張星艷，李虎玲，李 新，許妍妍，高 晶，曾 勇，于 飛，王玉麗, 4*，劉昌孝, 5*

痹祺膠囊研究進(jìn)展及其質(zhì)量標(biāo)志物的預(yù)測分析

張星艷1, 2，李虎玲2#，李 新2，許妍妍1，高 晶2，曾 勇2，于 飛3，王玉麗2, 4*，劉昌孝2, 5*

1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617 2. 天津藥物研究院 現(xiàn)代中藥研究中心，釋藥技術(shù)與藥代動(dòng)力學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中藥質(zhì)量標(biāo)志物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300462 3. 天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，天津市臨床藥物關(guān)鍵技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300070 4. 天津大學(xué)化學(xué)工程與技術(shù)學(xué)院，系統(tǒng)生物工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300072 5. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 藥物代謝新技術(shù)創(chuàng)新單元，北京 100730

中藥質(zhì)量控制一直是中藥臨床需求和產(chǎn)業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵。劉昌孝院士于2016年提出的中藥質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）新概念和核心理論，建立了中藥質(zhì)量控制系列共性關(guān)鍵技術(shù)，構(gòu)建了中藥質(zhì)量研究新模式，為中藥品種的現(xiàn)代化研究指明了方向。以痹祺膠囊藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)研究為實(shí)例，在Q-Marker理論的指導(dǎo)下，從特有性、可測性、有效性和中藥理論關(guān)聯(lián)性等方面對(duì)痹祺膠囊的研究進(jìn)行總結(jié)分析，發(fā)現(xiàn)士的寧、馬錢子堿、甘草苷、丹酚酸B、甘草酸、隱丹參酮和丹參酮IIA可作為該復(fù)方的Q-Marker，為痹祺膠囊的質(zhì)量控制及二次開發(fā)提供基礎(chǔ)和依據(jù)，同時(shí)，也為建立痹祺膠囊的全程質(zhì)量控制及質(zhì)量可溯源體系奠定良好基礎(chǔ)。

痹祺膠囊；中藥；質(zhì)量標(biāo)志物；士的寧；馬錢子堿；甘草苷；丹酚酸B；甘草酸；隱丹參酮；丹參酮IIA

痹祺膠囊處方來源于漢代名醫(yī)華佗傳世驗(yàn)方“一粒仙丹”，由馬錢子、黨參、白術(shù)、三七、茯苓、丹參、川芎、牛膝、地龍和甘草10味藥組成[1]。該方具有益氣養(yǎng)血、祛風(fēng)除濕、活血止痛的功效，臨床用于治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、頸椎病、肩周炎、骨質(zhì)增生、腰間盤突出、腰肌勞損、髕骨軟骨病、急慢性軟組織損傷和血栓性前靜脈炎等病癥，療效確切[2-4]。

馬錢子是痹祺膠囊的君藥，有大毒，具有散寒消腫、通絡(luò)止痛作用[5]；臣藥由黨參、白術(shù)、茯苓、丹參構(gòu)成，黨參能補(bǔ)中益氣，治血虛、心悸等，白術(shù)祛風(fēng)寒濕痹、健脾生肌，改善筋脈弛緩，茯苓健脾益氣，丹參養(yǎng)血活血，4藥同用益氣養(yǎng)血，切中病機(jī)為臣藥；佐藥由三七、川芎、牛膝、地龍構(gòu)成，川芎性溫，活血行氣、祛風(fēng)止痛功能顯著，三七性微溫，行瘀止血、消腫定痛，4藥活血化瘀、通絡(luò)止痛，共為佐藥；甘草調(diào)和諸藥為使藥。諸藥配伍，共奏益氣養(yǎng)血、祛風(fēng)除濕、活血止痛之效[6]。

基于現(xiàn)有對(duì)痹祺膠囊的研究及報(bào)道，筆者系統(tǒng)地整理及闡述痹祺膠囊的化學(xué)成分、臨床應(yīng)用及藥理作用；并在此基礎(chǔ)上，根據(jù)中藥質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）理論“五要素”中的特有性、可測性、有效性及中藥配伍理論關(guān)聯(lián)性對(duì)痹祺膠囊的Q-Marker進(jìn)行預(yù)測分析，為痹祺膠囊質(zhì)量控制提供可靠的理論依據(jù)。

1 化學(xué)成分

中藥復(fù)方制劑的有效成分研究是中藥藥效研究及質(zhì)量控制研究的重要組成部分。因痹祺膠囊的配伍藥材較多、成分復(fù)雜，對(duì)其單味藥材化學(xué)成分的研究較多，但對(duì)復(fù)方的有效成分的提取及分離研究較少。馮其帥等[7]運(yùn)用HPLC測定痹祺膠囊水提物中的成分，得到6種化學(xué)成分，分別為丹酚酸B（salvianolic acid B）、甘草酸（glycyrrhizic acid）、馬錢子堿（brucine）、士的寧（strychnine）、隱丹參酮（cryptotanshinone）、甘草苷（liquiritin）。此外，經(jīng)雅昆等[8]還通過高效液相色譜-紫外串聯(lián)質(zhì)譜法同時(shí)測定出痹祺膠囊中7個(gè)有效成分士的寧、馬錢子堿、甘草苷、丹酚酸B、甘草酸、隱丹參酮和丹參酮IIA（tanshinone IIA），提示以上可測出的多種成分可能是痹祺膠囊發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)。

