許 軼 張 嫻 李姝影 朱月仙

（中國科學院成都文獻情報中心，成都 610041）

病毒是最小的一種病原微生物，人類傳染病約75%是由病毒引起的［1］。目前，病毒病的防治主要是疫苗和藥物兩個途徑。由于疫苗在實際應用中存在局限性且可能出現(xiàn)散毒現(xiàn)象，因此，抗病毒藥物一直是抗病毒研究領域的熱點［2］。為了應對耐藥突變的挑戰(zhàn)，盡可能尋找具有高選擇性的新化學實體藥物，已有藥物進行結構修飾或改造制備新的衍生物，設計有效的藥物傳遞系統(tǒng)，提高抗病毒藥的療效是目前研究重點［3］。

據(jù)Grand View Research統(tǒng)計，2019年全球抗病毒藥物市場規(guī)模為564億美元［4］。吉利德科學公司（Gilead Sciences，Inc.）抗病毒業(yè)務占據(jù)全球約35%的市場份額，是抗病毒藥物市場上值得關注的巨頭。吉利德科學公司成立于1987年，抗病毒業(yè)務是其一直以來最核心的業(yè)務，2019年全年銷售收入貢獻接近90%，其中兩大主要營收來源是肝臟病毒疾病（丙肝（HCV）、乙肝（HBV））藥物和艾滋病（HIV）藥物［5］。雖然HCV藥物近年來出現(xiàn)衰退，但是新一代 HIV藥物 Genvoya、Odefsey、Descovy有望成為吉利德公司新的強力增長點。

由于醫(yī)藥行業(yè)的知識和技術高度密集，醫(yī)藥企業(yè)需要特別注重對創(chuàng)新成果進行保護。專利作為發(fā)明創(chuàng)造的重要保護方式，在醫(yī)藥企業(yè)保護技術創(chuàng)新和提升市場競爭力中扮演重要角色［6］。尤其是新藥研發(fā)領域，研發(fā)投入巨大、風險大、臨床周期和上市后市場培育時間長、回報高，新藥原研企業(yè)運營的成敗高度依賴專利保護策略。運作合理的專利保護策略可以構建堅固的專利堡壘、有效延長藥品專利保護期，為制藥企業(yè)帶來豐厚的商業(yè)收益，從而保障藥品研發(fā)創(chuàng)新的良性循環(huán)。黃璐［7］認為專利保護貫穿藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前開發(fā)、藥物臨床試驗以及藥品上市后的整個藥物研究與開發(fā)的全過程，并探討生物醫(yī)藥領域的專利保護與專利布局策略。薛亞萍［8］從技術、市場、法律三個維度論述了醫(yī)藥領域海外專利布局的策略。雷鳴［9］分析了化學藥品制劑制造企業(yè)的海外專利布局，建議企業(yè)基于競爭決策制定差異化專利策略。劉桂明［10］通過典型案例分析了新藥研發(fā)中的專利申請策略、基本專利策略和后續(xù)專利策略。

吉利德公司借助專利申請、收購等多種運營手段實現(xiàn)了跨越式發(fā)展，其專利運營策略受到業(yè)內(nèi)的高度關注。耿勝燕［11］分析了吉得利公司抗艾滋病藥物的專利構成和發(fā)展脈絡，建議國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)借鑒吉利德的藥物開發(fā)動向和保護思路。錢麗娜［12］分析了吉利德公司抗病毒藥物的專利信息，并重點剖析該公司的中國專利布局，旨在為國內(nèi)制藥企業(yè)研發(fā)提供支撐。黃琦［13］分析了吉利德公司抗丙肝藥物專利布局策略，建議相關企業(yè)高度關注該公司的專利走向，基于已有專利尋求壟斷突破。周靜［14］分析了吉利德公司的索非布韋藥物中國專利申請的技術主題、法律狀態(tài)和專利布局。張嫻［15］分析了吉利德公司在研藥物瑞德西韋（Remdesivir）專利布局及主要技術內(nèi)容，指出吉利德公司相關專利技術具有保護嚴密、市場布局主動、運營潛力巨大的特點。本文通過對吉利德公司抗病毒藥物專利開展分析，以及針對重點藥物的專利和技術信息進行深入解讀，總結和提煉吉利德公司在抗病毒藥物領域的知識產(chǎn)權策略，為我國藥物研發(fā)機構和制藥企業(yè)相關研發(fā)活動和專利布局策略提供參考。

