陳維英，凈衛(wèi)娟，辛玉珍，楊秀麗，劉世珍

1 青海紅十字醫(yī)院，西寧810000；2 青海省心腦血管病?？漆t(yī)院

卡鉑是晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）常用的一線化療藥物，該藥物往往聯(lián)合貝伐珠單抗成為Ⅳ期NSCLC 的一種有效治療方案［1］。隨著臨床腫瘤治療技術(shù)的不斷進(jìn)步，人們發(fā)現(xiàn)以免疫檢查點抑制劑為代表的腫瘤免疫治療也可在NSCLC 的治療中顯示較好療效，即便是已有多發(fā)轉(zhuǎn)移和耐藥的人群也能從中獲益，其中代表性藥物如帕博利珠單抗和阿特珠單抗已被美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)可用于治療晚期轉(zhuǎn)移性NSCLC［2］。紫杉醇類藥物為惡性腫瘤治療的常用化療藥物，其中的白蛋白結(jié)合型紫杉醇是半合成紫杉醇類特殊靶向制劑，對肝癌、乳腺癌、卵巢癌等實體腫瘤顯示出較好的療效和安全性［3］。目前，帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑、白蛋白紫杉醇治療晚期NSCLC 的報道較少，本研究回顧性分析該聯(lián)合方案治療78 例Ⅳ期NSCLC 患者的療效和安全性，旨在為臨床推廣應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2018 年11 月—2019 年7 月在青海紅十字醫(yī)院住院治療Ⅳ期NSCLC 患者78 例，男53例、女25 例，年齡62～83（73.27 ± 4.89）歲；患者均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確定診斷，臨床分型為腺癌43例、鱗癌19 例、大細(xì)胞癌9 例、肉瘤樣癌7 例。美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分0 分49 例，1 分29 例；吸煙31例，不吸煙47例；PD-L1表達(dá)陽性20例，表達(dá)陰性58例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60歲；②入院前未接受任何抗腫瘤治療；③UCC 肺癌TNM 分期評定為臨床Ⅳ期；④ECOG 評分0～1 分，預(yù)期生存期超過3 個月；⑤根據(jù)實體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1，至少有一個可測量病灶；⑥無表皮生長因子受體、間變淋巴瘤激酶基因突變；⑦存在適宜的器官功能，治療前2 周內(nèi)未接受輸血或造血刺激因子治療，中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L、血小板≥100×109/L、血紅蛋白≥100 g/L、血清白蛋白≥30 g/L、總膽紅素≤1.5×最高上限值、谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶≤2.5×最高上限值、血肌酐≤1.5×最高上限值、肌酐清除率≥50 mL/min；⑧可提供切片進(jìn)行PD-L1 檢測；⑨能耐受本研究中的化療藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①首次給藥前5 年內(nèi)已診斷為其他惡性腫瘤，不包括可治愈的宮頸原位癌、皮膚基底細(xì)胞癌或鱗狀細(xì)胞癌，或任何已治愈（5 年內(nèi)無疾病復(fù)發(fā)的證據(jù)）的其他腫瘤；②當(dāng)前需要治療或未經(jīng)控制的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移腫瘤；③患有先天或后天免疫功能缺陷（如HIV 感染者）；④活動性乙肝或丙肝；⑤嚴(yán)重肝腎功能障礙、嚴(yán)重貧血、嚴(yán)重凝血功能障礙；⑥有本研究化療藥物禁忌證；⑦妊娠期和哺乳期婦女。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)實施，批件號為［2018］41 號；患者對本研究內(nèi)容知情同意。

1.2 治療方法 治療前患者均進(jìn)行相關(guān)臨床檢驗和影像學(xué)檢查，經(jīng)評估合格后采用以下藥物治療。帕博利珠單抗注射液［規(guī)格100 mg/4 mL/支，注冊證號S20180019，MSD Ireland（Carlow）生產(chǎn)］每次200 mg，3 周1 次靜脈滴注，治療6 周時進(jìn)行療效評價。白蛋白紫杉醇（規(guī)格100 mg，注冊證號H20130650，美國Abraxis Bio Science，LLC 生產(chǎn)）130 mg/m2用100 mL 生理鹽水稀釋后于治療周期的第1、8 天靜脈滴注，滴注時間為30 min，3 周為1 個治療周期，最少治療2 個周期。注射用卡鉑（規(guī)格150 mg/15mL/支，注冊證號H20110231，意大利百時美施貴寶公司生產(chǎn)）按照AUC=5 mg/（mL·min）靜脈滴注，治療周期的第1天1次靜脈滴注，3周為1個治療周期。卡鉑每個周期治療前常規(guī)進(jìn)行血常規(guī)、血生化、凝血功能、甲狀腺功能以及心電圖檢查，患者使用藥物直至出現(xiàn)不可耐受的毒性、疾病進(jìn)展、受試者死亡、失訪或撤回知情同意，以先發(fā)生為準(zhǔn)。在治療過程中如發(fā)生與卡鉑相關(guān)的3 級及以上的不良反應(yīng)，卡鉑在下1 個周期需減量20%，如再次發(fā)生則再減量20%，最多允許減量2 次，如仍不能耐受則考慮停止。如出現(xiàn)與帕博利珠單抗相關(guān)的3級及以上不良反應(yīng)，需暫停給藥直至不良反應(yīng)消失后再進(jìn)行；帕博利珠單抗不允許劑量下調(diào)，如再次發(fā)生3 級及以上不良反應(yīng)則考慮永久停藥。