2 臨床應(yīng)用

風(fēng)濕、類風(fēng)濕性疾病、關(guān)節(jié)炎等屬于慢性病，風(fēng)濕類疾病又是常見病，尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、強(qiáng)直性脊柱炎，目前，病因不明，在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中屬于痹證范疇，屬頑痹、骨痹等難治之癥[9]。痹祺膠囊正是基于痹癥的治療原則立論處方的。

經(jīng)過10多年的臨床應(yīng)用及現(xiàn)代藥理學(xué)技術(shù)的發(fā)展擴(kuò)大，痹祺膠囊在藥理學(xué)方面得到越來越深入的研究。

2.1 治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

諸多學(xué)者在臨床實(shí)踐中使用痹祺膠囊治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[10-13]，研究表明，痹祺膠囊對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)疼痛、腫脹指數(shù)、血沉、血尿常規(guī)、肝腎功能等均有著顯著的改善作用。研究表明，外周血單核細(xì)胞軟骨糖蛋白-39與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有著一定的聯(lián)系，而痹祺膠囊可改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者外周血中單核細(xì)胞軟骨糖蛋白-39 mRNA的表達(dá)水平，具有免疫調(diào)節(jié)作用[14]。此外，痹祺膠囊聯(lián)合其他藥物對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎也有著良好的治療作用，齊跡等[15]使用痹祺膠囊聯(lián)合來氟米特可降低類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、紅細(xì)胞沉降（erythrocyte sedimentation rate，ESR）水平及28關(guān)節(jié)疾病適動(dòng)指數(shù)等指標(biāo)；馬登越等[16]發(fā)現(xiàn)痹祺膠囊聯(lián)合洛索洛芬鈉治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的總有效率可達(dá)96.15%，并明顯減輕患者的壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)及癥狀積分，下調(diào)患者血清中的基質(zhì)金屬蛋白酶3（matrix metalloproteinase-3，MMP-3）及ESR水平，升高骨特異性堿性磷酸酶水平，相較于單獨(dú)給予洛索洛芬鈉片，痹祺膠囊表現(xiàn)出了較高的安全性及治療作用強(qiáng)的優(yōu)勢。Wang等[17]將痹祺膠囊聯(lián)合甲氨蝶呤同時(shí)給予類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者治療24周，結(jié)果表明，81.2%的患者可在24周后明顯減輕病情，并可恢復(fù)患者的能量穩(wěn)態(tài)；而痹祺膠囊發(fā)揮的治療作用與改善T輔助細(xì)胞2（T helper cell 2，Th2）誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)及改善晨僵和關(guān)節(jié)腫脹度有關(guān)。諸多臨床數(shù)據(jù)提示痹祺膠囊具有一定的治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的應(yīng)用價(jià)值。此外，痹祺膠囊聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用痹祺膠囊或甲氨蝶呤，且安全性良好[18]。

2.2 治療膝骨關(guān)節(jié)炎

夏璇等[19]探究膝骨關(guān)節(jié)炎患者中痹祺膠囊的治療效果，結(jié)果表明，在治療24周后，痹祺膠囊治療組的骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分的改善效果優(yōu)于治療前，在未使用非甾體消炎藥的患者中，痹祺膠囊對(duì)磁共振膝關(guān)節(jié)評(píng)分的改善效果優(yōu)于骨化三醇膠囊＋碳酸鈣D3片，痹祺膠囊在改善膝骨關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)僵硬和功能狀態(tài)上具有一定的優(yōu)勢。諸多研究者[20-22]在臨床實(shí)踐中得出同樣的結(jié)論。研究還表明，痹祺膠囊聯(lián)合多種治療藥物或手段均可減輕膝骨關(guān)節(jié)炎患者的病情及癥狀。康玉玲等[23]探索口服痹祺膠囊聯(lián)合關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸鈉對(duì)膝骨性關(guān)節(jié)炎的影響，治療53例膝骨性關(guān)節(jié)炎患者5周后，痹祺膠囊聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉可有效治療膝骨性關(guān)節(jié)炎，減輕關(guān)節(jié)疼痛程度及病情嚴(yán)重程度，改善膝關(guān)節(jié)功能，血清中環(huán)氧合酶?2（cyclooxygenase-2，COX-2）及軟骨寡聚基質(zhì)蛋白（cartilage oligomeric matrix protein，COMP）含量下降，與單獨(dú)使用透明質(zhì)酸鈉相比，所有臨床效果具有顯著性差異。痹祺膠囊聯(lián)合依托考昔[24]、塞來昔布[25]、玻璃酸鈉[26]、尼美舒利片[27]等均對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎患者有著良好的治療效果。痹祺膠囊聯(lián)合針刺[28-29]、膝關(guān)節(jié)支具[30]、膝關(guān)節(jié)清理[31-32]等手段也可用于膝骨關(guān)節(jié)炎患者的治療，且療效顯著。

