段若思 李斌

摘要：兒童急性肝衰竭雖非兒科臨床中常見疾病，但因早期癥狀不易識別，進(jìn)程兇險、死亡率高，是兒科臨床中急危重癥之一。本文總結(jié)了現(xiàn)階段國內(nèi)外學(xué)者對兒童急性肝衰竭病因、血生化指標(biāo)、預(yù)后及其他可能影響肝衰竭預(yù)后的因素，以期在臨床工作中可針對病因及病程進(jìn)展過程中生化指標(biāo)的改變適時干預(yù)臨床決策從而改善預(yù)后。

關(guān)鍵詞：兒童 肝衰竭 病因 預(yù)后

【中圖分類號】R246.4 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1673-9026（2021）04-164-03

兒童急性肝功能衰竭（Pediatric acute liver failure，PALF） 是多種病因及作用機(jī)制導(dǎo)致肝臟損傷的共同結(jié)果。與成人肝衰竭不同，兒童不明原因所致肝衰竭約占50%，各年齡組和不同病因的臨床表現(xiàn)有差異，轉(zhuǎn)歸也不同。國內(nèi)外專家認(rèn)為，結(jié)合患兒年齡特點，盡可能找出潛在病因，密切、動態(tài)評估患者臨床進(jìn)程，正確治療常見并發(fā)癥，個體化管理，阻止臨床進(jìn)行性惡化，是改善預(yù)后、轉(zhuǎn)變臨床結(jié)果的關(guān)鍵。目前治療方面主要針對病因內(nèi)科監(jiān)護(hù)保守治療，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，阻止各臟器功能衰竭，對于急性中毒患兒選擇適當(dāng)?shù)难簝艋委煼绞?，可為肝?xì)胞自身恢復(fù)或等待肝移植患兒爭取時間，但是否可改善此類患兒預(yù)后現(xiàn)仍有爭議，對于內(nèi)科保守治療及人工肝治療效果欠佳的患兒，盡早實行肝移植是最終手段。我國因肝源稀缺、手術(shù)費用昂貴、術(shù)后排異等各種條件限制，兒童肝移植不能廣泛開展，也是發(fā)展中國家普遍存在的問題。近年來國外綜合實驗室生化指標(biāo)建立預(yù)后模型及各種改良標(biāo)準(zhǔn)很多，但至今沒有一個統(tǒng)一的預(yù)測標(biāo)準(zhǔn)可預(yù)測不進(jìn)行肝移植的生存率，今后還需不斷探索以期找出可準(zhǔn)確預(yù)測疾病進(jìn)展惡化及預(yù)后的指標(biāo)，逐漸實現(xiàn)可替代肝移植的生物型人工肝的治療手段。

1.定義：

肝衰竭是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，導(dǎo)致肝臟合成、解毒、代謝和生物轉(zhuǎn)化功能嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群[1]。兒童因年齡、病因、地域、遺傳背景的不同，臨床表現(xiàn)差異往往較大，國內(nèi)目前普遍采用The Pediatric Acute Liver Failure （PALF）[2]研究組的標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往沒有已知慢性肝病，8周內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能障礙;（2）有急性肝損傷的生化證據(jù);（3）注射維生素K1 無法糾正的凝血障礙;（4）有肝性腦病且凝血酶原時間（PT）>15S或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）>1.5;無肝性腦病，PT>20S 或 INR>2.0。嬰幼兒由于嚴(yán)重疾病、代謝異常、電解質(zhì)紊亂、心血管不穩(wěn)定或因恐懼導(dǎo)致的精神狀態(tài)改變可能會導(dǎo)致早期臨床癥狀不典型，無法準(zhǔn)確評估其意識狀態(tài)，部分患兒甚至直接進(jìn)入疾病晚期而不伴肝性腦病的癥狀，故肝性腦病未納入診斷必須條件;國內(nèi)常用定義將急性起病的肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝炎或感染時間未知的乙型肝炎包括在無已知慢性肝病范圍內(nèi)[3]。PALF標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)點是能夠識別所有進(jìn)展性臨床惡化風(fēng)險的患兒，但未涉及到病因和預(yù)后，大部分PALF具有與潛在慢性疾病相一致的臨床和生化特征，如果能將無慢性肝病病史的急性肝衰竭與潛在慢性肝病患兒區(qū)分開并進(jìn)行針對性治療，可能會有更好的預(yù)后，因此及時明確病因至關(guān)重要[4]。

2.病因：

根據(jù)國內(nèi)外相關(guān)研究，現(xiàn)PALF病因可歸結(jié)為感染、遺傳代謝、藥物/毒物、自身免疫性疾因素、血管及腫瘤性因素，及原因病因不明。

