樊穎鋒，吳健美，花鎮(zhèn)東，王優(yōu)美

(公安部禁毒情報(bào)技術(shù)中心 公安部毒品監(jiān)測管控與禁毒關(guān)鍵技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 北京 100193)

氯胺酮是苯環(huán)己哌啶的衍生物，為非巴比妥類靜脈麻醉劑，屬于N-甲基-D-天門冬氨酸非競爭性的受體拮抗劑[1]，具有興奮中樞神經(jīng)作用，能產(chǎn)生分離性幻覺，在我國及東南亞國家濫用非常廣泛。2018年，氯胺酮已成為我國僅次于甲基苯丙胺的第二大流行濫用的合成毒品[2]。目前，國際禁毒公約尚未將氯胺酮列入管制，我國已將氯胺酮列入《麻醉藥品和精神藥品品種目錄》作為一類精神藥品管制，并將氯胺酮的化學(xué)前體——鄰氯苯基環(huán)戊酮和羥亞胺列入《易制毒化學(xué)品的分類和品種目錄》第一類。

毒品特征分析是采用高精密儀器分析毒品中的特征雜質(zhì)，并對分析數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)算的一類法庭科學(xué)分析方法。近年來，各國主要研究的毒品特征分析方法包括采用氣相色譜-質(zhì)譜(GC-MS)、液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS)等儀器分析海洛因[3-4]、甲基苯丙胺[5-6]和可卡因[7]等常見毒品的有機(jī)雜質(zhì)，采用電感耦合等離子體-質(zhì)譜(ICP-MS)分析海洛因的無機(jī)雜質(zhì)[8]，采用同位素質(zhì)譜(IR-MS)分析海洛因和甲基苯丙胺的碳、氮等同位素的比例[9-10]，以實(shí)現(xiàn)毒品來源地、毒品合成原料和合成工藝等的推斷。毒品特征分析可為禁毒執(zhí)法部門監(jiān)測毒品市場、追溯毒品來源、推斷毒品販運(yùn)路線及毒品案件關(guān)聯(lián)性判別提供科學(xué)依據(jù)。

由于氯胺酮在歐美等國家濫用不廣泛，管制級別低，執(zhí)法打擊力度小，因此有關(guān)氯胺酮及其化學(xué)前體特征分析的文獻(xiàn)報(bào)道也極少[11]，本實(shí)驗(yàn)室采用LC-MS檢測篩查出氯胺酮17種未知特征雜質(zhì)，并通過對雜質(zhì)的半定量結(jié)果統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，判別樣品的案件關(guān)聯(lián)性[12]。甲基苯丙胺通常由麻黃堿/偽麻黃堿和1-苯基-2-丙酮這兩種合成前體，可通過催化加氫法、碘紅磷法和還原胺法等多種工藝合成，判別合成前體和合成路線是甲基苯丙胺特征分析的重要研究內(nèi)容[6]。氯胺酮的基本合成路線通常包含三步：第一步合成鄰氯苯基環(huán)戊酮(鄰?fù)?，第二步將鄰氯苯基環(huán)戊酮溴代后與甲基胺反應(yīng)合成羥亞胺，第三步由羥亞胺加熱使分子結(jié)構(gòu)重排后得到氯胺酮。其中，第二步和第三步合成通常采用單一的合成工藝；第一步鄰氯苯基環(huán)戊酮的合成通常有兩種合成工藝，一種是鄰氯苯甲腈與鹵代環(huán)戊烷的格氏試劑反應(yīng)，另一種是鄰氯苯甲酰氯與環(huán)戊烯的傅克?；磻?yīng)[13]。非法制毒工廠生產(chǎn)氯胺酮及其化學(xué)前體的主要路線見圖1。

圖1 非法制毒工廠氯胺酮及其化學(xué)前體合成路線Fig.1 Synthetic pathway of ketamine and its precursors in illicit lab

本文通過模擬非法工廠合成鄰?fù)确绞?，篩選鄰氯苯甲腈與鹵代環(huán)戊烷的格氏試劑合成鄰?fù)獣r(shí)產(chǎn)生的特征雜質(zhì)，并通過檢測繳獲鄰?fù)⒘u亞胺和氯胺酮樣品中是否含有該特征雜質(zhì)，判別其合成工藝，從而實(shí)現(xiàn)對非法制造氯胺酮、羥亞胺和鄰氯苯基環(huán)戊酮合成工藝的監(jiān)測。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與樣品