2.3 治療腰腿痛

秦敬億等[33]應(yīng)用痹祺膠囊治療第3腰椎橫突綜合征患者，治療有效率高達(dá)96.3%，并優(yōu)于布洛芬的治療效果；在對(duì)81例患者的治療期間，未發(fā)現(xiàn)痹祺膠囊出現(xiàn)明顯毒副作用，表明痹祺膠囊不僅臨床療效好，安全性也較高。梁楊祖等[34]將76例中重度腰腿痛患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組給予痹祺膠囊，對(duì)照組給予復(fù)方氯唑沙宗片，研究結(jié)果表明痹祺膠囊和復(fù)方氯唑沙宗片的療效無差異，但痹祺膠囊可明顯改善重度腰腿痛患者的視覺模擬評(píng)分及遠(yuǎn)期療效，此外，痹祺膠囊治療組未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，說明痹祺膠囊安全有效。另有研究表明，痹棋膠囊對(duì)腰椎間盤突出癥所引起的根性神經(jīng)痛患者有較好的療效，可在2周內(nèi)明顯改善腰椎間盤突出癥的腰腿痛病癥（82.26%），但痹祺膠囊不能治療所有類型的腰椎間盤突出癥[35]。臨床療效表明痹祺膠囊可應(yīng)用于腰腿痛疾病的治療，且療效確切。

2.4 治療其他疾病

痹祺膠囊還可用于治療纖維肌痛癥、椎動(dòng)脈型頸椎病、腰肌勞損、足跟痛[36]、風(fēng)濕性多肌痛[37]、強(qiáng)直性脊柱炎[38]及肩袖損傷[39]等疾病。鄭云生等[40]用痹祺膠囊治療纖維肌痛癥，研究發(fā)現(xiàn)痹祺膠囊能改善患者的肌肉酸痛程度，且對(duì)免疫功能的影響較小。痹祺膠囊能用于治療腰肌勞損，療效顯著，并優(yōu)于氯唑沙宗對(duì)照組[41]。此外，袁博[42]發(fā)現(xiàn)痹祺膠囊還能用于治療椎動(dòng)脈型頸椎病，可完全緩解70%的癥狀，達(dá)到94%的有效率。

3 藥理作用

3.1 抗炎、鎮(zhèn)痛作用

已有大量文獻(xiàn)報(bào)道了痹祺膠囊全方的藥理作用研究成果，證實(shí)其全方具有鎮(zhèn)痛、抗炎作用。劉維等[43]研究顯示，痹祺膠囊能明顯提高小鼠疼痛的閾值，并降低醋酸所致小鼠的扭體反應(yīng)，抑制佐劑性關(guān)節(jié)炎（adjuvant arthritis，AA）大鼠的關(guān)節(jié)腫脹度，表明痹祺膠囊可抑制炎癥反應(yīng)并發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果。此外，痹祺膠囊還可減輕II型膠原誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎（type II collagen-induced arthritis，CIA）大鼠的足趾腫脹度及關(guān)節(jié)炎指數(shù)[44]。胡曉民[45]研究表明，痹祺膠囊能改善氣虛血瘀型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的主要病理癥狀和體征，恢復(fù)過高表達(dá)的ESR、類風(fēng)濕因子、CRP含量，可抑制患者體內(nèi)的體液免疫，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群Th/Ts之間的平衡，下調(diào)血清白細(xì)胞介素-1（interleukin，IL-1）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）表達(dá)水平，表明痹祺膠囊具有抗炎、鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫功能等藥效作用。Wang等[46]發(fā)現(xiàn)痹祺膠囊可調(diào)控脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）介導(dǎo)的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）通路及COX-2通路進(jìn)而抑制激活的RAW264.7巨噬細(xì)胞中的COX-2、TNF-α、IL-6和IL-1β的表達(dá)，從而發(fā)揮抗炎作用。綜上，痹祺膠囊通過抑制多種炎癥因子起到良好的抗炎藥理作用（表1）。

3.2 保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨作用

許放等[47]發(fā)現(xiàn)痹祺膠囊可減輕木瓜蛋白酶建立的骨關(guān)節(jié)炎模型（osteoarthritis，OA）大鼠血清和尿中羥脯氨酸及血清中NO的含量，表明痹祺膠囊可減輕大鼠關(guān)節(jié)軟骨的損傷情況。邢國勝等[48]在骨性關(guān)節(jié)炎模型兔中發(fā)現(xiàn)痹祺膠囊可通過降低血清中MMP-3、IL-6含量、調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子- 1/MMP-3水平改善關(guān)節(jié)軟骨的損傷情況。柳占彪等[49]通過膝骨關(guān)節(jié)炎大鼠模型給藥6周后，得出痹祺膠囊可保護(hù)大鼠關(guān)節(jié)軟骨組織，減輕水腫、變性、簇聚及壞死的情況出現(xiàn)。譚洪發(fā)[50]發(fā)現(xiàn)痹祺膠囊不僅可改善CIA模型大鼠踝關(guān)節(jié)的炎癥反應(yīng)、關(guān)節(jié)病理損傷，還可抑制踝關(guān)節(jié)中核因子κB受體激活配體（receptor activates NF-κB ligand，RANKL）的表達(dá)、升高骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）的表達(dá)，降低RANKL/OPG的值，表明痹祺膠囊保護(hù)關(guān)節(jié)及軟骨的作用可能與抑制調(diào)控OPG/RANK/ RANKL通路有關(guān)。在另一項(xiàng)研究中，痹祺膠囊和陽性對(duì)照藥甲氨蝶呤可減輕CIA大鼠踝關(guān)節(jié)中出現(xiàn)的炎癥和腫脹度，痹祺膠囊可降低關(guān)節(jié)炎大鼠血清、滑膜和軟骨中軟骨寡聚基質(zhì)蛋白和骨橋蛋白水平，并進(jìn)一步減輕大鼠關(guān)節(jié)中出現(xiàn)的滑膜增生、滑膜炎癥細(xì)胞浸潤和軟骨高度退化等現(xiàn)象，結(jié)果表明，0.6 g/kg是痹祺膠囊緩解相關(guān)臨床并發(fā)癥最有效的劑量[51]。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明痹祺膠囊發(fā)揮的骨保護(hù)作用與關(guān)節(jié)中的特異性骨生長因素及多種炎癥因子有關(guān)（表1）。

