羅文明，吳潤東，劉利民，方 銘，周光華**

(1.湖南師范大學(xué)第二附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410003；2.咸安區(qū)婦幼保健院放射科)

朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥(langerhans cell histiocytosis，LCH)是以細(xì)胞異常增殖為特征表現(xiàn)的一種組織細(xì)胞和(或)網(wǎng)狀細(xì)胞增殖性疾病，雖然LCH可以在任何年齡出現(xiàn)，但它常被描述為一種兒童疾病，因此，在成人患者中易被忽視。LCH是一種罕見的組織細(xì)胞疾病，2018年5月11日，該疾病被列入國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定的 《第一批罕見病目錄》中。我們回顧性分析湖南師范大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的1例以放化療為主，病程達(dá)13余年的成人慢性播散型朗格漢斯組織細(xì)胞增多癥患者的病例資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以提高對本病的認(rèn)識。

1 病例資料

患者，男37歲，于2006年12月起無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)髖部脹痛，左下肢活動受限，于2009年12月21日入住我院骨科，行左股骨骨囊腫活檢+取髂骨植骨術(shù)，術(shù)后將病理切片送至外院會診，確診為朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥。因患者自覺癥狀無明顯變化，故一直未行特殊治療。2011年11月初開始出現(xiàn)雙上肢麻木、乏力，以左側(cè)為甚，并伴有口干、多飲、多尿等癥狀，于2012年10月29日入住外院骨科，完善MRI、骨掃描等檢查提示：多處骨代謝異常活躍，頸椎破壞及周圍軟組織形成，頸3～6水平脊髓受壓，雙側(cè)頸部及盆腔內(nèi)雙髂血管旁多發(fā)腫大淋巴結(jié)。2012年11月15日在該院行頸1～7椎體及軟組織病灶沖擊放療1次DT6Gy，同時(shí)予以頸椎外固定等對癥支持治療，請?jiān)撛貉簝?nèi)科會診后建議全身化療。遂于2012年11月2日入住我院腫瘤科，入院后先后予以一線EVP方案(依托泊苷、長春新堿、順鉑)靜脈化療2周期，同時(shí)予以口服去氨加壓素脫水等治療，療效評價(jià)為PD。2013年1月起，患者出現(xiàn)雙上肢乏力，口干、多飲、多尿明顯加重，于2013年1月22日開始行6個(gè)周期CHOP方案(環(huán)磷酰胺、吡柔比星、長春新堿、醋酸潑尼松片)靜脈化療，2014年3月31日外院完善全身PET-CT示：多處顱骨、多個(gè)頸、胸、腰椎、多處肋骨、右側(cè)肩胛骨、骨盆及左側(cè)股骨上段不同程度骨質(zhì)破壞，鄰近軟組織腫脹，PET于相應(yīng)部位濃淡不一放射性濃聚影，符合朗格漢斯細(xì)胞增生癥改變，療效評估為PD。遂予以局部骨侵犯病灶姑息性立體定向適形放療(其中盆骨DT18Gy/6F，左側(cè)髖關(guān)節(jié)DT18Gy/6F，左側(cè)髂骨、髖臼及股骨上段DT12Gy/4F)及三線第1周期EVP方案全身靜脈化療1周期。治療期間患者出現(xiàn)右側(cè)肩部破潰、滲液，考慮腫瘤復(fù)發(fā)。2014年6月4日予三線第2周期EVP方案化療，于2014年8月13日行右肩部病灶立體定向適形放射治療DT28Gy/7F，放療后右肩破潰病灶愈合。因患者左髖部病灶持續(xù)滲液，局部病灶進(jìn)展，一般狀態(tài)欠佳，于2014年11月17日予以EP方案(依托泊苷、順鉑)化療4周期，療效評價(jià)為PD，遂予以左側(cè)髖部病灶姑息性放療DT30Gy/10F，放療后局部破潰病灶較前好轉(zhuǎn)。2015年12月2日開始予患者CF方案化療4周期，效果欠佳，2016年4月21日行TP方案化療1周期但效果仍不明顯?；颊咦髠?cè)髖部破潰口進(jìn)行性增大，滲液增多，2016年7月及8月予“環(huán)磷酰胺+吡柔比星+長春地辛”化療2周期效果欠佳?；颊卟∏槌示徛M(jìn)展，皮膚、軟組織及骨壞死進(jìn)行性加重，期間均以對癥支持治療為主。2019年11月骨科會診后診斷為病理性骨盆骨折，并行左側(cè)髂骨壞死骨取出術(shù)，術(shù)后換藥對癥處理?；颊哒麄€(gè)治療過程中療效評估為緩慢進(jìn)展，對放化療均不敏感。目前診斷：①慢性播散型LCH；②尿崩癥；③脊髓壓迫綜合征；④病理性骨盆骨折；⑤壞死髂骨取骨術(shù)后(左)；⑥雙側(cè)腔少量胸水；⑦脾大；⑧貧血；⑨過敏性皮炎；皮膚軟組織感染；腦萎縮。見圖①～⑧。

圖①：可見朗格漢斯細(xì)胞的細(xì)胞核呈卵圓形，細(xì)胞質(zhì)呈淡染，周圍可見淋巴細(xì)胞及嗜酸性細(xì)胞。

圖②：(2020年1月)從左至右分別為左髖部臀側(cè)、左髖部腹股溝側(cè)、左股骨上端皮膚大面積皮膚紅腫，色素沉著，可見局部軟組織壞死，伴有皮膚破潰、滲液。

圖③～④：(2014-03-31外院)全身PET-CT提示多處顱骨、多個(gè)頸、胸、腰椎、多處肋骨、右側(cè)肩胛骨、骨盆骨及左側(cè)股骨上段不同程度骨質(zhì)破壞，鄰近軟組織腫脹，PET于相應(yīng)部位見濃淡不一放射性濃聚影，符合朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥改變。