1.3 療效評定及安全性隨訪 治療期間患者每6周進(jìn)行1 次影像學(xué)檢查，根據(jù)RECIST 1.1 進(jìn)行療效評定［4］，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）；首次療效評定為CR、PR 的患者需要在6 周后進(jìn)行療效確認(rèn)。計算患者客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR），記錄患者總生存期（OS）、無進(jìn)展生存期（PFS）。如在死亡之前就已經(jīng)失訪的患者，將最后一次隨訪時間記錄為死亡時間。從患者接受治療開始收集其治療相關(guān)的不良事件，不良事件的評價標(biāo)準(zhǔn)參考美國國立癌癥研究所通用毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)5.0版。隨訪截止時間為2020年7月31日。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料不符合正態(tài)分布以中位數(shù)表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示。繪制Kaplan-Meier 生存曲線，觀察不同臨床特點患者之間總生存期和無進(jìn)展生存期的差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NSCLC 患者總體臨床療效 78 例患者均可進(jìn)行療效評定，CR 12例、PR 28例、SD 23例，PD 15例，ORR 為51.28%，DCR 為80.77%。截止到隨訪時間，仍有25 例患者繼續(xù)接受治療。患者中位OS 和中位PFS 分別為11.81（95%CI10.61～13.05）個月和9.76（95%CI8.51～11.12）個月。

2.2 不同臨床特點NSCLC 患者療效比較 53例男性患者中位OS 11.15 個月、中位PFS 9.25 個月，25例女性患者中位OS 11.56 個月、中位PFS 9.53 個月，不同性別OS、PFS 比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P均＞0.05）。29 例ECOG 評分1 分患者中位OS 10.44 個月、中位PFS 8.24個月，49例ECOG 評分0分患者中位OS 13.81 個月、中位PFS 11.52 個月，不同ECOG評分OS、PFS 比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P均＞0.05）。58例PD-L1 陰性表達(dá)患者中位OS 12.43 個月、中位PFS 10.31 個月，20 例陽性表達(dá)患者中位OS 9.04 個月、中位PFS 7.13個月，不同PD-L1表達(dá)患者OS、PFS比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P均＜0.05）。31 例吸煙患者中位OS 8.18 個月、中位PFS 6.21 個月，47 例不吸煙患者中位OS 12.95 個月、中位PFS 10.93 個月，吸煙與不吸煙患者OS、PFS比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P均＜0.05）。不同臨床特點NSCLC患者的生存曲線見圖1。

圖1 不同臨床特點NSCLC患者的生存曲線。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 主要不良反應(yīng)包括血小板計數(shù)減少13 例（16.67%），白細(xì)胞計數(shù)降低15 例（19.23%），貧血14例（17.95%），天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高16 例（20.51%），丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高18例（23.08%），嘔 吐9 例（11.54%），惡 心11 例（14.10%），乏力14 例（17.95%），皮膚毒性17 例（21.79%），甲狀腺功能異常27 例（34.62%）。上述大多數(shù)不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后明顯減輕或消失，未影響聯(lián)合治療方案正常實施，總體安全性良好。

3 討論

NSCLC 患者發(fā)病率高、病程短、預(yù)后較差，且發(fā)病隱匿，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)處于中晚期，無法進(jìn)行手術(shù)治療，只能采取化療、生物治療、免疫治療等保守治療方式延長生存期提高生活質(zhì)量［5］。目前臨床上常用的一線化療藥物主要以卡鉑為主，為第2代鉑類抗癌藥，其活性與順鉑相當(dāng)，抗癌譜相似，能引起DNA 鏈間與鏈內(nèi)交聯(lián)，破壞DNA 分子結(jié)構(gòu)而抑制腫瘤生長，且化學(xué)穩(wěn)定性好［6］。白蛋白結(jié)合型紫杉醇是一種新型白蛋白溶劑型納米紫杉醇，以人血白蛋白為載體攜帶紫杉醇并通過激活細(xì)胞膜上的小窩蛋白，經(jīng)由血管內(nèi)皮細(xì)胞將紫杉醇轉(zhuǎn)運(yùn)入腫瘤組織中，為NSCLC 優(yōu)選的治療藥物之一，常與鉑類藥物聯(lián)合應(yīng)用，臨床治療效果良好［7］。