表1 痹祺膠囊在多種疾病模型中發(fā)揮的藥理作用

4 Q-Marker的預(yù)測分析

劉昌孝院士于2016年正式提出中藥Q-Marker新概念和核心理論，建立了中藥質(zhì)量控制系列共性關(guān)鍵技術(shù)，構(gòu)建中藥質(zhì)量研究新模式[60]。痹祺膠囊的配伍原則是以活血益氣類中藥為主，補(bǔ)腎壯骨類中藥為輔，具有益氣養(yǎng)血、祛風(fēng)除濕、活血止痛的功效[61]。因痹祺膠囊中的君藥為馬錢子，是一種毒性藥材，故對(duì)其減毒增效的研究也是重中之重。結(jié)合中藥Q-Marker的“五要素”概念建立痹祺膠囊Q-Marker發(fā)現(xiàn)的研究路徑，為其建立更科學(xué)的質(zhì)量控制方法提供新的思路和理論依據(jù)。

4.1 基于中藥成分特有性的Q-Marker預(yù)測分析

4.1.1 馬錢子 馬錢子是馬錢科馬錢屬植物馬錢子L.的干燥成熟種子，在我國入藥治療的歷史悠久且經(jīng)驗(yàn)豐富[62]。馬錢子作為痹祺膠囊的君藥，有大毒，且治療窗窄。其主要物質(zhì)成分為吲哚類生物堿，占總成分1.5%～5%[62]。其中的生物堿類物質(zhì)又以馬錢子堿和士的寧為主，約占總生物堿的70%，也是主要的毒性物質(zhì)[63]。另外，還有其他已經(jīng)分離得到的吲哚類生物堿，如偽士的寧、偽馬錢子堿、異士的寧、異馬錢子堿、馬錢子新堿、依卡精、α-可魯勃林、β-可魯勃林、-甲基-偽-β-可魯勃林、3-甲氧基毒毛旋花子堿、原番木鱉堿、降馬枯星堿B等幾十種生物堿，但這些生物堿物質(zhì)含量較低[64-69]。因此，可選擇含量最高且專屬性強(qiáng)的馬錢子堿和士的寧作為評(píng)價(jià)馬錢子質(zhì)量的Q-Marker。

4.1.2 黨參 黨參為一種藥食同源的補(bǔ)益常用藥材，為桔?？浦参稂h參a (Franch.) Nannf.、素花黨參Nannf. var.(Nannf.) L. T. Shen或川黨參Oliv.的干燥根[70]。黨參藥材無統(tǒng)一的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，鑒于《中國藥典》2020年版中的規(guī)定，可以化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的黨參炔苷作為評(píng)價(jià)黨參優(yōu)劣的指標(biāo)之一[71]，也是黨參中典型的活性成分；此外，由于黨參多糖的活性較多，可作為評(píng)價(jià)黨參質(zhì)量的指標(biāo)[72-76]。研究表明黨參蒼術(shù)內(nèi)酯III也是黨參的主要成分之一，可作為黨參質(zhì)量評(píng)價(jià)的指標(biāo)性成分[70,77]。陳娟等[78]以紫丁香苷、蒼術(shù)內(nèi)酯III和黨參炔苷為指標(biāo)經(jīng)HPLC法檢測，用于評(píng)價(jià)黨參的質(zhì)量效果良好。

4.1.3 白術(shù) 白術(shù)是菊科植物白術(shù)Koidz.的干燥根莖。自古以來，白術(shù)具有“北參南術(shù)”及“十方九術(shù)”等美譽(yù)，為我國常規(guī)的大宗藥材之一，年需求量一般在萬噸以上[79]。白術(shù)含有多種揮發(fā)性成分、內(nèi)酯類成分及多糖類成分，白術(shù)中揮發(fā)油含量約為1.4%，其主要成分為蒼術(shù)酮、蒼術(shù)醇等，其中蒼術(shù)酮在揮發(fā)油中質(zhì)量分?jǐn)?shù)為31.9%～61.0%[80]。在《中國藥典》2020年版中，可使用蒼術(shù)酮（桃紅色斑點(diǎn)）進(jìn)行白術(shù)藥材的鑒定[71]。內(nèi)酯類成分中以白術(shù)內(nèi)酯I、白術(shù)內(nèi)酯II、白術(shù)內(nèi)酯III為主要活性成分[80]，其含量依次為白術(shù)內(nèi)酯III＞白術(shù)內(nèi)酯I＞白術(shù)內(nèi)酯II[81-82]。其他內(nèi)酯類成分還包括白術(shù)內(nèi)酰胺、15-環(huán)氧白術(shù)內(nèi)酯III、15-環(huán)氧-8β-羥基白術(shù)內(nèi)酯III、8β,9α-二羥基白術(shù)內(nèi)酯II等[83]，其中白術(shù)內(nèi)酯I、白術(shù)內(nèi)酯II、白術(shù)內(nèi)酯III比較具有特征性。

