周雯，莊蕾，吳森*

1(青海省高原家畜遺傳資源保護與創(chuàng)新利用重點實驗室(青海大學)，青海 西寧，810016) 2(青海大學 農(nóng)牧學院，青海 西寧，810016)3(青海大學 畜牧獸醫(yī)科學院，青海 西寧，810016)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是以高血糖水平為特征的代謝紊亂性疾病，由胰島素抵抗或/和分泌缺乏引起[1]，按病因主要分為I型(胰島素依賴型)、II型(非胰島素依賴型)、特殊類型(胰島β細胞功能遺傳性缺陷等)和妊娠期糖尿病4個類型。中國是全球糖尿病患者最多的國家，以Ⅱ型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)為主(占糖尿病患者90%以上)[2]。近年來，全球糖尿病患病率急劇上升，截至2017年，國際糖尿病聯(lián)盟公布全球患糖尿病人數(shù)高達4.51億，且接近50%的患者沒有確診[3]。如果不加以治療，持續(xù)的糖尿病會導致多種并發(fā)癥如心臟病、心血管疾病、腎衰竭等[4]，已成為世界第八大死因[5]，其高患病率對社會經(jīng)濟發(fā)展具有重要影響，各國迫切希望根治糖尿病。然而，由于其發(fā)病機理復雜，臨床藥物如阿卡波糖、二甲雙胍等控制病情的同時會帶來許多毒副作用，如腹瀉、腹脹等?？紤]到糖尿病治療的長期性，應認真考慮臨床藥物所帶來的這些負面效應，研究更高效安全的新型治療藥物和治療方案。

天然植物多糖作為植物體內(nèi)極其重要的生物大分子，毒副作用小，具有諸多藥理活性，例如降血糖、抗氧化、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等。且富饒的植物資源為高附加值植物多糖產(chǎn)品的深入開發(fā)和利用奠定了深厚的物質(zhì)基礎(chǔ)[6]。因此，天然植物多糖作為緩解糖尿病的新型藥物，其研究與開發(fā)具有極好的前景。近年來，國內(nèi)外學者不斷的從不同植物中分離出具有降血糖活性的多糖類，利用動物和細胞模型，深入研究驗證其降血糖機制。肖瑞希等[7]對降血糖植物多糖的種類和作用機制進行了綜述，但沒有涉及糖尿病發(fā)病機理。本文在簡述T2DM發(fā)病因素的同時，綜述了多種天然植物多糖在T2DM治療中的降血糖機制及相關(guān)研究現(xiàn)狀，以期為治療T2DM的植物多糖產(chǎn)品研發(fā)、T2DM的日常預防及相關(guān)治療等提供理論參考。

1 Ⅱ型糖尿病的發(fā)病因素

T2DM作為一種可預防的、復雜的代謝紊亂疾病，初步研究發(fā)現(xiàn)T2DM是由遺傳和表觀環(huán)境因素共同作用引起的[8]，但具體的致病機理目前仍不清楚。

1.1 遺傳因素

T2DM具有強遺傳性，有明顯的家族史。有研究指出，可引起T2DM遺傳的因素主要有胰島素抵抗(insulin resistance，IR)的遺傳缺陷和β細胞的遺傳缺陷。具體發(fā)病機理可能是：(1)在T2DM患病期間，產(chǎn)生多基因調(diào)控異常，甚至引起胰島素受體基因突變，從而導致胰島素數(shù)目及結(jié)構(gòu)異常，生物活性降低甚至完全喪失[9]，進而導致IR，再進一步遺傳影響下一代。(2)T2DM患者通常β細胞受損，不能正常分泌胰島素，難以維持血糖平衡。同時，T2DM具有許多微效易感基因，如TCF7L2基因，其與T2DM的遺傳易感性相關(guān)。而TCF7L2活性降低會導致β細胞凋亡[10]，影響胰島素的分泌。

1.2 表觀環(huán)境因素

表觀環(huán)境因素與T2DM密切相關(guān)。主要有以下7種：

(1)肥胖：肥胖是T2DM的獨立危險因素，研究指出80%的T2DM患者都患有不同程度的肥胖[11]。肥胖者體內(nèi)有大量脂肪代謝發(fā)生，釋放大量游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)，分泌多種炎癥因子TNFɑ、IL-6、IL-1β、IL-8。炎癥因子降低了胰島素受體底物-1(insulin receptor substrate，IRS-1)的酪氨酸磷酸化水平，誘發(fā)IR[12]。