近年來隨著免疫治療藥物的不斷興起，適于NSCLC 治療的多個PD-1單抗藥物獲批臨床應(yīng)用，其中帕博利珠單抗可用于NSCLC患者治療的以下3種方案：①PD-L1 高表達(dá)，無表皮生長因子受體、間變淋巴瘤激酶基因突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC 單藥一線治療；②PD-L1 高表達(dá)，經(jīng)過含鉑方案或表皮生長因子受體、間變淋巴瘤激酶基因突變一線治療后的轉(zhuǎn)移性NSCLC 治療；③聯(lián)合培美曲塞卡鉑作為轉(zhuǎn)移性NSCLC 一線治療［8-9］。PD-1 抑制劑藥物與免疫細(xì)胞膜表面的PD-1 結(jié)合，阻斷PD-1/PD-L1 相互作用，同時保留宿主T 細(xì)胞的抗腫瘤功能，促使T 淋巴細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞，以達(dá)到抗腫瘤的目的［10］。帕博利珠單抗是一種人源化的抗PD-1單克隆抗體，能夠增強(qiáng)抗腫瘤免疫活性，F(xiàn)DA 于2015 年批準(zhǔn)該藥物在美國上市，已被指南推薦為治療NSCLC 的一線藥物［11］。研究顯示，晚期非鱗NSCLC患者采用PD-1單抗聯(lián)合化療方案治療，生存期可長達(dá)5 年［12］。在NSCLC 患者中，鱗癌只占其中新發(fā)病例的30%左右，非鱗癌患者占據(jù)更大的比例［5］，本文非鱗癌患者占76%。因此，PD-1單抗的應(yīng)用給晚期許多NSCLC 患者帶來了新的希望。

目前，NSCLC 患者采用PD-1單藥聯(lián)合1種化療藥物的兩聯(lián)方案報道較多，三聯(lián)方案在NSCLC 中的研究鮮有報道。本文研究顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑、白蛋白紫杉醇三聯(lián)方案治療NSCLC的ORR為51.28%，與既往報道的帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞或鉑類化療一線治療無表皮生長因子受體、間變淋巴瘤激酶基因突變的轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC的療效相當(dāng)（ORR為49%）［13］。本研究ORR未見明顯提高，考慮可能與樣本量小以及患者入組前未對PD-L1表達(dá)水平進(jìn)行限制有關(guān)。本研究隨訪時間有限，平均14個月左右，患者中位OS 和PFS 分別為11.81 個月和9.76 個月，與既往王震等［14］研究結(jié)果基本一致。截止到隨訪時間，本研究仍有25例患者繼續(xù)治療，因此后續(xù)研究的中位OS和PFS理論上應(yīng)該高于當(dāng)前的數(shù)據(jù)。本研究中患者不良反應(yīng)主要發(fā)生在血液、消化系統(tǒng)，大多數(shù)不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后明顯減輕或消失，未影響聯(lián)合治療方案正常實施，總體安全性良好。

為進(jìn)一步探索該治療方案的優(yōu)勢人群，本研究對不同臨床特點NSCLC 患者的療效進(jìn)行比較。顯示不同性別、不同ECOG 評分患者中位OS 和PFS 未見統(tǒng)計學(xué)差異，不同PD-L1表達(dá)患者、吸煙與不吸煙患者OS、PFS 比較有統(tǒng)計學(xué)差異，即PD-L1 陰性表達(dá)、不吸煙患者采用該方案治療獲益優(yōu)勢明顯。研究顯示，PD-L1 表達(dá)與患者性別、年齡、分化程度、ECOG 評分等無相關(guān)性，腫瘤細(xì)胞PD-L1 表達(dá)狀態(tài)可作為抗PD-1/PD-L1 抗體使用臨床獲益的預(yù)測指標(biāo)，PD-1 單抗聯(lián)合化療對NSCLC 患者PD-L1 陰性表達(dá)人群有顯著療效［15］。PD-L1 表達(dá)是腫瘤逃避機(jī)體自身免疫反應(yīng)的重要機(jī)制，PD-L1 陽性高表達(dá)NSCLC 患者預(yù)后不良，生存期短［16］。肺癌流行病學(xué)調(diào)查顯示，吸煙不僅是肺癌發(fā)病重要原因，也是影響晚期NSCLC 患者生存時間的獨立影響因素，不吸煙NSCLC患者預(yù)后更好［17］。

綜上所述，帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑、白蛋白紫杉醇治療Ⅳ期NSCLC 患者有顯著療效，且安全性可控，具有良好的臨床應(yīng)用前景。但是，本研究為回顧性分析且樣本量較小，無法避免回憶偏倚和數(shù)據(jù)偏倚。因此，上述結(jié)論還需進(jìn)一步開展多中心大樣本的前瞻性隨訪研究證實。