4.1.4 茯苓 茯苓為多孔菌科真菌茯苓(Schw.) Wolf的干燥菌核[84]。茯苓中含有多種活性成分，主要以三萜類及茯苓多糖類為主[85-86]。已經(jīng)分離得到的三萜類化合物約有50多種，包括3-氫化去氫松苓酸、靈芝酸B、曲美烯酸、松苓新酸、茯苓酮A、茯苓酮B、齒孔酸、茯苓酸、去氫茯苓酸、茯苓新酸B、茯苓新酸E、齊墩果酸等[84]；茯苓多糖約占茯苓菌核的70%～90%[84,87]，茯苓多糖主要為β-茯苓聚糖、茯苓聚糖、羧甲基茯苓多糖、茯苓多糖F等[79]，其中以β-茯苓聚糖和茯苓聚糖為主[88-89]。

4.1.5 丹參 丹參為唇形科植物丹參Bge.的干燥根和根莖。其化學(xué)成分主要分為兩大類：脂溶性二萜類化合物（鄰醌型二萜醌類、對(duì)醌型羅列酮類二萜及其他）和水溶性酚酸類化合物[90-91]。鄰醌型二萜醌類化合物包括丹參酮IIA、丹參酮I、丹參酮IIB、隱丹參酮、丹參新酮及紫丹參甲（乙、丙、丁、戊、己）素等；對(duì)醌型羅列酮類二萜成分的含量不高，有異丹參酮1、異丹參酮IIA、異丹參酮IIB、異隱丹參酮等[91-92]；脂溶性二萜成分中其他物質(zhì)有新隱丹參酮、鼠尾草卡偌醇、阿羅卡二醇等。酚酸類物質(zhì)有原兒茶醛、丹參素、咖啡酸及丹酚酸A、B、C、D、E、F、G、H、I、J等[91-92]。丹參中丹參酮IIA和丹酚酸B的含量較高且具有十分突出的藥理活性[93-94]?！吨袊幍洹?020年版中，含量測定項(xiàng)下以丹參酮IIA為指標(biāo)成分，再測定丹參酮I、隱丹參酮的含量，并規(guī)定這3類物質(zhì)的含量不可少于0.25%；丹酚酸B不可少于3.0%[71]。其中，以丹參酮IIA、丹參酮I、隱丹參酮及丹酚酸B這4種成分的特異性較高，可用于丹參質(zhì)量的評(píng)價(jià)。

4.1.6 三七 三七為五加科植物三七(Burk.) F. H. Chen的干燥根和根莖，又稱為田七[95]。三七中的三萜類寡糖苷、達(dá)瑪烷型四環(huán)三萜類及三萜皂苷（人參二醇皂苷、三七皂苷等）等成分為主要成分[95]，其中分離得到最多的成分為三萜皂苷類，且具有明確的抗氧化、保護(hù)心腦血管、活血及止血等藥理作用，人參二醇皂苷具有良好的鎮(zhèn)痛作用[96-97]?！吨袊幍洹?020年版中規(guī)定三七中的人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1及三七皂苷R1的總含量不得少于5.0%[71]。人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1及三七皂苷R1在五加科植物中存在，因此，在痹祺膠囊中，可選用這3種成分作為藥材三七質(zhì)量評(píng)價(jià)的專屬性物質(zhì)。

4.1.7 川芎 川芎為傘形科植物川芎Hort.的干燥根莖[98]。川芎中的約有1%的揮發(fā)油化合物，其中以苯酞類成分為主[99]，包括川芎內(nèi)酯、川芎醇內(nèi)酯、洋川芎內(nèi)脂、-藁本內(nèi)酯、-藁本內(nèi)酯[98]；《中國藥典》2020年版中以揮發(fā)油中的阿魏酸不得少于0.10%的標(biāo)準(zhǔn)作為川芎質(zhì)量評(píng)估的一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)[71]；此外，還包含有以川芎嗪為主的多種生物堿類成分[100]。川芎嗪和阿魏酸均具有較好的抗血栓、促進(jìn)血管舒張等多種藥理作用[98,101]。

4.1.8 牛膝 牛膝為莧科植物牛膝Bl.的干燥根。其主要化學(xué)成分為皂苷類、甾酮類、糖類等[102-103]。其中，皂苷類化合物均以齊墩果酸為苷元的三萜皂苷類成分[104-105]；甾酮類主要為蛻皮甾酮、β-蛻皮甾酮、牛膝甾酮A、漏蘆甾酮B、水龍骨甾酮B等成分[106]，《中國藥典》2020年版中以β-蛻皮甾酮評(píng)價(jià)牛膝，規(guī)定含量不得少于0.030%[71]。牛膝中的多糖成分含量較高，且具有多種生物活性，包括牛膝多糖、禾本科型果聚糖及水溶性寡聚糖等[107]。皂苷類和多糖類因?qū)傩暂^低，故不考慮，但β-蛻皮甾酮的含量較高，且特征明顯，可用于評(píng)價(jià)牛膝的質(zhì)量。

