黃華

隨著免疫檢查點抑制劑（ICIs），如派姆單抗（商品名可瑞達）、信迪利單抗（商品名達伯舒）等在各類惡性腫瘤治療中的廣泛應用，免疫治療相關(guān)不良反應（irAEs）逐漸引起人們的關(guān)注和重視。其在發(fā)生時間上與傳統(tǒng)抗腫瘤藥物有著顯著差異，通?？捎诮o藥后數(shù)周至數(shù)年內(nèi)發(fā)生，故密切觀察并隨訪患者在治療中和治療后可能出現(xiàn)的相關(guān)不良反應十分重要。

一般而言，不同部位免疫治療相關(guān)不良反應的發(fā)生率為：皮膚毒性>胃腸道毒性>肝臟毒性>腎毒性>肺毒性>內(nèi)分泌毒性。

研究發(fā)現(xiàn)，ICIs相關(guān)皮膚毒性的發(fā)生率為34%～45%，其臨床表現(xiàn)為斑丘疹和瘙癢，嚴重的皮膚不良反應包括Stevens-Johnson綜合征（史-約綜合征，一種累及皮膚和黏膜的急性水皰病變）和中毒性表皮壞死松懈癥等。

ICIs相關(guān)消化系統(tǒng)毒性，如腹瀉發(fā)生率為12.1%～35.4%;結(jié)腸炎發(fā)生率為0.7%～9.1%，可伴有腹痛、便血、發(fā)熱或其他胃腸道癥狀。

ICIs相關(guān)肝臟毒性的發(fā)生率為5%～10%，臨床表現(xiàn)大多數(shù)為小葉性肝炎。

ICIs相關(guān)腎臟毒性的發(fā)生率為9.9%～29%，絕大多數(shù)表現(xiàn)為急性腎小管間質(zhì)性腎炎。

ICIs相關(guān)肺毒性的發(fā)生率為2%～5%，早期癥狀為非特異性，如咳嗽、呼吸困難、低氧血癥。

ICIs相關(guān)內(nèi)分泌毒性，其中甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進的發(fā)生率分別為5%～8%和3%;垂體炎的發(fā)生率為1%～17%;1型糖尿病是相對少見的免疫相關(guān)不良反應，目前缺乏大規(guī)模的隊列研究報道，尚無明確的發(fā)病率或患病率報道。

近年來隨著關(guān)于免疫檢查點抑制劑的研究不斷深入，在免疫治療相關(guān)不良反應的相關(guān)治療等方面取得了許多進展。對此筆者特進行了整理，希望能幫助大家對免疫治療有更多了解。

ICIs相關(guān)肺毒性的治療

對于ICIs相關(guān)肺毒性的治療時機和手段，取決于疾病的嚴重程度和ICIs相關(guān)肺炎分類依據(jù)，包括停止ICIs治療、對癥治療和皮質(zhì)類固醇激素。歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）指南中ICIs相關(guān)肺炎分級標準如下：1級，胸片顯示肺部僅發(fā)生磨玻璃樣改變，非特異性間質(zhì)性肺炎;2級，出現(xiàn)輕中度并發(fā)癥，如呼吸困難、咳嗽、胸痛等;3級或4級，出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥，如新出現(xiàn)的或加重的機體缺氧、危及生命的呼吸困難、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）等。

對應治療策略包括：1級ICIs相關(guān)肺炎，約30%患者需要對癥治療直至完全治愈;2級ICIs相關(guān)肺炎的特征是輕度呼吸困難和咳嗽，可通過口服皮質(zhì)類固醇激素，持續(xù)使用至癥狀緩解至少1個月;3級和4級ICIs相關(guān)肺炎，約20%～40%患者需要住院治療，并需要高劑量靜脈內(nèi)使用皮質(zhì)類固醇激素治療，對于應用激素無效者可使用英夫利昔單抗、霉酚酸鹽、環(huán)磷酰胺、托西珠單抗和IL-1靶向藥物。

有研究認為，在發(fā)生1級或2級肺炎后，需謹慎使用ICIs，其原因在于肺炎的復發(fā)率高達25%～33%。此外，ICIs與放療的關(guān)系尚不明確。有試驗表明，非小細胞肺癌放療后使用ICIs導致的肺毒性發(fā)生率明顯高于單獨放療，而3級或3級以上嚴重肺炎的發(fā)生率保持不變。目前兩者之間關(guān)系仍需進一步研究證實。

ICIs相關(guān)胃腸道毒性的治療

ESMO指南建議對輕度反應進行對癥治療，包括低纖維飲食、口服補液和鹽酸洛哌丁胺等治療措施。若出現(xiàn)嚴重的癥狀或?qū)ΠY治療無效，則需要進行結(jié)腸鏡或回腸鏡檢查，進一步確定治療方案?？诜姷乃升埢虿嫉啬蔚逻m用于較輕的ICIs相關(guān)胃腸道毒性患者，而靜脈注射甲基強的松龍則適用于較嚴重的ICIs相關(guān)胃腸道毒性患者。若糖皮質(zhì)激素沒有明顯的改善作用，一般建議使用英夫利昔單抗，有研究表明早期使用ICIs可以得到更好的治療結(jié)果。

ICIs相關(guān)肝毒性的治療

ICIs相關(guān)肝毒性的治療包括停止ICIs并使用高劑量皮質(zhì)類固醇激素治療，有時可輔以二線免疫調(diào)節(jié)劑如霉酚酸酯或他克莫司。嚴重患者可使用抗胸腺細胞球蛋白治療。

ICIs相關(guān)內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性治療

對于ICIs相關(guān)甲狀腺中毒的患者，均應進行甲狀腺功能和甲狀腺抗體的檢查，同時應排除垂體炎。對于有癥狀的甲狀腺功能減退患者，可在不中斷ICIs的情況下用左甲狀腺素治療;而對于有癥狀的甲狀腺功能亢進者可能需要停止ICIs治療，并使用β-受體阻滯劑和卡咪唑。一旦癥狀緩解后，可在使用抗甲狀腺激素藥物的同時重新開始使用ICIs治療。50%的ICIs相關(guān)甲狀腺毒性可能是自限性的。

針對ICIs相關(guān)垂體中毒者，根據(jù)常見不良反應事件評價（CTCAE）標準，存在2級及以上毒性的患者應及時停用ICIs并酌情使用皮質(zhì)類固醇激素治療，可通過靜脈輸入激素減輕皮膚毒性反應或嚴重的腎上腺功能減退等不良反應。如果癥狀仍無法緩解，可使用相對應的激素替代治療。

對于ICIs相關(guān)1型糖尿病患者，首選胰島素治療。最初考慮ICIs相關(guān)1型糖尿病患者為自身免疫所介導，有研究嘗試使用糖皮質(zhì)激素治療，但均未獲得成功，目前多數(shù)指南不推薦使用糖皮質(zhì)激素。

其他系統(tǒng)毒性治療

ICIs相關(guān)腎上腺功能不全者的治療應在篩查全垂體軸的基礎(chǔ)上進行，同時結(jié)合檢查結(jié)果對癥治療。

大多數(shù)情況下，對于ICIs相關(guān)皮膚毒性的治療主要是采取局部使用類固醇激素和抗組胺劑，并繼續(xù)使用ICIs治療。對于嚴重皮膚毒性應停藥。

ICIs相關(guān)腎臟、血液、心臟、神經(jīng)等系統(tǒng)毒性治療手段主要包括停藥、糖皮質(zhì)激素，并邀請相關(guān)專科醫(yī)師進行會診，進一步確定具體治療措施。