程 超, 吳萍萍, 申屠寶卿

(1. 化學(xué)工程聯(lián)合國家重點實驗室(浙江大學(xué)), 浙江大學(xué) 化學(xué)工程與生物工程學(xué)院, 浙江 杭州 310027;2. 浙江眾成包裝材料股份有限公司, 浙江 嘉善 314100;3. 浙江眾立合成材料科技股份有限公司, 浙江 平湖 314200)

1 前 言

PIM447 又稱LGH447，是莫洛尼小鼠白血病病毒前病毒整合激酶(Provirus integrationin maloney murine leukemia virus，PIM)抑制劑[1-2]。PIM 激酶可通過多種機(jī)制影響腫瘤細(xì)胞的存活與增殖[3-5]。PIM447是諾華通過先導(dǎo)化合物修飾制備得到[1]，PIM447 不僅體外可抑制mTORC1 產(chǎn)生細(xì)胞毒性[6]，在體內(nèi)也具有調(diào)節(jié)靶標(biāo)(pS6RP)作用。當(dāng)前PIM447 處于治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床試驗階段[7]。Burger 等[1,9-13]對合成PIM447 的報道多集中于構(gòu)建手性環(huán)部分，而對另一重要中間體6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成描述相對簡單。6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸合成方法主要有2 種：1)以2-溴-3-氟-6-甲基吡啶為起始物料，先與2,6-二氟苯硼酸發(fā)生Suzuki 反應(yīng)，再經(jīng)KMnO4氧化得到目標(biāo)產(chǎn)物[9]；2)以2-溴-3-氟-6-甲基吡啶為起始物料，依次經(jīng)KMnO4氧化、酯化、Suzuki 偶聯(lián)、水解反應(yīng)制備得到目標(biāo)產(chǎn)物[12]。2 種合成方法均使用強氧化劑KMnO4，具有一定的危險性，且后處理比較繁冗，更為關(guān)鍵的是鄭寶富等[8]報道的氧化收率均不到20%。同時，路線較短的方法1)中Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)需在高溫微波下進(jìn)行。此外，原料2-溴-3-氟-6-甲基吡啶在市場上無法大量購得。2 種方法存在的不足之處嚴(yán)重制約工業(yè)化制備6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸，進(jìn)而影響PIM447 的量產(chǎn)。

為了研究6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸可放大的合成工藝，本文通過改變起始物料，經(jīng)過優(yōu)化反應(yīng)條件，開發(fā)了收率高、操作簡便、成本低的工藝。以價格低廉的5-氟吡啶-2-甲酸為原料，依次經(jīng)氧化、氯代、鹵素交換、酯化、Suzuki 偶聯(lián)、水解反應(yīng)得到6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸。

2 實驗方法

2.1 實驗試劑與儀器

2.1.1 實驗材料

Avance III 400 核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS 為內(nèi)標(biāo))、Waters 3100 SQ 單四極桿液質(zhì)聯(lián)用儀、Agilent高效液相色譜儀1200、鞏義予華儀器有限公司循環(huán)水真空泵SHZ-DIII、北京泰克公司X-4 型數(shù)字顯微熔點儀?；瘜W(xué)品均是市售分析純試劑，未經(jīng)精制直接使用。

2.2 分析方法

化合物1 純度用高效液相色譜法(HPLC)檢測。色譜柱：Symmetry C8，5 μm，4.6 mm×250 mm；檢測波長：UV 230 nm；流速：1.0 mL·min-1；柱溫：40 ℃；進(jìn)樣量：5 μL。流動相A：0.1% 磷酸水溶液；流動相B：乙腈；0～10 min：90%流動相A，10%流動相B；10～13 min：0% 流動相A，100% 流動相B梯度洗脫。

2.3 方法與步驟

合成路線見圖1。

圖1 6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成路線Fig.1 Synthesis route of 6-(2,6-difluorophenyl)-5-fluoropicolinic acid