1 數(shù)據(jù)來源及方法

數(shù)據(jù)來源：科睿唯安（Clarivate Analytics）公司的Cortellis藥物數(shù)據(jù)庫和 Derwent Innovation（DI）數(shù)據(jù)庫。藥物的市場及臨床信息來源于Cortellis藥物數(shù)據(jù)庫。專利的申請時間、優(yōu)先權、專利家族成員、受理地區(qū)、法律狀態(tài)、引用等信息來源于Derwent Innovation數(shù)據(jù)庫。

檢索方法：在Cortellis數(shù)據(jù)庫中檢索吉利德公司（包含吉利德收購的關聯(lián)企業(yè)）所有抗病毒藥物，篩選出在研及停研藥物共計127個；在DI數(shù)據(jù)庫中提取上述藥物相關的專利，篩選出專利申請人或?qū)＠麢嗳耸羌驴茖W公司的專利，得到相關專利家族共計190項，家族展開共計3502件專利申請。檢索日期為2020年3月12日。由于專利公開存在最長可達18個月的遲滯，截至檢索日，2018、2019和 2020年數(shù)據(jù)不完全，僅供參考。

2 吉利德公司抗病毒藥物專利態(tài)勢

2.1 全球?qū)＠暾埱闆r

2.1.1 申請趨勢

從專利家族最早優(yōu)先權年度的數(shù)量分布來看（圖1），吉利德公司抗病毒藥物專利申請主要分為以下3個階段。

圖1 吉利德公司抗病毒藥物全球?qū)＠暾埩糠植糉ig.1 Number of Global Patent Applications for Gilead's Antiviral Drugs

第一階段（1985—1999年）：這一階段為技術起源期，年均申請量不足3項，這個階段吉利德主要關注的是針對艾滋病病毒、乙肝病毒以及流感病毒相關化合物及衍生物的制備技術，如恩曲他濱、阿德福韋酯、奧司他韋等。

第二階段（2000—2008年）：吉利德有關抗病毒藥物的專利申請活躍度升高，年均申請量接近6項。該階段吉利德瞄準針對丙肝抗病毒化合物的篩選，如索非布韋，以及包括Truvada、Atripla、Descovy等抗艾滋病藥物組合的開發(fā)與更為完善的產(chǎn)品專利布局，涉及藥物組合、治療用途、劑型等。同時，吉利德還關注登革熱、黃熱病等流行性病毒感染的治療藥物開發(fā)。

第三階段（2009年至今），吉利德有關抗病毒藥物的專利申請活躍度進一步升高，年均申請量超過10項。該階段吉利德抗丙肝病毒技術進入成熟期，如基于索非布韋研發(fā)的革命性產(chǎn)品丙肝新藥Sovaldi和Harvoni上市，相關技術專利布局更為完善?？拱滩?、乙肝藥物研發(fā)依然是吉利德的重點。除此之外，廣義抗病毒、黃熱病病毒（如瑞得西韋）、呼吸道病毒的治療藥物研發(fā)也受到關注。

2.1.2 專利領域分布

從吉利德公司專利權利要求保護主題的基本類型來看（圖2），具有治療活性的新型小分子一直是其專利保護的重點，在各個發(fā)展階段的專利申請量均較高。2000—2008年，與現(xiàn)有化合物制劑及制劑制備方法相關的劑型、工藝、聯(lián)合用藥類型的專利申請數(shù)量明顯增加。2009年以后，聯(lián)合用藥、劑型、新鹽類、對映異構物或先前已知化合物的變型等衍生物、新用途類型的專利申請數(shù)量大幅增長。這明顯反映了吉利德公司的專利布局策略，即以基礎小分子結構作為核心專利加以保護，隨著藥品研發(fā)階段的開展，其后圍繞基礎核心專利申請工藝、衍生物、晶型等衍生專利，延長核心技術專利保護期，并加強制劑、聯(lián)合用藥、新用途等外圍產(chǎn)品專利布局，保障其技術自由實施，進而提高其市場競爭力和持續(xù)占有力。