氯代環(huán)戊烷和環(huán)戊酮(東京化成工業(yè)株式會(huì)社，日本)，鄰氯苯甲腈(北京百靈威科技有限公司)，鹽酸、氫氧化鈉、三乙胺和四氫呋喃(北京化工廠)，鎂粉(山東西亞化學(xué)試劑公司)，碘(成都化學(xué)試劑廠)，甲醇、正己烷(Fisher Scientific公司，美國)，所有試劑均為分析純。8份鄰氯苯基環(huán)戊酮樣品和13份羥亞胺(鹽酸鹽)樣品取自2014～2018年國內(nèi)不同非法加工廠繳獲樣品，105份氯胺酮樣品取自2016～2018年全國對應(yīng)案件氯胺酮繳獲量大于1 kg的樣品。

1.2 鄰氯苯基環(huán)戊酮合成實(shí)驗(yàn)

采用鄰氯苯基環(huán)戊酮制造工廠常用格氏試劑方法的進(jìn)行合成(合成路線見圖2)。第一步：在三口燒瓶中加入1 mL氯代環(huán)戊烷、10 mL三乙胺、0.1 g碘、7 g鎂粉和10 mL四氫呋喃，攪拌加熱至70 ℃，引發(fā)反應(yīng)；第二步：升溫至80 ℃，加入15 mL三乙胺和30 mL四氫呋喃，緩慢滴加29 mL氯代環(huán)戊烷，回流反應(yīng)3 h，得到格氏試劑；第三步：滴加26 g鄰氯苯甲腈和80 mL四氫呋喃混合溶液，保持80 ℃，回流反應(yīng)6 h；第四步：降至室溫后加入200 mL水，再滴加10 mL濃鹽酸，保持50 ℃，反應(yīng)5 h；第五步：降至室溫，取上層四氫呋喃溶液，以80 ℃旋蒸除去四氫呋喃，再升溫至165 ℃除去鄰氯苯基環(huán)戊酮，得到合成鄰氯苯基環(huán)戊酮樣品23.4 g，產(chǎn)率約52%。

圖2 鄰氯苯基環(huán)戊酮的合成路線Fig.2 Synthesis of o-chlorophenyl cyclopentyl ketone by Grignard reagents routine in this study

1.3 鄰氯苯基環(huán)戊酮與羥亞胺樣品特征雜質(zhì)分析

1.3.1 儀器條件QP2000 Ultra氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀分析(Shimadzu公司，日本)，色譜柱Rtx-5ms(30 m×0.25 mm，0.25 μm);氦氣流速1.0 mL/min，進(jìn)樣口溫度280 ℃，進(jìn)樣體積1 μL；升溫程序：起始溫度60 ℃，保持2 min，然后以10 ℃/min升至280 ℃，保持5 min；分流進(jìn)樣，鄰氯苯基環(huán)戊酮樣品分流比100∶1，羥亞胺樣品分流比10∶1，溶劑延遲2.1 min。質(zhì)譜離子源為EI源，電離能量70 eV，離子源溫度230 ℃，接口溫度250 ℃，全掃描模式，掃描范圍35～400 amu。為避免質(zhì)譜檢測器飽和，在鄰氯苯基環(huán)戊酮和羥亞胺等主要化合物出峰時(shí)關(guān)閉質(zhì)譜分析器。

1.3.2 鄰氯苯基環(huán)戊酮樣品前處理將鄰氯苯基環(huán)戊酮樣品混合均勻，吸取100 μL于具塞離心管中，加入10 mL甲醇，超聲溶解，渦旋混勻后過0.45 μm有機(jī)系濾膜，待分析。

1.3.3 羥亞胺樣品前處理將羥亞胺樣品用研缽研磨均勻，稱取100 mg于具塞離心管中，加入4 mL Tris溶液(pH 8.1)溶解，再加入200 μL正己烷，振蕩、離心，取約100 μL上層有機(jī)溶液于進(jìn)樣瓶內(nèi)插管中待用。