(2)老齡化：老年人機體衰老，β細胞功能下降，葡萄糖耐量與年齡負相關(guān)，增加IR，誘導形成T2DM[13]。

(3)應激：過大的心理壓力使皮質(zhì)醇分泌過量，從而降低葡萄糖攝取量，交感神經(jīng)興奮會削弱β細胞的功能，減少胰島素分泌。長期的高壓和抑郁使機體處于炎癥狀態(tài)，加大了患T2DM的風險[14]。

(4)飲食因素：T2DM的病發(fā)多是由于機體中過多的炎癥因子、氧化因子長期累積引起的代謝紊亂。油炸食品等高氧化因子食物和食用鹽過量攝入或可增加T2DM患病風險[15]。

(5)葡萄糖毒性和脂毒性：葡萄糖毒性即慢性高血糖常引起慢性微血管并合癥，導致細胞免疫能力受損及周期異常，使胰島素分泌損傷。葡萄糖毒性多是通過多種機制損傷β細胞，如氧化應激、炎癥、β細胞去分化等[16]。脂毒性是脂肪代謝中脂肪變性、脂肪生成和磷脂沉積等產(chǎn)生的毒副作用，多引起FFA濃度升高加重IR，并使β細胞受損。脂肪組織中，具有抗炎作用的瘦素、脂聯(lián)素減少，炎癥因子[核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear transcription factor-κB，NF-κB)、TNFα、IL-1β和IL-6]增加[17]。

(6)氧化應激：高血糖和高FFA水平導致活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)過量產(chǎn)生，使β細胞中胰島素合成和分泌減少。炎癥因子分泌增加，導致β細胞功能下降和IR。

(7)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激：增加胰島素合成需求會導致β細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，激活炎性通路，導致IRS-1中絲氨酸磷酸化，減少胰島素的合成與分泌，促進β細胞凋亡，引發(fā)IR[12]。

2 植物多糖對T2DM的降血糖作用

植物多糖是一類由相同/不同的醛糖/酮糖的糖苷鍵連接縮合而成的結(jié)構(gòu)復雜的高分子化合物[1]，高度穩(wěn)定、安全且無毒，大量研究報道植物多糖具有降血糖活性，LI等[18]從北方還陽參中提取分離得到3種酸性多糖均對KK-Ay小鼠的血糖水平具有調(diào)節(jié)作用，可用于T2DM的治療。丁婷等[19]證明桃膠多糖對糖尿病小鼠有降血糖作用，且高劑量時與陽性藥效果相當。盡管不同植物多糖降血糖機制存在差異，并且可能存在多種機制(圖1)，但其主要是促進胰島素分泌、抑制胰島細胞凋亡[20]、增強胰島素敏感性、降低胰島素抵抗[21]、調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性[22]、抗炎[23]、提高抗氧化應激能力[24]、調(diào)節(jié)相關(guān)信號通路[25]、調(diào)節(jié)腸道菌群[26]等方面發(fā)揮作用，可作為抗糖尿病潛在藥物。

2.1 促進胰島素分泌，抑制胰島細胞凋亡

胰島素是由β細胞分泌產(chǎn)生并釋放到血液中的激素，與胰島α細胞分泌的胰高血糖素共同控制血糖平衡、調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)，通過促進肝臟、肌肉及脂肪等周圍靶組織細胞對葡萄糖的攝取和利用、肝糖原合成及改善糖代謝而降低餐后血糖水平[27]。保護并改善β細胞活性、抑制胰島細胞凋亡進而有效促進胰島素分泌，發(fā)揮降血糖的作用。黃芪多糖(astragalus polysaccharide，APS)[20]改善T2DM大鼠的糖脂代謝可能是通過保護β細胞并增加其數(shù)量，進而促進胰島素的分泌。同時APS也可通過激活磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)信號通路，上調(diào)胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)受體、胰腺十二指腸同源盒因子1(pancreatic and duodenal homeobox 1，PDX-1)、抗凋亡蛋白B淋巴細胞瘤-2(blymphocyte tumor-2，Bcl-2)的表達[28]；下調(diào)促凋亡蛋白Bcl-2相關(guān)的X蛋白(Bcl2-Associated X，Bax)的表達，進而抑制小鼠胰島β細胞系β-TC6細胞凋亡，達到降血糖的目的。研究發(fā)現(xiàn)胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)可多機制地保護胰島細胞，對T2DM有著重要的影響，楊光[29]提出多花黃精多糖(PolygonatumcyrtonemaHua polysaccharides，PCP)可促進GLP-1分泌來改善糖尿病。