圖2 吉利德公司抗病毒藥物全球?qū)＠夹g分布Fig.2 Technology Distribution of Global Patent Applications for Gilead's Antiviral Drugs

除此之外，近年來吉利德公司還布局新的生物技術在抗病毒治療中的應用，如沒有特定治療應用的促成技術、常規(guī)藥物治療之外的生物技術治療方法等。

2.1.3 專利地域分布

美國和歐洲是吉利德公司營業(yè)收入的兩大主要地區(qū)，2019年美國地區(qū)營收為166億美元（占總量的74.8%），歐洲為36億美元（占總量的16.2%）［5］。專利布局是藥物上市的前驅(qū)保障。從圖3可以看出，美國及歐洲同樣是吉利德公司專利布局的重點地區(qū)，其次是日本、澳大利亞等。中國、印度等發(fā)展中國家較高的專利申請量體現(xiàn)了吉利德對新興市場地區(qū)的重視。

圖3 吉利德公司抗病毒藥物專利國家/地區(qū)分布Fig.3 Regional Distribution of Global patent Applications for Gilead's Antiviral Drugs

專利申請途徑的選擇可清晰反映出吉利德公司的全球化布局戰(zhàn)略。從專利的申請途徑看，吉利德含PCT專利申請的專利家族占比達到96%，同時還包括利用歐專局、歐亞專利組織主導的區(qū)域性專利保護協(xié)議申請的專利。

2.2 在華專利概況

2.2.1 在華專利申請趨勢

吉利德公司自1992年開始在中國進行抗病毒藥物的專利布局（圖4），專利類型均為發(fā)明專利。1992至1997年，年均專利申請量為3.8件；從1998年開始，雖然偶有波動，但是專利年度申請量整體增加（年均值接近8件），2010年到達峰值17件。通過對吉利德中國專利申請保護主題的判讀發(fā)現(xiàn)，該公司對相關藥物就化學結構及衍生物、晶型以及劑型、工藝、聯(lián)合用藥等多個方面進行了專利申請，充分說明了吉利德公司對中國市場的重視，持續(xù)加大了在中國的專利和產(chǎn)品布局力度。

圖4 吉利德公司抗病毒藥物中國專利申請趨勢Fig.4 The Trend of Patent Applications for Gilead's Antiviral Drugs in China

2.2.2 在華專利法律狀態(tài)

吉利德公司在華專利中（圖5），已授權且維持有效的專利為61件（占32.11%），仍然處于實質(zhì)審查階段的專利申請37件（占19.47%），失效專利92件（占48.42%）。吉利德在華專利有較大比例的在審專利申請?zhí)幱跈嗬_定過程中。

圖5 吉利德公司抗病毒藥物中國專利法律狀態(tài)Fig.5 The Legal Status of Patent Applications for Gilead's Antiviral Drugs in China

2.3 吉利德公司主要的抗病毒藥物專利保護狀況

截至檢索日，吉利德公司在全球批準上市及在研的抗病毒藥物共43種，適應癥涉及艾滋病、乙肝病毒、丙肝病毒、巨細胞病毒性視網(wǎng)膜炎、呼吸道合胞體病毒、冠狀病毒感染等（表1）。其中已上市藥物19種，處于臨床前研究階段藥物5種，處于臨床1～3期階段的藥物18種，新藥發(fā)現(xiàn)階段藥物1種。其中12個藥物已在中國上市。本文選擇了吉利德公司抗HIV藥物的元老級別成分恩曲他濱（Emtricitabine）和第三代抗丙肝藥物丙通沙（Epclusa）為代表，分析吉利德公司創(chuàng)新和專利布局策略。

表1 吉利德公司上市及研發(fā)中的抗病毒藥物Tab.1 Gilead's Antiviral Drugs on Launched and under Development Status