2.1感染：

Dhawan Anil總結(jié)了在三級兒科肝臟中心和多中心兒科對131例病例研究發(fā)現(xiàn)，各型肝炎病毒、腺病毒、EB病毒、巨細(xì)胞病Echo病毒、少數(shù)的登革熱病毒、埃博拉病毒，沙門氏菌、虐原蟲導(dǎo)致的瘧疾等細(xì)菌感染引起的敗血癥均會導(dǎo)致肝衰竭[5]。付海燕、王曉明對我國67例PALF的研究[6]發(fā)現(xiàn)患兒所感染病毒主要是HSV及CMV，HSV是導(dǎo)致出生2周內(nèi)小嬰兒急性肝衰竭的主要病因之一，早期可用阿昔洛韋抗病毒治療。我國兒童CMV的陽性檢測率高，少數(shù)可發(fā)展成為肝衰竭，但CMV陽性不排外潛在感染或其他因素所致肝衰竭。嚴(yán)重膿毒癥導(dǎo)致的肝衰竭常由革蘭氏陰性桿菌引起，主要以直接膽紅素升高為主，肝酶升高可不明顯[7]。

EBV感染較為常見，常和溶血性貧血相關(guān)，部分患兒可出現(xiàn)噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH），并出現(xiàn)肝衰竭，早期給予血液凈化等治療可能會改善預(yù)后[8]。其他如腸道病毒、副粘病毒、細(xì)小病毒都有可能導(dǎo)致PALF。最近一項前瞻性研究者將與免疫麻痹相關(guān)、血栓微血管性病變所致血小板減少相關(guān)、續(xù)貫性肝衰竭相關(guān)的三種表型與兒童膿毒癥中巨噬細(xì)胞活化反應(yīng)綜合征發(fā)生率和病死率進(jìn)行驗證，得出了以上三種表型與膿毒癥所致多臟器功能衰竭包括肝衰竭兒童巨噬細(xì)胞活化反應(yīng)綜合征發(fā)病率和死亡率有關(guān)的結(jié)論[9]。對于感染造成的肝衰竭適時加用相關(guān)抗感染內(nèi)科治療，根據(jù)病情輔以血液凈化治療可能對縮短病程阻止病情惡化有一定作用。

2.2藥物/毒物

兒童因肝臟肝酶系統(tǒng)發(fā)育不完善，對藥物、毒物代謝解毒能力有限，更易發(fā)生肝衰竭。藥物導(dǎo)致的肝衰竭約占兒童ALF病因的20%[10]。在國內(nèi)抗腫瘤藥物及抗結(jié)核藥物是導(dǎo)致成人肝衰竭的主要原因，其次是中草藥導(dǎo)致的藥物性肝損傷，約占10.80%-74.14%[11]在國外對乙酰氨基酚導(dǎo)致的ALF仍是最常見的原因，國內(nèi)張艷芳[12]等對178例藥物性肝損傷（DILI）的患兒進(jìn)行回顧性分析，32（17%）例進(jìn)展為ALF，其中10例有對乙酰氨基酚用藥史。兒童急性百草枯中毒一直是兒童意外中毒的首要原因，選擇合適的血液凈化治療方式可穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境，減輕體內(nèi)炎癥風(fēng)暴，保護(hù)重要臟器，為肝細(xì)胞修復(fù)再生創(chuàng)造時間，可幫助患兒度過難關(guān)。近年來中草藥導(dǎo)致的藥物性肝衰竭比例上升[13]中草藥中可能導(dǎo)致DILI的藥物主要有何首烏、其次為蒼耳子。其他如麻黃、黃芩、穿心蓮等都曾有致肝損傷的報道[14]。

2.3遺傳代謝

所有年齡段兒童均可出現(xiàn)代謝性病因，但在1歲以內(nèi)兒童更為常見。國外文獻(xiàn)報道可達(dá)13%-43%[15]。Lee等分析發(fā)現(xiàn)新生兒血色病是新生兒時期發(fā)生ALF最常見的原因，其中代謝性肝病22例，占比22.6%。總生存率61%[16]。在較大的兒童中，肝豆?fàn)詈俗冃允亲畛Ｒ姷拇x缺陷。隨著基因檢測檢測技術(shù)的發(fā)展，以上疾病都可以通過基因檢測手段來確診[17]。線粒體疾病通常表現(xiàn)為神經(jīng)、肌肉、心肝腎等多系統(tǒng)損害，有報道稱由POLG基因突變導(dǎo)致的線粒體疾病以AlPerS-Huttenlocher綜合癥起病，表現(xiàn)為肝功能衰竭，可有精神運動發(fā)育遲滯、難治性癲癇等表現(xiàn)。發(fā)現(xiàn)血乳酸血異常增高是線粒體疾病疾病的常見特征，伴有多系統(tǒng)損害、血乳酸血異常增高的肝衰竭嬰兒如排外病毒感染、各種先天性遺傳代謝病需考慮線粒體病可能，可完善基因或線粒體呼吸鏈酶活性診斷[18]。近年來遺傳代謝疾病發(fā)病率有所上升，這與可能與基因檢測手段的進(jìn)步，臨床對于遺傳代謝疾病了解的深入有關(guān)，對于高度懷疑此原因者可積極完善基因檢查助診。

