天俱時(shí)工程科技集團(tuán)有限公司 邱濟(jì)夫

0 引言

高活性藥品指化學(xué)活性或生物活性較高的藥品；高毒性藥品指毒性較高的藥品，包括抗腫瘤生物堿類、抗代謝物類、抗腫瘤抗生素類、烷化劑類、鉑制劑類及其他細(xì)胞毒性藥品；高致敏性藥品指青霉素類、頭孢類等致敏性較高的藥品。

通常采用職業(yè)接觸限值和職業(yè)接觸級(jí)別確定藥品的危害性。職業(yè)接觸限值(occupational exposure limit，OEL)用于定量地分析藥品危害性，而職業(yè)接觸級(jí)別(occupational exposure band, OEB)則用于定性地確定藥品危害性。OEB與OEL的對(duì)應(yīng)關(guān)系見表1[1]。

也有部分藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)OEB級(jí)別對(duì)應(yīng)的OEL值有企業(yè)規(guī)定[2]，其規(guī)定一般嚴(yán)于表1。高活性、高毒性、高致敏性藥品的OEB級(jí)別通常為4級(jí)或5級(jí)，有時(shí)也包括部分OEB級(jí)別為3級(jí)的藥品。

表1 OEB與OEL的對(duì)應(yīng)關(guān)系

高活性、高毒性、高致敏性藥品的生產(chǎn)環(huán)境要求如下：

1) 應(yīng)盡量減少藥品的暴露，并盡量縮小藥品暴露的區(qū)域；

2) 應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧?，防止藥品污染?/p>

3) 應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧?，防止藥品交叉污染?/p>

4) 應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧?，保護(hù)操作人員與環(huán)境。

不同藥品的特性不同，為此所采取的技術(shù)措施也因“藥”而異；另外，經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平的不同也會(huì)引起技術(shù)措施的差異。本文探討高活性、高毒性、高致敏性藥品生產(chǎn)凈化空調(diào)系統(tǒng)宜采取的技術(shù)措施。

1 特點(diǎn)分析

高活性、高毒性、高致敏性藥品的特點(diǎn)見表2。

高致敏性藥品對(duì)人的影響具有特異性，鑒于操作人員需要定期進(jìn)行過敏測(cè)試，因此其對(duì)操作人員的影響比其他類別藥品對(duì)操作人員的影響小。而正是由于其特異性，極少的量也有可能對(duì)特定人員造成致命危害，因此，高致敏性藥品對(duì)周邊環(huán)境的影響反而極高。

高生物活性藥品，由于其自身可能具有生物復(fù)制性，極少的量也可能造成較大的危害，因此其對(duì)周邊環(huán)境的影響極高。高生物活性藥品可通過高溫或其他方式滅活，因此，其生產(chǎn)過程中所用的器具、模具等及廢品、廢料可進(jìn)行滅活處理，降低其對(duì)周圍環(huán)境的影響。而其他類別的藥品，是否可滅活或降解，取決于藥品自身的特性。對(duì)滅活或降解方法不明或不宜在生產(chǎn)中采用的，其生產(chǎn)過程中所用的器具、模具等及廢品、廢料的處理較麻煩，由此引起的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增大。

由于同一種類的不同藥品也可能具有不同的特性，因此表2僅為簡(jiǎn)單的定性分析，不宜作為普適性標(biāo)準(zhǔn)。討論為某種藥品的生產(chǎn)采取的技術(shù)措施，應(yīng)結(jié)合藥品自身的特性、活性物料暴露時(shí)間、活性物料量的大小等，采用適宜的措施。

2 密閉設(shè)施

世界衛(wèi)生組織的技術(shù)報(bào)告系列第961號(hào)(2011年)附錄5中定義密閉(containment)設(shè)施為“將產(chǎn)品、粉塵或污染物密閉在某一區(qū)域，防止其泄漏至另外區(qū)域的工藝或設(shè)施”[3]。

藥品生產(chǎn)的密閉設(shè)施一般分為兩級(jí)。一級(jí)密閉設(shè)施是指工藝過程的密閉設(shè)施，如隔離器(isolator)、限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)(restricted access barrier system，RABS)、垂直單向流棚(downflow booth)等。二級(jí)密閉設(shè)施是指藥品成分暴露或泄漏的房間的密閉設(shè)施，包括密閉性能良好的圍護(hù)結(jié)構(gòu)、壓差控制、送排風(fēng)過濾設(shè)備等。

通常采用的一級(jí)密閉設(shè)施可達(dá)到表3所示的OEL。

常見的隔離器如圖1所示，圖中級(jí)別為潔凈區(qū)空氣潔凈度等級(jí)。隔離器密閉性很高，另外，通過配置獨(dú)立的空氣處理系統(tǒng)、滅菌系統(tǒng)等，使其具有極高的生產(chǎn)安全性[4]。

藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拿荛]設(shè)施，使高活性、高毒性、高致敏性藥品暴露的區(qū)域盡量縮小。對(duì)OEB級(jí)別要求為4級(jí)或5級(jí)的藥品生產(chǎn)工藝，應(yīng)采用負(fù)壓隔離器。其中OEB級(jí)別要求為5級(jí)的藥品生產(chǎn)工藝，還應(yīng)采用密閉傳輸接口(或系統(tǒng))[1]。通過隔離器，將高活性、高毒性、高致敏性藥品暴露的區(qū)域縮小至隔離器內(nèi)，隔離器所在房間的暴露風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大大降低。

對(duì)OEB級(jí)別要求為3級(jí)的藥品生產(chǎn)工藝，也建議采用隔離器。如果采用垂直單向流棚，應(yīng)采取必要的技術(shù)措施，包括更嚴(yán)格的更衣程序、取樣程序、監(jiān)控要求和清潔程序等，采用這些措施會(huì)增加運(yùn)行成本。因此，應(yīng)綜合評(píng)估投資成本和運(yùn)行成本，合理選擇一級(jí)隔離設(shè)施。

高活性、高毒性、高致敏性藥品生產(chǎn)的二級(jí)密閉設(shè)施，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的要求及所采用的一級(jí)密閉設(shè)施合理選取。

3 壓差控制策略

3.1 壓差控制要求

為防止高活性、高毒性、高致敏性藥品對(duì)周圍環(huán)境的影響，高活性、高毒性、高致敏性物質(zhì)暴露或泄漏的房間或區(qū)域，應(yīng)對(duì)其相鄰的房間或區(qū)域保持相對(duì)負(fù)壓。

高活性、高毒性、高致敏性物質(zhì)暴露或泄漏的房間或區(qū)域?qū)κ彝獯髿馐欠駪?yīng)保持正壓，尚存在爭(zhēng)議。由于OEB級(jí)別較高藥品特別是高生物活性藥品極低的泄漏量也可能造成很大的危害，因此OEB級(jí)別較高物質(zhì)暴露或泄漏的房間或區(qū)域，可采用對(duì)室外大氣保持相對(duì)負(fù)壓的策略。為便于區(qū)分，稱對(duì)大氣保持相對(duì)負(fù)壓為“絕對(duì)”負(fù)壓。

如果采用“絕對(duì)”負(fù)壓的策略，應(yīng)考慮通過圍護(hù)結(jié)構(gòu)的漏風(fēng)對(duì)潔凈度及生產(chǎn)的影響，采用氣密性更高的圍護(hù)結(jié)構(gòu)。

3.2 氣鎖

為了更好地控制房間壓差，防止污染與交叉污染，并提供人員、物料進(jìn)出的緩沖，可在進(jìn)出高活性、高毒性、高致敏性物質(zhì)暴露或泄漏的房間設(shè)置人、物流氣鎖。

典型的氣鎖及其壓差設(shè)計(jì)如圖2所示，圖中箭頭表示房間之間的氣流方向。工藝房間與潔凈走廊的潔凈度級(jí)別相同，工藝房間對(duì)潔凈走廊保持-10 Pa的相對(duì)負(fù)壓。工藝房間與人員退出通道的氣鎖可按需設(shè)置噴霧室等設(shè)施，以減少人員脫衣過程中含有高活性、高毒性、高致敏性物質(zhì)粉塵的散發(fā)[5]。

圖2 典型的氣鎖及其壓差設(shè)計(jì)案例

人員進(jìn)入通道的氣鎖無(wú)高活性、高毒性、高致敏性物質(zhì)，因此采用正壓氣鎖，即人員進(jìn)入通道對(duì)兩側(cè)均保持相對(duì)正壓；物流氣鎖、人員退出通道的氣鎖可能會(huì)有高活性、高毒性、高致敏性物質(zhì)暴露或大量散發(fā)，因此采用負(fù)壓氣鎖，即物流氣鎖、人員退出通道對(duì)兩側(cè)均保持相對(duì)負(fù)壓。通過正、負(fù)壓氣鎖的設(shè)置，可有效避免高活性、高毒性、高致敏性物質(zhì)外泄引起的污染與交叉污染[6]。

3.3 壓差控制手段

通過對(duì)房間送風(fēng)﹑回風(fēng)及排風(fēng)量的調(diào)節(jié)來(lái)實(shí)現(xiàn)壓差控制要求。通常采用的控制手段可分為靜態(tài)控制、被動(dòng)控制與主動(dòng)控制，見圖3。