1.4 氯胺酮樣品特征雜質(zhì)分析

1.4.1 儀器條件HSS 86.50頂空進(jìn)樣器(DANI，意大利)和QP2000 Ultra氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀(Shimadzu公司，日本)分析。頂空進(jìn)樣器條件：輔助氣壓0.8×105Pa樣品平衡溫度(OVEN)、進(jìn)樣系統(tǒng)溫度(MAIN)和傳輸管溫度(TUBE)均為190 ℃，向頂空瓶加壓時(shí)間、充滿樣品環(huán)時(shí)間和樣品進(jìn)入GC-MS時(shí)間均為10 s，樣品加熱平衡時(shí)間20 min，高速樣品搖晃模式。氣相色譜-質(zhì)譜條件：色譜柱VF-624ms(60 m×0.25 mm，0.14 μm)；氦氣流速2.0 mL/min，進(jìn)樣口溫度240 ℃，不分流進(jìn)樣；升溫程序：起始溫度80 ℃，保持2 min，然后以15 ℃/min升至250 ℃，保持10 min。質(zhì)譜離子源為EI源，電離能量70 eV，離子源溫度230 ℃，接口溫度250 ℃，選擇離子掃描模式(選擇的特征離子見表1)。

表1 格氏試劑路線獲得的鄰氯苯基環(huán)戊酮樣品中的特征雜質(zhì)Table 1 Profiling impurities found in o-chlorophenyl cyclopentyl ketone sample from Grignard reagents routine

1.4.2 氯胺酮樣品前處理將氯胺酮樣品用研缽研磨均勻，稱取100 mg于頂空進(jìn)樣瓶中，密封，待分析。

2 結(jié)果與討論

2.1 鄰氯苯基環(huán)戊酮樣品的特征雜質(zhì)

繳獲鄰氯苯基環(huán)戊酮樣品共8份，取自近年來國內(nèi)8起繳獲量較大的鄰氯苯基環(huán)戊酮非法制造、販賣案件，具有較強(qiáng)的代表性。8份繳獲樣品的TIC圖中有機(jī)雜質(zhì)峰均超過100個(gè)，其中信號較強(qiáng)的雜質(zhì)有鄰氯苯甲腈、鄰氯苯甲醛、環(huán)戊酮和環(huán)戊基環(huán)戊烷等(圖3和表1)。鄰氯苯甲腈為格氏試劑法合成鄰氯苯基環(huán)戊酮的主要原料(圖1)。根據(jù)He等[14]報(bào)道，在有氯環(huán)境中格氏試劑連接鹵素的位置可生成羥基或羰基，因此鄰氯苯基環(huán)戊酮樣品中的環(huán)戊酮和環(huán)戊醇可能為鹵代環(huán)戊烷格氏試劑在合成反應(yīng)中的副產(chǎn)物(圖4)。高溫條件下，鹵代環(huán)戊烷格氏試劑可發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，生成環(huán)戊基環(huán)戊烷[15]，反應(yīng)路線見圖5。此外，雙鹵代環(huán)戊烷格氏試劑可能相繼發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)和氧化反應(yīng)，生成2-環(huán)戊基環(huán)戊酮和2-環(huán)戊基環(huán)戊醇(圖6)。鄰氯苯甲醛等苯環(huán)類的雜質(zhì)可能來源于鄰氯苯甲腈，也可能來源于傅克?；磻?yīng)的主要原料——鄰氯苯甲酰氯，因此這些雜質(zhì)不適合作為判別工藝的特征雜質(zhì)。

圖3 繳獲鄰氯苯基環(huán)戊酮、合成鄰氯苯基環(huán)戊酮和羥亞胺的TIC色譜圖Fig.3 TIC chromatograms of seized o-chlorophenylcyclopentyl ketone,synthesized o-chlorophenyl cyclopentyl ketone and hdroxylimineThe identification number(1-6) of 6 peaks are the same as those in table 1;a:seize o-chlorophenylcyclopentyl ketone,b:synthesized o-chlorophenylcyclopentyl ketone,c:hdroxylimine

圖4 環(huán)戊基格氏試劑與氧氣的反應(yīng)Fig.4 Reaction of Grignard Reagents and Oxygen

圖5 環(huán)戊基格氏試劑的偶聯(lián)反應(yīng)Fig.5 Coupling reaction of Grignard Reagent

圖6 環(huán)戊基格氏試劑的偶聯(lián)和氧化反應(yīng)Fig.6 Coupling and oxidation reaction of Grignard Reagents