在裝有機(jī)械攪拌槳、溫度計、滴液漏斗和回流冷凝器的4 口瓶中，加入水100.0 g，Na2WO4·2H2O (3.5 g，0.01 mol)，5-氟吡啶-2-甲酸(50.0 g，0.35 mol)，開啟攪拌并升溫至100 ℃。緩慢滴加35% 雙氧水(86.1 g，0.89 mol)，再保溫反應(yīng)4 h。降溫到0～5 ℃攪拌反應(yīng)12 h，過濾，濾餅在60 ℃烘干得白色固體2-羧基-5-氟吡啶-1-氧化物(3) 53.0 g，收率：96.4%。

往4 口燒瓶中加入化合物3(105.7 g，0.67 mol)與DMF(147.5 g，2.02 mol)，開啟攪拌并控溫15～30 ℃，滴加POCl3(156.7 g，1.01 mol)，滴畢反應(yīng)1 h，將反應(yīng)液倒入冰水，攪拌后過濾，烘干得到6-氯-5-氟吡啶-2-甲酸(4)113.8 g，收率：96.8%。

往干燥4 口燒瓶中加入化合物4(108.3 g，0.62 mol)，醋酸216.6 g，攪拌下加入33.0% HBr-HOAc 溶液(226.9 g，0.93 mol)，升溫至70 ℃反應(yīng)2 h。然后60 ℃減壓蒸餾至無餾分流出，殘留物為6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸(5)。拆去蒸餾裝置，直接往燒瓶中加入甲醇135.7 g，開啟攪拌，然后室溫下慢慢滴加濃硫酸(6.0 g，0.06 mol)。滴畢回流1 h，冷卻至室溫，加入冰水192.3 g，攪拌后過濾，烘干，得到淺灰色固體6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(6)115.9 g，收率：84.5%。

往4 口燒瓶中加入化合物6(150.0 g，0.64 mol)，2,6-二氟苯硼酸(151.8 g，0.96 mol)，KF·2H2O (120.7 g，1.3 mol)，THF 400.0 g，水180.0 g。在氮氣氣氛中，向溶液中迅速加入t-Bu3P(50%)甲苯溶液(12.9 g，0.032 mol)，再加入Pd2(dba)3(5.9 g，0.006 4 mol)，將體系溫度升至50～55 ℃，反應(yīng)1 h，加入乙酸乙酯1 100.0 g，水640.0 g，分液，有機(jī)相旋干，重結(jié)晶得到白色固體6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(7)139.0 g，收率：81.3%。

往4 口燒瓶中加入化合物7(120.0 g，0.45 mol)，甲醇240.0 g，水80.0 g，30% 氫氧化鈉(90.0 g，0.68 mol)，室溫下攪拌1 h，TLC 檢測反應(yīng)完全，減壓蒸餾除去溶劑。殘留物加入水100.0 g，20% 鹽酸調(diào)pH至1～2，再加入乙酸乙酯(100 g×3 次)萃取，減壓蒸餾除去有機(jī)溶劑，得到產(chǎn)品6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸(1)111.7 g，收率：98.0%。

化合物3 核磁與質(zhì)譜數(shù)據(jù)：1H NMR (400 MHz, CDCl3)化學(xué)位移 δ: 8.49(dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1 H), 8.34(t,J = 2.8 Hz, 1 H), 7.49(m, 1 H)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ:163.7, 160.7, 136.6, 133.5, 132.1, 125.3；LC-MS(EI) m/z (相對豐度): 158 ([M+1]+, 25), 113 (100), 89 (46), 67 (28)；熔點：234～237 ℃。

化合物4 核磁與質(zhì)譜數(shù)據(jù)：1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 8.24(dd, J = 3.6, 3.2 Hz, 1 H), 7.71(m, 1 H)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ:164.3, 157.8, 144.9, 138.8, 127.5, 126.9；LC-MS (EI) m/z (相對豐度):176([M+1]+, 22), 174(85), 132(32), 130(100)；熔點：215～216 ℃。