圖3 壓差控制手段

靜態(tài)壓差控制是在送風(fēng)和回/排風(fēng)管上均設(shè)置手動(dòng)調(diào)節(jié)閥，這是最簡(jiǎn)單的控制手段，成本最低。由于沒有自動(dòng)控制，在潔凈室長(zhǎng)期運(yùn)行過程中，隨著送風(fēng)高效過濾器的堵塞，不同房間送風(fēng)高效過濾器堵塞程度不同導(dǎo)致風(fēng)量分配變化，從而導(dǎo)致潔凈區(qū)內(nèi)壓差偏離。

被動(dòng)壓差控制是在送風(fēng)管上設(shè)置壓力無(wú)關(guān)型定風(fēng)量閥，回/排風(fēng)管上設(shè)置定風(fēng)量閥或手動(dòng)調(diào)節(jié)閥，成本較高。自力式的定風(fēng)量閥可以恒定房間的送風(fēng)量，但由于沒有自動(dòng)控制，部分房間可能因?yàn)槟承┰蛉绶块g圍護(hù)結(jié)構(gòu)密閉性的變化等產(chǎn)生壓差的偏離。

主動(dòng)壓差控制是在送風(fēng)管上設(shè)置壓力無(wú)關(guān)型定風(fēng)量閥，回/排風(fēng)管上設(shè)置變風(fēng)量閥，根據(jù)房間對(duì)外壓差調(diào)節(jié)變風(fēng)量閥的開度，從而使壓差恒定在設(shè)定范圍內(nèi)[7]。

高活性、高毒性、高致敏性物質(zhì)暴露或泄漏的房間或區(qū)域建議采用主動(dòng)壓差控制，至少應(yīng)采用被動(dòng)壓差控制。

4 回排風(fēng)策略

高活性、高毒性、高致敏性藥品生產(chǎn)區(qū)域的房間，應(yīng)根據(jù)工藝條件確定風(fēng)險(xiǎn)大小，以確定這些房間的回風(fēng)是否可以回到空氣處理機(jī)組，并考慮這些房間的回風(fēng)、排風(fēng)應(yīng)該如何處理。房間的風(fēng)險(xiǎn)分類見表4。

表4 房間風(fēng)險(xiǎn)分類

高風(fēng)險(xiǎn)房間應(yīng)采用直流式系統(tǒng)，應(yīng)采用足夠的措施防止排風(fēng)對(duì)周圍環(huán)境的影響。

低風(fēng)險(xiǎn)房間可采用直流式系統(tǒng)，且應(yīng)采用足夠的措施防止排風(fēng)對(duì)周圍環(huán)境的影響。若采用回風(fēng)系統(tǒng)，則應(yīng)對(duì)系統(tǒng)污染與交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，其回風(fēng)應(yīng)經(jīng)過高效過濾器處理后才能回至空氣處理機(jī)組。

無(wú)風(fēng)險(xiǎn)房間則應(yīng)盡量利用回風(fēng)，以利節(jié)能。

5 過濾策略

高活性、高毒性、高致敏性藥品生產(chǎn)凈化空調(diào)系統(tǒng)的送風(fēng)末端，應(yīng)設(shè)置高效過濾器，以滿足凈化要求。送風(fēng)高效過濾器是房間二級(jí)密閉設(shè)施的界面，可有效降低高活性、高毒性、高致敏性物質(zhì)通過送風(fēng)管道逃逸的風(fēng)險(xiǎn)。

高風(fēng)險(xiǎn)房間采用直流式系統(tǒng)，其排風(fēng)應(yīng)設(shè)置高效過濾器。為盡量減小產(chǎn)品暴露的區(qū)域，高效過濾器建議設(shè)置在房間的排風(fēng)口處。如果高效過濾器未設(shè)置在房間的排風(fēng)口處，則高效過濾器與房間之間的風(fēng)管應(yīng)保持良好的氣密性。為減小高效過濾器泄漏引起的周圍環(huán)境污染的風(fēng)險(xiǎn)，建議根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分析，采用兩道高效過濾器。

為保護(hù)人員與環(huán)境，排風(fēng)過濾器建議采用安全更換型過濾器。安全更換型高效過濾器也被稱為“袋進(jìn)袋出型”(bag-in-bag-out，BIBO)過濾器[8]，其特殊的構(gòu)造保證更換過濾器的過程對(duì)人員和環(huán)境無(wú)影響。

低風(fēng)險(xiǎn)房間如果采用直流式系統(tǒng)，其排風(fēng)也應(yīng)設(shè)置高效過濾器。高效過濾器建議設(shè)置在房間的排風(fēng)口處，并建議采用安全更換型過濾器。

低風(fēng)險(xiǎn)房間如果采用回風(fēng)系統(tǒng)，其回風(fēng)應(yīng)設(shè)置高效過濾器，建議將其設(shè)置在房間的排風(fēng)口處，并建議采用安全更換型過濾器。

