第八版)》[3]不推薦使用3種以上抗病毒藥物治療的觀點(diǎn)相印證。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突