續(xù)表1

續(xù)表1

2.3.1 恩曲他濱

艾滋?。ˋIDS）是HIV病毒感染造成的傳染性疾病。恩曲他濱（Emtricitabine）是吉利德公司抗HIV系列藥物的元老級別的成分，且在吉利德公司近年來上市的多個抗HIV新藥（如Stribild、Biktarvy）中作為重要的組成部分。

1991年 1月 31日，埃默里大學（Emory University）向世界知識產(chǎn)權組織提交了有關恩曲他濱化合物及合成方法的專利申請（WO1991011186A1），隨后通過專利家族在全球36個國家/地區(qū)進行布局（圖6）。1996年11月，Triangle制藥公司獲得埃默里大學的研發(fā)和商業(yè)化許可，開發(fā)恩曲他濱的光學異構體用于治療HIV-1感染。2002年12月，吉利德以4.02億美元現(xiàn)金收購Triangle制藥公司，除此之外，吉利德公司還支付埃默里大學5.4億美元，用于買斷恩曲他濱未來銷售提成收益的權利。2003年7月恩曲他濱藥物在美國通過批準上市，此后陸續(xù)在英國、德國、法國、荷蘭、瑞典、日本、澳大利亞等國家或地區(qū)上市。吉利德在獲得恩曲他濱化合物研發(fā)許可的基礎上，引入非均相溶劑體系對制備方法進行改進（EP1119635B1）；并于2002年3月申請恩曲他濱新晶型專利以延長保護期（WO2002070518A1）。圍繞化合物核心專利，吉利德陸續(xù)申請了恩曲他濱化合物晶型、工藝、組合物、治療用途等多類型的專利，構建了全方位的核心技術專利保護體系。

圖6 吉利德公司有關恩曲他濱主要專利申請Fig.6 Gilead's Main Patent Application for Emtricitabine

不同于Triangle制藥公司對恩曲他濱用于非HIV治療用途的開發(fā)，如乙肝等，吉利德的研發(fā)方向始終瞄準的是治療HIV感染的藥物，尤其是基于恩曲他濱藥物組合的開發(fā)。在單一用藥的情況下，艾滋病病毒極易產(chǎn)生抗藥性，增大了后續(xù)治療難度。多種抗病毒藥物聯(lián)合使用的雞尾酒療法明顯減少了這一風險，最大限度地抑制了病毒的復制，使免疫功能部分甚至全部恢復，艾滋病逐漸從必死癥變成了可以控制的慢性病。收購Triangle制藥公司之前，吉利德已經(jīng)上市了用于治療HIV感染的替諾福韋（Viread）。在整合了Triangle制藥公司的恩曲他濱研發(fā)管線的基礎上，2004年1月吉利德申請涵蓋恩曲他濱和替諾福韋酯組合的多種藥物聯(lián)合使用療法的專利申請（WO2004064845A1），并于2004年8月推出第一個“半方案”雞尾酒療法——二聯(lián)療法的Truvada（主要成分為恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯）。2006年6月，吉利德申請了恩曲他濱和替諾福韋酯組合物的單一劑型的干法制粒制備方法（WO2006135932A2）；2006年7月吉利德推出每日一片的三聯(lián)療法Atripla（主要成分為替諾福韋酯/恩曲他濱/依非韋倫），成為首個全方案雞尾酒療法，將患者每天要服用的20多粒藥物減少為1粒。

對于抗病毒小分子藥物，口服給藥是最簡單方便的給藥方式，具有成本低、能重現(xiàn)、順應性好以及非侵入性的優(yōu)點［1］。吉利德針對聯(lián)合用藥的單一片劑制備（WO2008010921A2、WO2009008989A1）、固體載體顆粒（WO2013106732A1）、藥物劑量配比（WO2013115916A1）等提升用藥便捷性方面展開研發(fā)。與此同時，吉利德推出以恩曲他濱為核心的一系列雞尾酒療法藥物，引入新型整合酶抑制劑等組分，提高治愈率和安全性。2012年，吉里德首次在雞尾酒療法藥物Stribild（主要成分為恩曲他濱/替諾福韋酯/埃替格韋/科比司他）中加入了整合酶抑制劑埃替格韋，大幅降低藥物依賴性。2018年 2月，Biktarvy（主要成分為Bictegravir/恩曲他濱/替諾福韋艾拉酚胺）引入新型整合酶抑制劑Bictegravir作為新一代的雞尾酒療法抗HIV/AIDS用藥在美國上市（WO2017083304A1）。吉利德還探索針對多種感染病癥合并治療的用藥方案（WO2019084020A1），治療乙型肝炎病毒或艾滋病毒與結核病菌感染的情況。