4.1.9 地龍 地龍為鉅蚓科動(dòng)物參環(huán)毛蚓(E. Perrier)、通俗環(huán)毛蚓Chen、威廉環(huán)毛蚓(Michaelsen)或櫛盲環(huán)毛蚓Michaelsen的干燥體[71]?，F(xiàn)代研究表明蛋白多肽類為地龍主要成分，干體地龍中蛋白質(zhì)的含量高達(dá)60%左右[108]。氨基酸成分有谷氨酸、亮氨酸、賴氨酸、丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸及纈氨酸，為人體必需氨基酸；脂類成分主要為磷脂、不飽和脂肪酸、硬脂酸、膽淄醇和棕櫚酸等，以及次黃嘌呤為主的核苷酸化合物及多種微量元素[109]。但地龍中的化學(xué)成分專屬性均不強(qiáng)。

4.1.10 甘草 甘草是豆科植物甘草Fisch.、脹果甘草Bat.或光果甘草L.的干燥根和根莖，在我國資源豐富、分布廣泛[110]。甘草的化學(xué)成分以三萜皂苷類[110]和黃酮類[111]為主。三萜皂苷類包含甘草酸、18β-甘草酸和18α-甘草酸等[112-113]，黃酮類成分主要包括甘草查耳酮甲、甘草苷和異甘草苷等[113]。另外，炙甘草為甘草的炮制加工品[113]?！吨袊幍洹?020年版中，規(guī)定甘草及炙甘草中的甘草苷含量不得少于0.50%及甘草酸含量不得少于1.0%[71]。甘草苷和甘草酸是甘草中含量較高的成分且具有專屬性。

4.2 基于成分與藥效關(guān)聯(lián)的Q-Marker預(yù)測分析

因質(zhì)量控制的根本主旨在于將中藥的有效性進(jìn)行一定的發(fā)揮和控制，且“有效性”也是Q-Marker“五要素”的核心[114]。

張馨方等[58]研究表明與石油醚、正丁醇提取物相比，痹祺膠囊水提取物的抗炎作用更顯著；隨后，馮其帥等[7]在LPS誘導(dǎo)的小鼠巨噬RAW264.7細(xì)胞中，考察痹祺膠囊水提取物及其單體成分對(duì)炎癥反應(yīng)的影響，結(jié)果表明痹祺膠囊水提取物和隱丹參酮可降低NO和IL-6的表達(dá)，而馬錢子堿、士的寧、甘草苷和甘草酸只能抑制明顯被誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞中NO的表達(dá)；此外，從痹祺膠囊水提物中分離到0.659 mg/g馬錢子堿、0.112 mg/g士的寧、2.679 mg/g甘草酸、2.613 mg/g甘草苷、4.630 mg/g丹酚酸B及0.028 mg/g隱丹參酮，此結(jié)果表明痹褀膠囊水提取物中的主要抗炎成分是隱丹參酮、馬錢子堿、士的寧。同樣，Wang等[46]同樣使用RAW 264.7細(xì)胞對(duì)痹祺膠囊水提物的抗炎活性進(jìn)行研究，結(jié)果表明痹祺膠囊可通過抑制LPS介導(dǎo)的iNOS通路及COX-2通路從而減輕細(xì)胞的炎癥反應(yīng)；此外，除了馬錢子堿、士的寧、甘草酸、甘草苷、丹酚酸B及隱丹參酮之外，在痹祺膠囊水提物中檢測到82.71%的多糖物質(zhì)，提示痹祺膠囊中的多糖成分也參與抗炎作用的發(fā)揮。與文獻(xiàn)報(bào)道的馬錢子堿[115]、甘草酸[116]、甘草苷[116]及隱丹參酮[117]抗炎作用一致，但士的寧無抗炎作用[115]；痹祺膠囊中多種藥材中含有確切藥理活性的多糖成分，如茯苓[118]、黨參[70]、白術(shù)[80]、牛膝[119]及甘草[116]等。

綜合文獻(xiàn)分析可知，馬錢子堿、甘草酸、甘草苷、隱丹參酮、多糖等在痹祺膠囊的治療中發(fā)揮了重要作用，可作為痹祺膠囊Q-Marker的選擇。

4.3 基于成分可測性的Q-Marker預(yù)測分析

《中國藥典》2020年版規(guī)定馬錢子（馬錢子粉）、丹參、三七、川芎、牛膝及甘草含量測定的成分有士的寧、馬錢子堿、丹參酮IIA、丹參酮I、隱丹參酮、丹酚酸B、人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、三七皂苷R1、阿魏酸、β-蛻皮甾酮、甘草苷和甘草酸[71]。許妍妍[120]選用痹祺膠囊中的馬錢子為指標(biāo)，首次建立了生物樣品中士的寧和馬錢子堿的LC-MS定量分析方法，該方法靈敏度高、專屬性強(qiáng)、操作簡單便捷；HPLC法可同時(shí)檢測出痹祺膠囊中的馬錢子堿、士的寧、甘草酸、甘草苷、丹酚酸B及隱丹參酮成分；經(jīng)雅昆等[8]通過建立的高效液相色譜-紫外串聯(lián)質(zhì)譜法同時(shí)測定痹祺膠囊中的士的寧、馬錢子堿、甘草苷、丹酚酸B、甘草酸、隱丹參酮和丹參酮IIA的含量。