為驗(yàn)證繳獲的鄰氯苯基環(huán)戊酮的合成工藝為格氏試劑法，本實(shí)驗(yàn)采用工廠常用的格氏試劑合成方法，以氯代環(huán)戊烷、鎂和鄰氯苯甲腈為主要原料合成了鄰氯苯基環(huán)戊酮(合成路線見圖2)；其中，氯代環(huán)戊烷不含表1中6種雜質(zhì)。比較繳獲的鄰氯苯基環(huán)戊酮和實(shí)驗(yàn)室合成的鄰氯苯基環(huán)戊酮的TIC色譜圖(圖3a和b)發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室合成的鄰氯苯基環(huán)戊酮樣品中雜質(zhì)峰數(shù)量相對較少，信號相對較弱，檢出環(huán)戊酮、環(huán)戊醇、環(huán)戊基環(huán)戊烷和鄰氯苯甲腈，但未檢出2-環(huán)戊基環(huán)戊酮和2-環(huán)戊基環(huán)戊醇，可能是由于使用的氯代環(huán)戊烷含1,2-鄰氯環(huán)戊烷含量極少，使得產(chǎn)生的雙鹵代環(huán)戊烷格氏試劑極少。

2.2 羥亞胺樣品的特征雜質(zhì)

由于結(jié)晶過程中造成了大量損失，羥亞胺鹽酸鹽中的特征雜質(zhì)含量很低，故采取甲基苯丙胺特征分析中常用的液-液萃取富集特征雜質(zhì)[16]。結(jié)果顯示，13份羥亞胺樣品均檢出環(huán)戊酮、環(huán)戊醇、環(huán)戊基環(huán)戊烷和鄰氯苯甲腈4種特質(zhì)雜質(zhì)，其中羥亞胺的TIC色譜圖見圖3c。由此推測，13份羥亞胺樣品使用的化學(xué)前體為鄰氯苯基環(huán)戊酮，其合成工藝為格氏試劑與鄰氯苯甲腈反應(yīng)的方法。

2.3 氯胺酮樣品的特征雜質(zhì)

氯胺酮樣品中，鄰氯苯基環(huán)戊酮中殘留的特征雜質(zhì)極少，采用液-液萃取獲得的萃取溶液僅少部分能進(jìn)入GC-MS中分析，不足以檢出特征雜質(zhì)。因此，采用高溫頂空進(jìn)樣的方法，在190 ℃加熱和高速樣品搖晃模式下使氯胺酮晶體中包裹的特征雜質(zhì)揮發(fā)，并加壓使大部分揮發(fā)性氣體進(jìn)入GC-MS中分析；同時(shí)在質(zhì)譜分析器中采用SIM掃描模式檢測特征雜質(zhì)的特征碎片離子，得到的氯胺酮的TIC色譜圖見圖7，由圖可見，大部分氯胺酮樣品中檢出環(huán)戊酮和鄰氯苯甲腈，但未檢出環(huán)戊醇和環(huán)戊基環(huán)戊烷，這可能因?yàn)榄h(huán)戊醇在鄰氯苯基環(huán)戊酮樣品中含量較低，而環(huán)戊基環(huán)戊烷極性弱，在羥亞胺和氯胺酮成鹽及結(jié)晶過程中無法殘留。最終在105個(gè)氯胺酮樣品中全部檢出環(huán)戊酮，102個(gè)樣品中檢出環(huán)戊酮和鄰氯苯甲腈。由此推測，102個(gè)繳獲氯胺酮樣品使用的化學(xué)前體為鄰氯苯基環(huán)戊酮，其合成工藝為格氏試劑與鄰氯苯甲腈反應(yīng)的方法。

圖7 頂空進(jìn)樣獲得的氯胺酮樣品TIC色譜Fig.7 TIC chromatogram of Ketamine by headspace injection the identification number(2,4) of 2 peaks are the same as those in table 1

3 結(jié) 論

本文采用多種儀器和樣品前處理方法，并通過合成實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，分析并確證了鄰氯苯基環(huán)戊酮、羥亞胺和氯胺酮樣品中的特征雜質(zhì)。結(jié)果表明，全部鄰氯苯基環(huán)戊酮和羥亞胺樣品，以及絕大多數(shù)氯胺酮樣品均含有鄰氯苯甲腈與格氏試劑反應(yīng)的副產(chǎn)物。由于選擇的樣品具有較強(qiáng)的代表性，由此推測格氏試劑與鄰氯苯甲腈反應(yīng)為國內(nèi)非法工廠生產(chǎn)鄰氯苯基環(huán)戊酮普遍采用的工藝，鄰氯苯甲酰氯與環(huán)戊烯的傅克?；磻?yīng)的合成方法由于需低溫反應(yīng)設(shè)備條件，極少被非法加工廠采用。