在加大自主研發(fā)的同時，吉利德還重視對外研發(fā)合作。2011年6月28日，吉利德公司許可楊森公司（Janssen（Ireland），強生子公司）開發(fā)抗HIV感染藥物Symtuza，于2018年獲批上市，兩家公司分享Symtuza的收入。

2011年7月12日，吉利德公司就艾滋病藥品與Medicines Patent Pool（MPP）達成許可協(xié)議，之后分別于2014年、2015年和2017年對協(xié)議進行了擴充?；谒幤穼＠氐暮献髂Ｊ?，仿制藥企業(yè)可以向MPP提出申請獲得相關藥物的專利許可，如果符合MPP的條件，就可以在專利期內(nèi)生產(chǎn)相應藥物，但生產(chǎn)出來的藥品必須在Gilead限定的116個中低收入國家進行銷售，并須向Gilead支付專利費和銷售提成［16］。

2.3.2 丙通沙

綜上所述，在關于防爆柴油機無軌膠輪車檢測檢驗中重點選擇了8個重點項目進行檢測，分別是車輛啟動性能、制動距離、最大靜制動距離、噪聲、尾氣排放、防暴車轉(zhuǎn)向性能、照明和信號燈、車輛側滑。

丙肝疫苗的開發(fā)受到多種挑戰(zhàn)，包括病毒的變異性和不完全的自然免疫力，盡管有數(shù)十年的研究，但疫苗的開發(fā)仍未成功，因此丙肝藥物治療依然是最佳選擇。吉利德公司于推出第三代抗丙肝藥物丙通沙（Epclusa），是NS5B抑制劑索非布韋（Sofosbuvir）和泛基因型NS5A抑制劑維帕他韋（Velpatasvir）的固定劑量口服片劑。2016年6月30日首次在美國獲批上市，是第一個獲批的全基因型單片療法方案。2017年丙通沙銷售額快速攀升至35.1億美元，雖然2019年銷售額回落至19.65億美元［17］，但仍然位列當年全球抗病毒藥物銷售額前十。丙肝的直接抗病毒治療具有多靶點的特點，吉利德申請的專利保護已對靶點進行了全面覆蓋。2018年2月，吉利德宣布該產(chǎn)品美國專利保護期將至2032年［18］。2018年5月Epclusa在中國獲批上市；2019年底，Epclusa被列入中國國家報銷藥品清單。

Epclusa主要成分之一是索非布韋。2004年4月21日，丙肝治療醫(yī)藥公司Pharmasset向世界知識產(chǎn)權組織提交了有關索非布韋化合物及制備方法的專利申請（WO2005003147A2）。2011年11月吉利德公司以110億美元的價格收購了Pharmasset公司。在收購Pharmasset之后，吉利德圍繞索非布韋基礎化合物專利，陸續(xù)申請了制備方法（WO2010135569A1）、晶型（WO2011123672A1）等方面的衍生專利（圖7）。據(jù)此，索非布韋在美國專利保護將于2029年到期，歐洲專利保護將于2028年到期，同時該產(chǎn)品在美國和歐盟的專利期限擴展申請正在審理中。索非布韋的基礎化合物專利于2009年在中國獲得授權，將于2024年到期［19］。2018年 8月，醫(yī)藥獲取與知識組織（Initiative for Medicines Access&Knowledge，I-MAK）向中國國家知識產(chǎn)權局提出專利挑戰(zhàn)，吉利德隨后撤回了在中國持有的索非布韋基本化合物權利要求，僅保留了涉及索非布韋化合物的代謝產(chǎn)物的4項權利要求［20］。