化合物5 核磁與質(zhì)譜數(shù)據(jù)：1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 8.26(d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.68(m, 1 H)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ:164.2, 157.3, 144.6, 138.1, 127.1, 126.6；LC-MS (EI) m/z (相對豐度): 221([M+1]+,46), 152(63), 139(34), 117(100), 83(27)；熔點：227～229 ℃。

化合物6 核磁與質(zhì)譜數(shù)據(jù)：1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 8.15(dd, J = 3.6, 3.2 Hz, 1 H), 7.62(m, 1 H),4.02(m, 3 H)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ:163.4, 158.9, 146.3, 126.8, 125.4, 124.7, 52.3；LC-MS (EI) m/z(相對豐度): 235([M+1]+, 42), 176(51), 143(12), 107(100)；熔點：241～243 ℃。

化合物7 核磁與質(zhì)譜數(shù)據(jù)：1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 8.28(dd, J = 4.0, 4.0 Hz, 1 H), 7.68(t, J = 8.4 Hz,1 H), 7.44(m, 1 H), 7.04(m, 2 H), 4.02(m, 3 H)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ:168.1, 163.4, 160.6, 160.2,145.6, 139.2, 128.5, 127.7, 127.0, 118.5, 111.8, 111.4, 53.1；LC-MS (EI) m/z (相對豐度): 268([M+1]+, 100),236(22), 208(5), 150(15)；熔點：263～266 ℃。

化合物1 核磁與質(zhì)譜數(shù)據(jù)：1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ:10.60(s, 1 H), 8.75(dd, J = 4.0, 4.0 Hz, 1 H),7.81(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.52(m, 1 H), 7.10(t, J = 8.0 Hz, 2 H)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ:167.9, 163.1,159.4, 158.2, 146.7, 138.4, 128.3, 127.1, 126.9, 116.4, 112.6, 112.1；LC-MS (EI) m/z (相對豐度): 254([M+1]+,98), 236(100), 226(22), 208(15)；熔點：252～255 ℃。

3 實驗結(jié)果與討論

3.1 2-羧基-5-氟吡啶-1-氧化物(3)的合成

因吡啶環(huán)中氮原子的存在使吡啶環(huán)上親電反應(yīng)條件變得苛刻。通過氧化吡啶環(huán)上氮原子可有效破壞環(huán)上的大π 鍵，從而實現(xiàn)官能團(tuán)的引入或者轉(zhuǎn)化[14～16]。吡啶環(huán)制備N-氧化物常用氧化劑有H2O2[17]、過氧乙酸[18]、m-CPBA[19]等。過氧乙酸分解后產(chǎn)生大量醋酸，腐蝕性較強，并會導(dǎo)致后處理繁瑣；m-CPBA價格昂貴，不利于工業(yè)化。選擇廉價的H2O2可規(guī)避以上2 種試劑的弊端。在實驗探索階段發(fā)現(xiàn)，當(dāng)反應(yīng)溫度小于100 ℃時，會出現(xiàn)原料無法及時轉(zhuǎn)化的現(xiàn)象，為確保滴加后的H2O2能夠迅速消耗，從安全角度考慮，反應(yīng)體系采用100 ℃較為妥當(dāng)。

本工藝以H2O 為溶劑，在100 ℃條件下反應(yīng)1 h，以Na2WO4·2H2O[20]為催化劑，采用H2O2滴加的方式投入，研究了Na2WO4·2H2O、H2O2對5-氟吡啶-2-甲酸氧化較佳工藝用量，結(jié)果見表1。

表1 Na2WO4·2H2O 與H2O2 的用量對反應(yīng)收率的影響Table 1 Effect of the amount of Na2WO4·2H2O and H2O2 on the yield