4.4 基于復(fù)方配伍環(huán)境的Q-Marker預(yù)測分析

復(fù)方是中藥臨床配伍運(yùn)用的主要形式，在不同的復(fù)方中，同一種中藥材發(fā)揮的藥效基礎(chǔ)可能不盡相同，因此，劉昌孝院士提出Q-Marker的選定還需要從復(fù)方的配伍角度出發(fā)，基于復(fù)方的藥效表現(xiàn)形式進(jìn)而確定Q-Marker成分[60]。因馬錢子為毒性藥材且是痹祺膠囊中的君藥，故對(duì)其在復(fù)方中的毒性成分及減毒增效的研究也需有一定的研究和考慮。

高晶等[1]為了進(jìn)一步研究痹祺膠囊的配伍規(guī)律，將痹祺膠囊拆方后，通過“君、臣、佐、使”的不同組合來研究痹祺膠囊的鎮(zhèn)痛、抗炎作用。結(jié)果表明，痹祺膠囊拆方后，君藥與臣藥或君藥與佐藥配伍，鎮(zhèn)痛作用不明顯；加入使藥，鎮(zhèn)痛作用并未增強(qiáng)，但對(duì)消除AA大鼠足趾原發(fā)性和繼發(fā)性腫脹有明顯作用；可見只有“君、臣、佐、使”的科學(xué)配伍，才能發(fā)揮協(xié)調(diào)、互補(bǔ)作用，明確地發(fā)揮藥效。

此外，許妍妍[120]發(fā)現(xiàn)，士的寧和馬錢子堿的體內(nèi)過程均符合一級(jí)二房室模型；經(jīng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)統(tǒng)計(jì)分析，痹祺膠囊全方中馬錢子的藥動(dòng)學(xué)過程是達(dá)峰時(shí)間顯著延長，吸收減緩，峰濃度降低，并且有效濃度在體內(nèi)的滯留時(shí)間顯著延長，但不影響其吸收總程度。提示除君藥外，痹祺膠囊組方中的其他藥味影響了士的寧和馬錢子堿在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過程，使其毒性降低，療效不減。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，臣藥組和佐藥組均能顯著延長士的寧和馬錢子堿的達(dá)峰時(shí)間，延緩吸收，避免過快產(chǎn)生不良反應(yīng)，但繼續(xù)將臣佐拆方后的單味藥組與君藥配伍，未見明顯的藥動(dòng)學(xué)差異；在大鼠離體外翻腸囊實(shí)驗(yàn)中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)痹祺膠囊中士的寧和馬錢子堿的吸收明顯慢于單體組和君藥組。張韶瑜[61]從痹祺膠囊組方中不同藥味影響君藥對(duì)肝臟細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）作用的角度出發(fā)，進(jìn)一步探討君藥與臣、佐、使藥之間的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，痹祺膠囊配伍組中的君＋臣藥組、君＋臣＋佐藥組、君＋臣＋使藥組及痹祺膠囊全藥組能明顯誘導(dǎo)CYP1A2和CYP2C9，提示痹祺膠囊配伍組方中存在誘導(dǎo)CYP1A2、CYP2C9的活性成分。提示痹祺膠囊的藥物配伍后，不僅使毒性成分士的寧和馬錢子堿的血藥濃度遠(yuǎn)低于中毒濃度，而且保證了血藥濃度更長時(shí)間處于有效濃度的范圍內(nèi)，即起到減毒增效的目的；此外，在全方中的臣藥、佐藥、使藥和君藥科學(xué)配伍后，能相互影響、協(xié)調(diào)作用，明確發(fā)揮全方的療效，體現(xiàn)了痹祺膠囊復(fù)方配伍的科學(xué)性。

在Q-Marker預(yù)測分析中，筆者注意到痹祺膠囊中部分成分雖既具有專屬性又具有活性，但由于成分含量較低、較難分離或成分易發(fā)生揮發(fā)等，需要新的檢測手段及技術(shù)用于這些成分的分離及含量測定。故而應(yīng)選擇專屬性好、可測性強(qiáng)、便于質(zhì)量控制的成分作為痹祺膠囊的Q-Marker。綜合可知，士的寧、馬錢子堿、甘草苷、丹酚酸B、甘草酸、隱丹參酮和丹參酮IIA與痹祺膠囊有效性密切相關(guān)、專屬性強(qiáng)且可測定、便于質(zhì)量控制，可作為痹祺膠囊的Q-Marker，其具體信息見表2和圖1。