圖7 吉利德公司有關丙通沙的主要專利申請Fig.7 Gilead's Main Patent Application for Epclusa

Epclusa另一有效成分是維帕他韋。2011年11月16日，吉利德公司提交了有關維帕他韋化合物的專利申請（WO2012068234A2），用于保護一種可用于丙型肝炎病毒抑制劑的取代稠和環(huán)狀化合物。此后陸續(xù)提交多件專利申請，從分子結構（WO2014008285A1）、制備方法（WO2015191437A1）、晶型（WO2015191431A1）、配方（WO2015030854A1）等角度展開全面保護。

在已有技術基礎上吉利德提交了涉及Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir的專利申請（WO2017210483A），相關藥品吉四代 Vosevi于2017年7月在美國獲批上市。吉利德?lián)死^續(xù)維持市場競爭優(yōu)勢。

在布局海外專利保護的同時，吉利德公司積極擴展在發(fā)展中國家的授權仿制藥。2015年與多家公司簽訂非排他性許可協(xié)議，與 Cipla、Hetero、Biocon、Hetero Drugs和 Strides等公司生產(chǎn)和分銷通用的索非布韋/維帕他韋固定劑量聯(lián)合用藥方案來預防丙型肝炎病毒感染，范圍涵蓋印度、巴西等101個發(fā)展中國家［21］。吉利德還計劃通過其全資子公司Asegua Therapeutics在2019年1月推出授權仿制藥，即通用版本的 Epclusa（Sofosbuvir和 Velpatasvir片劑）［22］，提高市場占有率。

3 吉利德公司抗病毒藥物專利策略的特點

3.1 持續(xù)專注研發(fā)創(chuàng)新，實施知識產(chǎn)權保護全球化布局策略

吉利德公司核心定位就是抗病毒治療，為此賣掉了其他治療領域的業(yè)務。在抗病毒質(zhì)量領域長期保持較高的研發(fā)投入，持續(xù)增強其知識產(chǎn)權創(chuàng)造能力。以抗艾滋病藥物為例，曾在HIV治療領域擁有絕對話語權的葛蘭素史克公司（GSK），在過去10年只上市了4個治療方案，而吉利德推出了9個治療方案。并且，面對抗HIV治療需要長期用藥的需求，吉利德公司最早注重給藥方案的簡潔性，特意研制了肝藥酶抑制劑科比司他，以實現(xiàn)每日一片給藥的雞尾酒療法，使得公司比競爭對手占盡先機與優(yōu)勢。與此同時，吉利德還加強行業(yè)內(nèi)部的研發(fā)合作，強強聯(lián)手增強研發(fā)實力。正是因為這種長期專注、模式靈活的研發(fā)創(chuàng)新策略，吉利德逐漸成為全球艾滋病治療市場當之無愧的霸主。

3.2 樹立壟斷性專利壁壘，保障技術自由實施

化學小分子藥物的專利保護主題豐富，包括：化合物類，如基本化合物、衍生物、多晶型等；藥物類，如前體藥物、藥用制劑、治療用途（適應癥）、藥物組合物等；合成方法類，如制備方法、中間體等。綜合考慮申請和維權成本，化合物專利和藥物用途（適應癥）相關的專利保護力度相對較強。吉利德不僅高度重視化合物結構專利布局，并且圍繞化合物基礎專利申請中間體、晶型、制備方法、組合物、治療用途等多個方面的衍生專利，在適當?shù)臅r候提交更多專利申請以涵蓋化合物、產(chǎn)品和技術的改進，加強制劑、制備方法等產(chǎn)品化專利及相關外圍專利的布局，形成了覆蓋全面的專利網(wǎng)，使競爭對手難以利用相關技術創(chuàng)造出有競爭力的產(chǎn)品，同時難以獲得阻礙吉利德實施相關技術的專利權。除了自主研發(fā)，無形資產(chǎn)收購、許可也是吉利德重要的技術獲取途徑，替諾福韋酯由歐洲大學授權而來，恩曲他濱則由收購Triangle獲得，索非布韋由收購Pharmasset獲得。