從表1 中可看出，當(dāng)量比n(H2O2):n(compound 2)=2.5:1.0 時，n(Na2WO4·2H2O):n(compound 2)=0.05:1.0或0.03:1.0 均可使化合物3 收率超過95.0%；而當(dāng)n(Na2WO4·2H2O):n(compound 2)降至0.01:1.0 時，反應(yīng)收率降至87.6%。當(dāng)n(Na2WO4·2H2O):n(compound 2)=0.03:1.0，并將反應(yīng)設(shè)置在n(H2O2):n(compound 2)=2.0:1.0 時，反應(yīng)收率僅為85.4%，其原因應(yīng)是H2O2分解引起反應(yīng)中H2O2的量不足。因此，綜合成本因素，選擇量比n(Na2WO4·2H2O):n(compound 2)=0.03:1.0，n(H2O2):n(compound 2)=2.5:1.0 較好。此外，氧化反應(yīng)需控制好H2O2滴加速度，阻止反應(yīng)體系中氣泡過多。過濾操作完成后，可加入Na2SO3溶液對濾液進(jìn)行還原，經(jīng)淀粉KI 試紙檢測合格后方可進(jìn)行廢水處理。

3.2 6-氯-5-氟吡啶-2-甲酸(4)的合成

吡啶環(huán)N-氧化物在氯代試劑如POCl3、光氣、三光氣、草酰氯等存在下可發(fā)生轉(zhuǎn)位氯代反應(yīng)，其反應(yīng)的位置發(fā)生在2-位[21]。此反應(yīng)以DMF 為溶劑、POCl3為氯代試劑，實現(xiàn)了2-羧基-5-氟吡啶-1-氧化物向6-氯-5-氟吡啶-2-甲酸轉(zhuǎn)化，推測其反應(yīng)機(jī)理如圖2 所示。實驗發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)溫度在15～30 ℃，攪拌時間1 h 便可使底物實現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化。因此選擇反應(yīng)溫度在15～30 ℃符合節(jié)能減排的要求。

圖2 POCl3 氯代反應(yīng)的機(jī)理Fig.2 Mechanism of POCl3 chlorination

控制反應(yīng)溫度在15～30 ℃，攪拌時間為1 h，研究此反應(yīng)各物料較佳的投料比，設(shè)計了4 組試驗，結(jié)果見表2。從表2 中可看出，當(dāng)量比 n(POCl3):n(compound 3)=1.5:1.0，n(DMF):n(compound 3)為3.0:1.0，4.0:1.0 時，化合物4 收率可分別達(dá)96.4%，96.5%，較量比 n(DMF):n(compound 3)=2.5:1.0 收率高，其原因是 DMF 量多，體系流動性更好。而當(dāng)n(DMF):n(compound 3)=3.0:1.0、n(POCl3):n(compound 3)=1.0:1.0 時，化合物4 收率僅為82.7%，較對應(yīng)的n(POCl3):n(compound 3)=1.5:1.0 反應(yīng)收率低。由于n(DMF):n(compound 3)為3.0:1.0，4.0:1.0 時，化合物4 收率較為接近，考慮到成本，n(DMF):n(compound 3)=3.0:1.0 更占優(yōu)。因此，氯代反應(yīng)的量比以n(POCl3):n(compound 3)=1.5:1.0，n(DMF):n(compound 3)=3.0:1.0 較佳。

表2 POCl3 與DMF 的用量對反應(yīng)收率的影響Table 2 Effect of the amount of POCl3 and DMF on the yield

3.3 6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸(5)與6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(6)的合成

在Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)中，因溴活性比氯高，故通過鹵素交換反應(yīng)將6-氯-5-氟吡啶-2-甲酸制備成6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸。杜秋江[22]報道了在乙酸溶液中持續(xù)通入HBr 氣體，使2-氯吡啶轉(zhuǎn)化成2-溴吡啶。而直接采用HBr-HOAc 試劑可避免大量HBr 氣體損失，且使工藝操作更為簡便與適合工業(yè)化。理論上，量比n(HBr-HOAc):n(compound 4)=1.0:1.0 時可實現(xiàn)6-氯-5-氟吡啶-2-甲酸完全轉(zhuǎn)化，但由于加熱過程中難免會有少量HBr 逸出，經(jīng)試驗選擇n(HBr-HOAc):n(compound 4)=1.5:1.0 時，底物便可轉(zhuǎn)化完全。同時發(fā)現(xiàn)，選擇反應(yīng)溫度70 ℃既可避免過高溫度時HBr 氣體大量逸出，又能確保反應(yīng)在2 h 內(nèi)反應(yīng)完全。

當(dāng)鹵素交換反應(yīng)完成后，經(jīng)減壓蒸餾除去溶劑，直接投入甲醇，加入硫酸和化合物5 (n(H2SO4):n(compound 5)=0.1)，回流1 h，可完成6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸與甲醇的酯化反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步減少濃硫酸的用量會導(dǎo)致反應(yīng)時間延長，考慮到節(jié)省生產(chǎn)工時，且濃硫酸價格低廉，選擇量比n(H2SO4):n(compound 5)=0.1:1.0 時，反應(yīng)溫度選擇65 ℃回流，底物轉(zhuǎn)化時間縮短至1 h，效果較佳。此兩步總收率可達(dá)80.3%。

3.4 6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(7)的合成

Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)[23-24]是構(gòu)建Aryl-Aryl 架構(gòu)有效方式之一。Suzuki 反應(yīng)一般以金屬Pd(0)作為催化劑，并加入配體來穩(wěn)定或活化催化劑。Suzuki 偶聯(lián)常用催化劑體系有 Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2/PPh3、Pd2(dba)3/P(t-Bu)3。為了獲取較佳催化反應(yīng)體系，在氮氣氛中，設(shè)置各物料量比n(compound 6):n(2,6-二氟苯硼酸):n(KF·2H2O):n(催化體系)=1:1:1:0.01，反應(yīng)溫度為70～75 ℃，反應(yīng)1 h, 研究各催化體系對化合物7 收率影響，結(jié)果見表3。

與Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2/PPh3相比，采用Pd2(dba)3/P(t-Bu)3催化體系時，化合物7 收率較高，TLC 檢測顯示各反應(yīng)均有原料剩余。根據(jù)表3 結(jié)果，確定以Pd2(dba)3/P(t-Bu)3為催化體系。為了反應(yīng)呈均相溶液，采用THF/H2O為溶劑體系。因2,6-二氟苯硼酸在反應(yīng)中存在自身偶聯(lián)，設(shè)定量比n(compound 6):n(2,6-二氟苯硼酸)=1.0:1.5 以促進(jìn)化合物6 完全反應(yīng)，反應(yīng)時間1 h，通過對反應(yīng)跟蹤檢測，對Pd2(dba)3、P(t-Bu)3、KF·2H2O 的用量、反應(yīng)溫度進(jìn)行考察。實驗發(fā)現(xiàn)體系對氧氣的控制顯得尤為重要，當(dāng)有氧氣存在時，苯硼酸自身偶聯(lián)反應(yīng)會導(dǎo)致化合物6 大量剩余，甚至無目標(biāo)產(chǎn)物生成。P(t-Bu)3對空氣比較敏感，存放與投料時需防止氧化。在探索實驗的基礎(chǔ)上，設(shè)計了4 因素(A、B、C、D)3 水平(1、2、3)正交試驗，結(jié)果見表4 和5。表中ki(i =1、2、3)表示每一個因素(例)下i 水平時3 組實驗的平均收率；R 為每一個因素(例)下3 水平的平均收率的極差，極差越大，說明對應(yīng)的因素對收率的影響程度最大。從表5 中極差分析結(jié)果可以看出，各因素對收率影響程度為：A ＞ C ＞ B ＞ D，最優(yōu)組合為A1B1C2D3。此工藝較佳合成條件為量比n(compound 6):n(Pd2(dba)3):n(P(t-Bu)3):n(KF·2H2O)=1:0.01:0.05:2，反應(yīng)溫度為50～55 ℃。確立的工藝參數(shù)經(jīng)3 次以上的平行實驗證明了反應(yīng)工藝與收率都比較穩(wěn)定。