5 結(jié)語

中藥質(zhì)量控制一直是中藥臨床需求和產(chǎn)業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵。由于缺少系統(tǒng)的理論指導(dǎo)，長期以來，聚焦到中藥質(zhì)量本質(zhì)內(nèi)涵的研究處于碎片化狀態(tài)，成為制約中藥質(zhì)量研究的關(guān)鍵瓶頸問題。在十幾年的中藥材、制劑質(zhì)量，特別是大品種二次開發(fā)提升研究的基礎(chǔ)上，痹祺膠囊作為一個(gè)經(jīng)典的臨床治療痹癥疾病的復(fù)方，《中國藥典》2015年版[121]首次納入，配伍藥材眾多，其中的君藥還是具有毒性的馬錢子，因此更應(yīng)關(guān)注痹祺膠囊從原植物到藥材、制劑最終進(jìn)入體內(nèi)到達(dá)靶點(diǎn)產(chǎn)生作用的量效關(guān)系和質(zhì)量控制問題。

本文從痹祺膠囊的臨床應(yīng)用現(xiàn)況及藥理研究出發(fā)，較為全面地整理和分析了痹祺膠囊的研究進(jìn)展。但筆者在查閱和分析已報(bào)道的文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)，痹祺膠囊的現(xiàn)代研究多集中于臨床療效，欠缺物質(zhì)基礎(chǔ)和藥理學(xué)方面的研究，尤其是痹祺膠囊的入血成分方面的研究，因此導(dǎo)致筆者在對(duì)痹祺膠囊的傳遞與溯源的屬性方面未能闡述明確，在未來的研究發(fā)展中，應(yīng)聚焦于痹祺膠囊的化學(xué)成分、體內(nèi)藥效物質(zhì)及量效關(guān)系等方向。本文基于復(fù)方的有效性、成分可測性、成分特有性和復(fù)方的配伍環(huán)境對(duì)痹祺膠囊Q-Marker進(jìn)行了預(yù)測及分析，得出士的寧、馬錢子堿、甘草苷、丹酚酸B、甘草酸、隱丹參酮和丹參酮IIA可作為痹祺膠囊的Q-Marker，后續(xù)的研究可集中在以上成分能否從原植物到藥材、制劑，最終再進(jìn)入到體內(nèi)產(chǎn)生藥效作用的全過程，以期為痹祺膠囊的質(zhì)量控制和Q-Marker的篩選提供參考。

表2 痹祺膠囊的Q-Marker信息

圖1 痹祺膠囊Q-Marker的結(jié)構(gòu)

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on Biqi Capsule and predictive analysis of its quality markers

ZHANG Xing-yan1, 2, LI Hu-ling2, LI Xin2, XU Yan-yan1, GAO Jing2, ZENG Yong2, YU Fei3, WANG Yu-li2, 4, LIU Chang-xiao2, 5

1. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China 2. Research Center for Modern Chinese Medicines, State Key Laboratory of Drug Delivery Technology and Pharmacokinetics, Key Laboratory of Quality Markers of Traditional Chinese Medicine, Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300462, China 3. Tianjin Key Laboratory of Clinical Drug Key Technology, School of Pharmacy, Tianjin Medical University, Tianjin 300070, China 4. Key Laboratory of Systems Bioengineering (Ministry of Education), School of Chemistry Engineering and Technology, Tianjin University, Tianjin 300072, China 5. Research Unit for Drug Metabolism, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100730, China

The quality of traditional Chinese medicine (TCM) has always been an important concern for the clinical needs and industrial development of TCM. The new concept and core theory of quality markers (Q-Marker) of TCM proposed by Academician Changxiao Liu in 2016 has established a series of common key technologies for quality control, built a new model for quality research, and pointed out the direction for modernization research of varieties of TCM. This paper briefly outlines the clinical applications and pharmacological effects of Biqi Capsule (痹祺膠囊), and summarizes and analyzes the research on Biqi Capsule in terms of ingredient specificity, measurability, component validity, and relevance theory of TCM. The results suggested that strychnine, brucine, liquiritin, glycyrrhizic acid, salvianolic acid B, cryptotanshinone and tanshinone IIAcan be used as Q-markers for this formula. It provides a basis for quality control and secondary development of Biqi Capsule, and also provides a good basis for the establishment of a full quality control and quality traceability system for Biqi Capsule.

Biqi Capsule; Chinese material medica; quality marker; strychnine; brucine; liquiritin; salvianolic acid B; glycyrrhizic acid; cryptotanshinone; tanshinone IIA

R284；R285

A

0253 - 2670(2021)09 - 2746 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.09.024

2021-04-10

國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（81430096）；國家新藥創(chuàng)新項(xiàng)目（2017ZX09301062）；天津市科技計(jì)劃項(xiàng)目（19YFSLQY00110）；天津市“項(xiàng)目＋團(tuán)隊(duì)”重點(diǎn)培養(yǎng)專項(xiàng)（創(chuàng)新類）（XC202030）；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程項(xiàng)目資助（2019-I2M-5-020）

張星艷（1994—），女，博士研究生，研究方向?yàn)橹兴幩幚韺W(xué)。E-mail: xingyanz@yeah.net

劉昌孝，男，中國工程院院士，博士生導(dǎo)師。E-mail: liuchangxiao@163.com

王玉麗，女，博士，研究方向?yàn)橹兴幩幚怼⒅兴幋笃贩N二次開發(fā)藥效學(xué)研究、新藥篩選與藥理成藥效研究。E-mail: yuliwang6@163.com

#并列第一作者：李虎玲（1992—），女，碩士，研究方向?yàn)橹兴幩幚韺W(xué)。E-mail: lihuling@tipr.com.cn

[責(zé)任編輯 潘明佳]