藥物研發(fā)周期和審批時間較長，成功上市后基礎專利的保護期通常所剩不多，吉利德綜合運用了多種專利期擴展方式以保持壟斷優(yōu)勢：一是基于基礎專利開展專利延展申請，后續(xù)申請諸如多晶型等一系列衍生專利以延展藥品相關技術的專利保護期；二是鑒于藥物上市之前需要嚴格和耗時的行政許可程序，在一些國家申請專利保護期延長（如專利補償期限制度）、補充保護證書（如藥品補充保護證書制度）或兒童用藥獨占權（Pediatric exclusivity）；雖然部分傳統(tǒng)藥物專利已經(jīng)或即將到期，但是吉利德研發(fā)的新型藥物不斷崛起，并憑借優(yōu)異的療效迅速替代已有藥物，繼續(xù)壟斷市場。

3.3 因地制宜開展知識產(chǎn)權運營

吉利德公司靈活處置知識產(chǎn)權資產(chǎn)，實現(xiàn)專利價值最大化。通過專利許可獲取收入，2015年度吉利德的特許權使用費、合同和其他收入最高，達4.88億美元，主要來自瑞士羅氏制藥（Roche）銷售用于治療甲型和乙型流感藥物達菲（Tamiflu），2016—2019年分別是 4.4億美元、4.45億美元、4.5億美元、3.3億美元；研發(fā)投入的費用逐年攀升（2018年50.18億美元，2019年91.06億美元），專利許可使用費收入為其提供了有力支撐。

吉利德公司因地制宜擴大專利藥品的使用和市場占有率。一是與印度、巴西的多家仿制藥生產(chǎn)商建立自愿許可和技術轉(zhuǎn)讓合作伙伴關系，授權生產(chǎn)吉利德的專利仿制藥品，并在100多個中低收入國家銷售，在中低收入國家擴大吉利德專利藥品的使用。二是加入由聯(lián)合國支持的藥品專利池計劃，促進低收入國家使用藥品專利。吉利德是加入MPP的第一家創(chuàng)新制藥公司。通過MPP協(xié)議，授予印度、中國和南非仿制藥制造商分許可，允許其生產(chǎn)包含吉利德化合物專利的抗病毒藥物仿制產(chǎn)品，分銷到116個中低收入國家。

4 對我國醫(yī)藥企業(yè)的啟示

隨著越來越多的企業(yè)進入醫(yī)藥領域，行業(yè)競爭日益激烈。本文通過對吉利德公司抗病毒藥物專利開展分析，以及針對重點藥物進行深入解讀，總結了吉利德公司在抗病毒藥物領域的知識產(chǎn)權策略，為我國醫(yī)藥企業(yè)的相關研發(fā)活動提供參考。

對于國內(nèi)企業(yè)來說，如何做到從知識產(chǎn)權未來發(fā)展中受益是當前面臨的重大挑戰(zhàn)。首先掌握核心技術、制定有效的專利申請和布局策略，是保護專利權人利益幫助其占領市場的關鍵。擁有的核心基本專利越多，市場競爭力也就越強。其次應當根據(jù)研發(fā)周期適時開展專利布局，分析和預測專利技術的可能應用范圍，有重點有目的地進行專利申請布局，既可以從化合物結構的角度，也可以從晶型、劑型、中間體、降低生產(chǎn)成本、優(yōu)化合成反應過程等角度出發(fā)進行專利布局，構建地域和技術領域的復合專利保護網(wǎng)。同時對市場價值較大的專利可利用優(yōu)先權原則或申請從屬專利的方式盡可能延長保護期限。

對于核心技術已被申請專利的領域，可重點關注化合物和晶型專利到期時間，適時開發(fā)或仿制；或申請衍生物結構、新用途等外圍專利獲得核心技術專利持有的對話和談判的基礎，進而實現(xiàn)企業(yè)技術的自由實施；或設計技術規(guī)避方案，重新對技術方案的改進來實現(xiàn)與現(xiàn)有專利的保護范圍不同的新技術；必要時可采取主動措施如無效訴訟以縮短或清除競爭對手核心專利權利。