表3 不同催化體系對化合物7 收率的影響Table 3 Effect of different catalytic systems on the yield of compound 7

表4 L9(34)正交實驗的因素和水平Table 4 Factors and levels of the L9(34) orthogonal experiment

表5 L9(34)正交實驗結(jié)果Table 5 Results of the L9(34) orthogonal experiment

3.5 6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸(1)的合成

6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯水解生成6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸，一般在堿性條件下反應(yīng)便可實現(xiàn)。常用的 NaOH 替代 LiOH[11]，用甲醇/H2O 溶液體系取代THF/H2O[11]可有效降低生產(chǎn)成本。在常溫條件下，n(compound 7):n(NaOH)=1.0:1.5，反應(yīng)1 h，可實現(xiàn)底物完全轉(zhuǎn)化，而減少NaOH 用量則會延長反應(yīng)時間，不利于設(shè)備流轉(zhuǎn)。采用質(zhì)量投料比m(compound 7):m(甲醇):m(H2O)=1.5:3.0:1.0 的比例可兼顧反應(yīng)底物溶解性與原材料成本的控制。反應(yīng)結(jié)束后，采用蒸餾可有效脫去溶劑，而蒸餾回收溶劑可進(jìn)行多批次套用。鹽酸調(diào)節(jié)pH 值至1～2 是此步操作的關(guān)鍵，化合物1 的收率會因pH 值偏高而偏低。產(chǎn)物經(jīng)HPLC 檢測見圖3，圖中t 為時間，A 為吸光度，產(chǎn)物純度可達(dá)到99.0%以上，雜質(zhì)≤0.5%。

圖3 6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸HPLC 譜圖Fig.3 HPLC spectrum of 6-(2,6-difluorophenyl)-5-fluoropicolinic acid

4 結(jié) 論

以5-氟吡啶-2-甲酸為原料，經(jīng)過氧化、氯代、鹵素交換、酯化、Suzuki 偶聯(lián)以及水解反應(yīng)合成了目標(biāo)化合物PIM447 中間體6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸。氧化反應(yīng)以Na2WO4·2H2O 催化劑，探索出n(Na2WO4·2H2O):n(compound 2)=0.03:1.0，n(H2O2):n(compound 2)=2.5:1.0 為較佳投料比；氯代反應(yīng)采用DMF 為溶劑、POCl3為氯代試劑，得到n(POCl3):n(compound 3)=1.5:1.0，n(DMF):n(compound 3)=3.0:1.0為較佳工藝參數(shù)；鹵素交換反應(yīng)采用HBr-HOAc 溶液實現(xiàn)了溴氯交換，確定了n(HBr-HOAc):n(compound 4)=1.5:1.0 為較優(yōu)投料比；酯化反應(yīng)選擇了n(H2SO4):n(compound 5)=0.1:1.0 投料比在甲醇中進(jìn)行酯化反應(yīng)；Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)確定以Pd2(dba)3/P(t-Bu)3為催化體系，得出較佳工藝條件為：n(compound 6):n(2,6-二氟苯硼酸):n(Pd2(dba)3):n(P(t-Bu)3):n(KF·2H2O)=1:1.5:0.01:0.05:2，反應(yīng)溫度為50～55 ℃；水解反應(yīng)采用加入NaOH，在甲醇/H2O 溶液中進(jìn)行，控制pH 值至1～2 后得到目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)物純度可達(dá)到99.0%以上，反應(yīng)總收率58.7%。