圖1 植物多糖降血糖機制Fig.1 Hypoglycemic mechanism of plant polysaccharide

2.2 增強胰島素敏感性，降低胰島素抵抗

IR是指各種因素使機體胰島素的敏感性降低，增強胰島素敏感性是調(diào)節(jié)血糖平衡的重要途徑[27]。IR患者易患多種代謝紊亂性危險疾病，如T2DM、高血壓、血脂異常等。IR與較高的炎癥和脂質(zhì)代謝改變相關(guān)[9]。已有研究證實胰島素抵抗指數(shù)水平與血清甘油三酯(triglyceride，TG)及空腹血糖正相關(guān)，與高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)負相關(guān)[30]，調(diào)節(jié)TG和HDL-C水平可以改善IR。CHEN等[31]報道灰樹花多糖主要通過激活I(lǐng)RS-1、PI3K和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(glucose transporter 4，GLUT4)，抑制轉(zhuǎn)導通路c-jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)來降血糖。研究發(fā)現(xiàn)血紅鉚釘菇子實體多糖對瘦素缺陷小鼠的降血糖作用通過激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)通路來增加自噬作用，增加過氧化物酶體增殖劑激活受體α氧(peroxisome proliferators-activated receptor α，PPARα)和肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A(carnitine palmitoyltransferase-1A，CPT-1A)表達來增強脂解作用，從而抑制肝臟脂質(zhì)沉積，提高胰島素敏感性[21]。

2.3 調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性

2.3.1 抑制α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶的活性

T2DM患者體內(nèi)的細胞會產(chǎn)生IR，導致胰島素信號通路的干擾，以及脂肪和肌肉等組織的葡萄糖攝入受損，它們被α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶迅速降解，導致餐后血糖水平迅速升高[32]。因此，控制糖尿病的一種方法是通過天然產(chǎn)物競爭性抑制關(guān)鍵消化酶(α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶)來延緩消化道中碳水化合物的吸收和消化[33]，降低餐后高血糖。南非海藻中提取的巖藻多糖對α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶活性產(chǎn)生一定抑制作用，有效地控制血糖，對于T2DM的治療有著巨大潛力[34]。SHAO等[22]將牛蒡根多糖以水熱法合成了碳納米顆粒(carbon nanoparticles，CPNs)，證明了CPNs能抑制α-葡萄糖苷酶活性，進而降低高脂飲食和鏈脲佐菌素(streptozotocin，STZ)誘導的糖尿病小鼠的血糖。

2.3.2 調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖代謝相關(guān)酶，改善糖代謝

葡萄糖代謝紊亂是導致T2DM的主要原因之一。葡萄糖是α-淀粉酶從淀粉中水解獲得的，會導致血糖升高[35]。己糖激酶(hexokinase，HK)、葡萄糖激酶(glucokinase，GCK)、葡萄糖6-磷酸酶(glucose 6-phosphatase，G6PD)、丙酮酸激酶(pyruvate kinase，PK)等酶是糖代謝關(guān)鍵酶。HK和GCK是糖代謝中的關(guān)鍵酶，催化葡萄糖轉(zhuǎn)化為6-磷酸葡萄糖，促使肝糖原的合成。G6PD是肝臟糖異生的關(guān)鍵酶，催化6-磷酸葡萄糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖[19]。PK是糖酵解關(guān)鍵限速酶。大量數(shù)據(jù)證明T2DM患者體內(nèi)葡萄糖激酶活性低，導致血糖穩(wěn)態(tài)失衡，植物多糖可以通過調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性改善糖代謝，進而控制血糖含量。桑葉多糖通過增加肝糖原含量和肝臟GCK活性顯著改善了糖尿病大鼠的肝臟脂質(zhì)代謝和糖代謝功能，改善IR[36]。