圖⑤：提示腦萎縮，腦溝、腦裂增寬；腦實(shí)質(zhì)內(nèi)密度及放射性分布無異常。

圖⑥：提示肺野清晰，未見肺部纖維化。雙肺未見放射性異常濃聚影或異常陰影?？v隔內(nèi)未見異常濃聚影及淋巴結(jié)腫大。雙側(cè)胸腔見少量胸水；未見明確胸膜結(jié)節(jié)及結(jié)節(jié)狀異常放射性濃聚影。

圖⑦：提示脾臟有增大，其內(nèi)密度及放射性分布未見明顯異常。腹膜后區(qū)未見放射性異常濃聚影。

圖⑧：PET-CT提示骨盆骨及左側(cè)股骨上段見不同程度骨質(zhì)破壞，鄰近軟組織腫脹，PET于相應(yīng)部位見濃淡不一放射性濃聚影。

2 討 論

LCH可累及多個(gè)器官(骨骼、皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、脾臟、肺、肝或胃腸道)，也可導(dǎo)致血液功能障礙[1]。 LCH根據(jù)其臨床表現(xiàn)主要分為以下3種類型：慢性局限型的嗜酸性肉芽腫、慢性播散型的韓薛柯病(hand-schuller-christian disease) 及急性播散型的勒雪病(letterer-siwe disease)。目前國際上也將LCH分為單系統(tǒng)(single-system，SS)和多系統(tǒng)(multi-system，MS)，本案例報(bào)道的就是一位以骨壓迫癥狀為首發(fā)癥狀的MS-LCH。

2.1 疾病診斷

LCH診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及病理學(xué)資料三方面綜合分析。 確診需進(jìn)行嚴(yán)格控制的免疫組織化學(xué)檢查，通常的免疫特征包括S100、CD1a 和Langerin(CD207)的表達(dá)。所有病例都建議進(jìn)行組織學(xué)檢查，特別是排除鑒別診斷[2-3]。

2.2 治療

目前LCH國際上尚無統(tǒng)一的治療方案，仍需遵循個(gè)體化原則，結(jié)合具體病變范圍及受累的部位予以干預(yù)治療，主要治療手段有化療、放療、外科手術(shù)及其聯(lián)合治療。發(fā)生骨受累可能是破壞性的，不僅給患者帶來病痛，病理性骨折的發(fā)病率高，而且42%的長期存活者也存在包括病理性骨折、畸形、脊柱側(cè)凸等骨事件，其治療包括手術(shù)刮除、放療或全身化療[4-5]。

2.2.1 放療

Olschewski等[6]建議在與LCH相關(guān)的其他醫(yī)學(xué)領(lǐng)域可以建立專門的注冊登記備案，例如皮膚科、腫瘤內(nèi)科、牙科、普外、骨外科等。并且基于這些登記處總結(jié)治療建議，其中包括放療指南，尤其是對于骨性病變的患者，它有助于放療在多學(xué)科治療中充分實(shí)施。

2.2.2 化療

用于LCH化療的藥物主要有糖皮質(zhì)激素、長春新堿類、依托泊苷、甲氨蝶呤、6-巰基嘌呤等。長春新堿治療成人LCH的一項(xiàng)多中心回顧性研究證明了長春新堿是一種有效和耐受性良好的一線化療藥[7]。Sivendran等[5]報(bào)道了唑來膦酸治療朗格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥骨病變的個(gè)案，報(bào)道中提出在無法接受常規(guī)治療的患者中，唑來膦酸具有穩(wěn)定和控制癥狀的潛在一線治療作用。來自日本的一項(xiàng)JLSG-02研究中，也證實(shí)了以阿糖胞苷、長春新堿和紫杉醇長循環(huán)脂質(zhì)體為基礎(chǔ)的強(qiáng)化誘導(dǎo)方案，結(jié)合延長維持治療方法，在獲得MS-LCH患者更高的無事件生存率(event free survival，EFS)發(fā)生率方面是非常有效的，但仍有超過30%的應(yīng)答者出現(xiàn)加重或再激活[8]。因此，為了獲得更好的結(jié)果，在加強(qiáng)化療的同時(shí)仍然需要探索新的治療策略。

2.2.3 其他治療

信號通路突變的識別，特別是在LCH中普遍存在的BRAF 600E和其他激酶突變，終于為LCH的治療提供了一個(gè)合理的靶點(diǎn)[9]。Vemurafenib、Dabrafenib和Trametinib已被用于有BRAF突變的患者，但病情復(fù)發(fā)仍然是困擾治療的一個(gè)大難題。本報(bào)道中此病例患者經(jīng)過十余年的治療過程，總體病情緩慢進(jìn)展，出現(xiàn)皮膚、組織及骨壞死進(jìn)行性加重，導(dǎo)致慢性傷殘，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。對于此類患者可考慮整形外科治療手段予以功能性矯形，并注意防治皮膚的損害和觀察神經(jīng)毒性，以及心理干預(yù)、康復(fù)訓(xùn)練。整個(gè)治療過程也充分體現(xiàn)出多學(xué)科治療模式的重要性和必要性，患者下一步治療可能也只能尋求靶向、免疫治療、骨髓造血干細(xì)胞移植技術(shù)等這些新治療手段。

總的來說，慢性播散型朗格漢斯組織細(xì)胞增多癥患者整體預(yù)后差，需結(jié)合MDT、注意長期患者隨訪、做好病例資料登記及科研交流，讓更多的患者獲取更滿意的療效及更優(yōu)質(zhì)的生存質(zhì)量。