2.4免疫因素

免疫機(jī)制已被證明在兒童許多肝臟損傷的病因中起作用。免疫損傷可繼發(fā)于自身炎癥和損傷，如嗜血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥和典型的自身免疫性肝炎。報道顯示近年來自身免疫性肝炎的發(fā)病呈上升趨勢。臨床表現(xiàn)除有厭食、惡心、嘔吐，進(jìn)行性黃疸加重，實驗室檢查有轉(zhuǎn)氨酶升高外，常有高IgG或高γ 球蛋白血癥、抗ANA和（或）抗平滑肌抗體（SMA）陽性，或抗肝腎微粒體抗體（LKM-1）陽性，病程中也可伴有溶血性貧血、炎癥性腸病，干燥綜合癥、白癜風(fēng)等相關(guān)自身免疫性疾病的發(fā)生[19]。新近研究中顯示自身免疫性肝炎患兒血清中IL-17、CXCL10的水平可明顯升高[20]。

2.5腫瘤：

兒童實體腫瘤包括原發(fā)于肝臟的腫瘤或繼發(fā)于其他的肝轉(zhuǎn)移，白血病或血液系統(tǒng)其他惡性腫瘤浸潤，壓迫正常肝細(xì)胞使肝細(xì)胞缺血壞死引起肝衰竭，部分兒童肝腫瘤并發(fā)ALF的患兒可嘗試肝臟移植[21]，但惡性腫瘤的肝臟轉(zhuǎn)移、或血液系統(tǒng)惡性腫瘤引起的肝衰竭是施行肝臟移植的禁忌癥。

2.6血管因素及其他：

嬰兒期較為常見的如膽道閉鎖、先天性膽總管囊腫等先天性膽道畸形，表現(xiàn)為生后反復(fù)黃疸，進(jìn)而出現(xiàn)肝硬化、腹水、感染，直至肝功能衰竭[22]。肝后性肝靜脈血栓引起的布加綜合癥，肝血管閉塞等疾病，休克導(dǎo)致的低血壓、中暑導(dǎo)致的低血容量都可引起肝功能衰竭，各種由心臟疾患引起肝臟缺血最初可表現(xiàn)為嚴(yán)重的肝損傷，伴有轉(zhuǎn)氨酶的極度升高（通常超過1000IU/L），如能改善肝臟血流量，肝臟可實現(xiàn)完全恢復(fù)。

3.病因與地域：

不同國家地區(qū)PALF的病因分布并不一致。在我國及發(fā)展中國家引起成人肝衰竭的首要原因是各型肝炎病毒，主要是乙型肝炎病毒。然后是藥物及肝毒性物質(zhì)，而在歐美國家藥物引起的急性肝衰竭多達(dá)50%[23]：Kathemann等在2015年對德國的一項單中心研究中發(fā)現(xiàn)感染因素占16%，代謝性疾病占14%，中毒性肝損傷占11%，免疫因素占8%，血管性疾病占8%，不明原因肝衰竭占43%[24]，Mazumder對孟加拉國2011年11月至2014年12月的35例ALF的回顧性研究中顯示確定病因的有25例（71.4%），其余10例（28.6%）病因不明。經(jīng)治療后有12例（34%）患者死亡，有8例（23%）自動出院，12名（34%）患者死亡。而在12名死亡患者中，病毒性肝炎有5例（41.7%），肝豆?fàn)詈俗冃杂?例（25%），4名（33.3%）未查明原因。[25]。Bari? Zeren[26]等對HacettePe大學(xué)醫(yī)院20年里74名小兒肝功能衰竭的病因進(jìn)行分析，26例（35.1%）為代謝性，21例（28.4%）為感染性。16名（21.6%）患者病因不明。4例（5.4%）為中毒性。3例（4%）為毒蕈中毒。2例（2.7%）為自身免疫性。2例（2.7%）為缺血性。其中肝豆?fàn)詈俗冃裕?6/26例患者，占61.5%）是最常見的代謝病疾病，而甲型肝炎（14/21例患者，占66.7%）是最常見的感染源。我國苗敏、錢素云對11年間入住北京市兒童醫(yī)院PICU的92例PALF患兒進(jìn)行分析，其中排名前三的分別是感染性疾病占15例（16.3%），居第一位，其次為代謝性疾病8例（8.7%），然后是毒蕈中毒7例（7.6%），不明原因的有38例，占比41.3%[27]?？偨Y(jié)以上可以看出，發(fā)展中國家仍以感染為主要因素，而發(fā)達(dá)國家地區(qū)不同病因不同，但國內(nèi)外不明原因肝衰竭均占較大比例。