2.4 抗炎作用

研究表明植物多糖可以通過抑制炎癥因子的表達來抗炎，從而防止β細胞功能受損，進而降低血糖水平[7]。QIAO等[37]發(fā)現(xiàn)五味子酸性多糖改善IR的機制為抑制炎癥作用，即降低IL-1β、IL-6、TNF-α、C反應蛋白和NF-κB水平及其在肝組織中的mRNA表達，抑制磷酸化JNK和NF-κB蛋白的表達，顯著增加了磷酸化胰島素受體底物-1、磷酸化磷脂酰肌醇3激酶和磷酸化蛋白激酶B蛋白的表達。

2.5 提高抗氧化應激能力

糖尿病患者體內(nèi)會產(chǎn)生大量ROS，胰島細胞抗氧化應激能力低，不能維持氧化還原平衡，導致β細胞損傷、脂質(zhì)和葡萄糖的代謝異常，長期的高脂飲食加重了抗氧化系統(tǒng)的負擔。ZHANG等[23]報道輪葉黨參多糖通過激活抗氧化信號通路改善了高脂飲食誘導的IR,改善蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)/AKT的磷酸化受損和Ser307處IRS-1的高磷酸化，顯著降低丙二醛水平和谷胱甘肽/氧化谷胱甘肽比率，增強抗氧化酶的表達，并激活核轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid 2 related factor 2，Nrf2)信號通路。燕麥β-葡聚糖復合物改善糖尿病可能通過提高糖尿病大鼠的機體抗氧化能力，清除體內(nèi)自由基，預防和減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生[24]。鐵皮石斛粗多糖通過顯著提高四氧嘧啶模型小鼠肝臟和胰腺的抗氧化能力(總抗氧化能力、超氧化物歧化酶、過氧化氫酶)，修復了肝臟和胰腺氧化損傷[38]。CHEN等[39]采用灰兜巴粗多糖和純化多糖進行體外和動物試驗，證明多糖通過抗氧化應激、抑制α-葡萄糖苷酶活性和改善IR降低血糖，且低分子質(zhì)量純化多糖降血糖活性顯著高于粗多糖，表明多糖結(jié)構(gòu)會影響活性，可通過分離純化來提高多糖抗氧化和降血糖活性。

2.6 調(diào)節(jié)相關(guān)信號通路

胰島素作用于細胞膜表面的胰島素受體后主要通過PI3K/AKT途徑及絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)途徑來控制細胞生理活動。上調(diào)PI3K/AKT途徑中關(guān)鍵分子的mRNA及相關(guān)信號蛋白的表達有助于改善β細胞功能，調(diào)節(jié)血糖水平[40]。SU等[25]報道烏頭多糖對高脂飲食誘導糖尿病小鼠降血糖的潛在機理為增加胰島素敏感性，改善葡萄糖耐受性,抑制血清和胰島素靶組織中的炎癥因子表達，抑制NF-κB細胞通路的激活來降低IRS-1的絲氨酸磷酸化，從而通過PI3K/AKT信號通路恢復葡萄糖的利用。猴頭菇多糖體內(nèi)降血糖試驗發(fā)現(xiàn)其降血糖機制主要通過PI3K/AKT信號通路，積極介導糖原合成[41]。

MAPK轉(zhuǎn)導通路包括細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal regulated kinase 1/2，ERK1/2)、JNK 1/2/3、p38和ERK5通路，介導細胞增殖、分化、凋亡、炎癥及免疫等一系列活動[42]。研究發(fā)現(xiàn)多種細胞因子及應激刺激都可通過一條或多條MAPK信號轉(zhuǎn)導通路誘導β細胞凋亡，因此植物多糖可以通過調(diào)節(jié)MAPK信號通路，抑制β細胞凋亡。刺糖多糖能上調(diào)小鼠巨噬細胞p38、NF-κB、p65、ERK1/2蛋白的磷酸化水平，從而激活MAPK和NF-κB信號通路，提高免疫力，抑制糖尿病發(fā)生[43]。

蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)作為一種多功能酶在基因表達和調(diào)控中起作用。作為誘導因子，高葡萄糖可促進PKC活化，從而激活NF-κB通路，導致炎癥和糖尿病大鼠脂質(zhì)代謝異常[44]。LI等[45]報道牛蒡多糖通過PKC/NF-κB路徑調(diào)節(jié)糖尿病大鼠的脂質(zhì)代謝，降低總膽固醇、TG、低密度脂蛋白膽固醇含量。