6 典型的空調(diào)系統(tǒng)流程圖

高活性、高毒性、高致敏性藥品生產(chǎn)的高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域、低風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域、無(wú)風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域的空調(diào)系統(tǒng)通常分開設(shè)置。各區(qū)域典型的凈化空調(diào)系統(tǒng)流程圖見圖4。圖中G2、G4、F8、H13、H14表示過濾器級(jí)別，CC表示表冷盤管，HC表示加熱盤管，H表示加濕器，F(xiàn)表示風(fēng)機(jī)。

圖4 典型的流程圖示例

高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域采用直流式系統(tǒng)；低風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域、無(wú)風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域采用一次回風(fēng)系統(tǒng)。

所有區(qū)域的送風(fēng)均采用三級(jí)過濾。粗效、中效過濾器設(shè)置在空氣處理機(jī)組內(nèi)，其中，中效過濾器設(shè)置在空氣處理機(jī)組的正壓段，以防止未經(jīng)中效過濾處理的漏風(fēng)影響末端高效過濾器。高效過濾器設(shè)置在系統(tǒng)末端，采用H14級(jí)別[9]。

高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域、低風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域的回、排風(fēng)設(shè)置安全更換型中高效過濾器，中效過濾器作為高效過濾器的前置預(yù)過濾器，以延長(zhǎng)高效過濾器的使用壽命，高效過濾器采用H13級(jí)別?；?、排風(fēng)過濾器設(shè)置在房間回、排風(fēng)口處，并處于回、排風(fēng)系統(tǒng)的負(fù)壓段。無(wú)風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域的回風(fēng)不設(shè)過濾器，排風(fēng)也只需在風(fēng)機(jī)箱內(nèi)設(shè)中效過濾器。

高風(fēng)險(xiǎn)工藝房間、低風(fēng)險(xiǎn)工藝房間采用主動(dòng)壓差控制。無(wú)風(fēng)險(xiǎn)工藝房間采用被動(dòng)壓差控制。

高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域排風(fēng)機(jī)采用雙風(fēng)機(jī)，互為備用，以提高排風(fēng)系統(tǒng)的安全性。每臺(tái)排風(fēng)機(jī)的排風(fēng)支管設(shè)電動(dòng)密閉閥，并與對(duì)應(yīng)的排風(fēng)機(jī)連鎖。低風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域、無(wú)風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域的排風(fēng)機(jī)不設(shè)備用。

7 其他應(yīng)注意的問題

1) 高活性、高毒性、高致敏性物質(zhì)暴露的工藝，如果未采用隔離器，操作人員應(yīng)采取必要的防護(hù)措施，如呼吸器等。

2) 接觸高活性、高毒性、高致敏性物質(zhì)的器具、模具，以及含有高活性、高毒性、高致敏性物質(zhì)的廢品、廢料，宜就地滅活；如果不能就地滅活，上述物料的暫存、清洗房間應(yīng)被視為高風(fēng)險(xiǎn)房間。

3) 高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域、低風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域及無(wú)風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域的空調(diào)通風(fēng)系統(tǒng)宜分開設(shè)置；當(dāng)共用空調(diào)系統(tǒng)時(shí)，應(yīng)采取必要的措施防止污染與交叉污染，如較高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域不應(yīng)利用回風(fēng)、不同風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域的排風(fēng)應(yīng)分開設(shè)置等。

4) 如果未采用安全更換型高效過濾器，則排風(fēng)系統(tǒng)中的高效過濾器不應(yīng)與其他空調(diào)送風(fēng)設(shè)備設(shè)置在同一房間，更換時(shí)應(yīng)采取就地滅活等措施，以防止更換過濾器的過程對(duì)維護(hù)人員及周邊環(huán)境產(chǎn)生影響。

5) 高活性、高毒性、高致敏性物質(zhì)暴露或泄漏的房間或區(qū)域的排風(fēng)系統(tǒng)中，高效過濾器應(yīng)處于排風(fēng)機(jī)的負(fù)壓段。

6) 高活性、高毒性、高致敏性物質(zhì)暴露或泄漏的房間或區(qū)域的排風(fēng)口應(yīng)遠(yuǎn)離其他空調(diào)系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口，廢氣宜高空排放。

7) 高活性、高毒性、高致敏性物質(zhì)暴露或泄漏的房間或區(qū)域的排風(fēng)系統(tǒng)，可采用雙風(fēng)機(jī)以確保排風(fēng)的穩(wěn)定性。

8 結(jié)語(yǔ)

高活性、高毒性、高致敏性藥品的生產(chǎn)，應(yīng)根據(jù)藥品的特性，采用合適的密閉設(shè)施，采用合理的壓差控制、回排風(fēng)、過濾等技術(shù)措施，防止污染與交叉污染，從而在生產(chǎn)過程中保護(hù)好操作人員和周邊環(huán)境。