Nrf2在抗氧化應激與抗炎中具有重要作用，能抑制IR。缺失Nrf2時，會導致胰島β細胞損傷。太子參多糖通過激活Nrf2信號通路減輕氧化應激反應，抑制肝臟炎性信號激活，并提高腸道有益菌群豐度來改善IR[46]。

2.7 調(diào)節(jié)腸道菌群

大量研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群可能通過參與膽汁酸代謝、短鏈脂肪酸代謝、炎癥反應等途徑影響了機體的代謝[47]。腸道菌群失調(diào)導致IR，植物多糖可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群來降血糖。羅布麻葉多糖通過增加Odoribacter屬、厭氧支原體屬、副薩特菌屬和Muribaculum屬的豐度，減少腸球菌屬、克雷伯氏菌屬和氣球菌屬的豐度來逆轉(zhuǎn)糖尿病小鼠的腸道菌群失調(diào)[26]。SHANG等[48]以中高低劑量的冬蟲夏草純化多糖(Cordycepsmilitarispolysaccharides，CBPS-II)喂養(yǎng)糖尿病小鼠，證實CBPS-II具有調(diào)節(jié)糖尿病引起的能量代謝、腸道菌群和脂質(zhì)代謝紊亂的作用。血清中的幾種代謝產(chǎn)物被鑒定為潛在的生物標志物，為糖尿病的早期診斷和治療提供了有用的信息。WANG等[49]研究發(fā)現(xiàn)自發(fā)性T2DM小鼠口服刺梨多糖能達到降血糖和降血脂的作用，其機制主要為可顯著下調(diào)與糖異生和脂肪合成有關(guān)的G6PD、脂肪酸合成酶、乙酰輔酶A羥化酶1、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c和過氧化物酶體增殖物激活受體γ mRNA的高表達水平，降低糖尿病小鼠腸道中厚壁菌門/擬桿菌門的比值，提高了糖尿病小鼠腸道中有益菌的豐度，降低有害菌的豐度。

3 總結(jié)與展望

糖尿病是一種復雜的慢性疾病，長期的糖尿病會引發(fā)多種并發(fā)癥，威脅人體健康。至今尚未完全清楚T2DM的發(fā)病機理，也沒有徹底根治的藥物，目前臨床降糖藥物胰島素增敏劑和糖苷酶抑制劑類的長期使用會帶來一定的毒副作用。植物多糖優(yōu)越的生物功能將在醫(yī)藥領(lǐng)域有著極大的發(fā)展前景，其多靶點、多層面的降血糖機制有待深入研究，這些研究將為多糖新藥的開發(fā)提供理論依據(jù)。

植物多糖分離、純化工作繁瑣，結(jié)構(gòu)復雜，多糖的研究水平遠落后于其藥理價值。主要有以下問題亟待解決：(1)多糖的結(jié)構(gòu)決定活性，而現(xiàn)階段高純度、高均一性多糖提取困難，多糖結(jié)構(gòu)的研究大多停留在一級結(jié)構(gòu)，導致構(gòu)效研究缺乏，且主要集中在粗多糖降血糖機制的研究上。(2)不同提取方法得到的多糖降血糖活性存在差異，鮮少有對同種植物不同提取方法得到的多糖進行活性對比研究。(3)植物多糖大多存在多水平、多途徑的降血糖機制，目前對降血糖機制的研究仍不夠透徹。(4)進行動物試驗時，對量效關(guān)系的研究較缺乏。(5)藥理臨床試驗較為缺乏。(6)有關(guān)植物多糖對糖尿病并發(fā)癥的研究不足。

因此未來應深入研究多糖高級結(jié)構(gòu)，提高其生物活性，完善純化多糖降血糖多機制的研究，驗證動物試驗和臨床試驗之間結(jié)果是否一致，進一步研究多糖對糖尿病并發(fā)癥的影響，同時，研發(fā)高效低成本提取植物多糖的技術(shù)，以便開發(fā)出新型長效天然植物多糖降血糖藥物，為糖尿病患者帶來新轉(zhuǎn)機。