4.病因與年齡：

不同年齡病因分布也不同：我國朱世殊[13]等分析185例兒童肝衰竭病例，發(fā)現(xiàn)4歲以下主要與病毒感染有關(guān)（38.1%），4-12歲以肝豆?fàn)詈俗冃院退幬镏卸緸橹?，分別占 26.5%和 23.5%，12歲以上兒童與成人肝衰竭病因與成人接近，多為乙型肝炎病毒感染和藥物有關(guān)。姜濤等[28]對湖南省兒童醫(yī)院10年診斷為PALF的120例患兒進(jìn)行分析，結(jié)果顯示嬰兒以感染和遺傳代謝為主，幼兒以感染和藥物毒物為主，而學(xué)齡前期和學(xué)齡期以藥物/毒物和遺傳代謝疾病為主。英國一項對97例兒童急性肝衰竭的研究顯示，新生兒以感染和遺傳代謝病及為主，嬰幼兒及學(xué)齡前期以感染為主，學(xué)齡期以感染及毒物占主要原因[16]。這與我國近期研究結(jié)果相似，可能與近年來我國基因檢測的相對普及、綜合國力的提升有關(guān)。

5.預(yù)后相關(guān)：

實驗室肝臟生化、電解質(zhì)等檢查結(jié)果易獲得，較準(zhǔn)確，可動態(tài)追蹤評估。國內(nèi)外同一認(rèn)為血清總膽紅素、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、白蛋白、血糖及血氨均可能與PALF預(yù)后不良有關(guān)[24、22、29、5、30]?？偰懠t素升高與肝細(xì)胞受損后處理膽紅素的能力下降，在自行恢復(fù)的患者中，血清膽紅素、INR、和血清轉(zhuǎn)氨酶會逐漸下降，若膽紅素及INR水平持續(xù)升高，說明肝臟壞死面積大，提示肝細(xì)胞大量壞死及預(yù)后不良。INR和白蛋白均反映了肝臟合成能力，肝衰竭時大量肝細(xì)胞壞死或功能障礙，肝臟合成凝血因子不足，凝血酶原時間延長，進(jìn)而凝血酶原活動度下降。導(dǎo)致出血傾向增加。白蛋白也是由肝細(xì)胞合成的蛋白，肝衰竭時一方面肝細(xì)胞變性壞死，另一方面因免疫反應(yīng)及炎癥反應(yīng)、肝臟缺血等機(jī)制也加重肝細(xì)胞損傷，導(dǎo)致肝臟合成白蛋白減少，血清白蛋白越低，表明肝臟損傷程度越重。血糖也是反映肝臟合成功能的指標(biāo)，國內(nèi)劉金儀[22]等對37例患兒進(jìn)行COX分析，表明低血糖是影響肝衰竭生存時間的影響因素之一。故患兒住院期間需常規(guī)檢測血糖，并盡量維持血糖在5-6.67mmol/L之間，高血糖和低血糖也與ALF的并發(fā)癥有關(guān)，長期和嚴(yán)重的低血糖可能提示潛在的代謝缺陷[31]。盡管國內(nèi)外對血生化指標(biāo)研究有重疊之處，但與預(yù)后相關(guān)指標(biāo)峰值或谷值的具體數(shù)值無統(tǒng)一參考標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)尚無參考文獻(xiàn)，國外Kaur SharandeeP等對PICU收治的43例ALF患兒分析發(fā)現(xiàn)，入院時血糖<45mg/dl，血清膽紅素>10mg/dl，PH<7.35或>PH7.45與死亡風(fēng)險增加相關(guān)[32]，Bari? Zeren等提出總膽紅素>5.35mg/dl，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）>3.66和凝血酶原時間>23.5秒被證明是預(yù)測死亡的危險因素[26]。除此之外，Chien Mu-Ming等調(diào)查了在臺灣大學(xué)醫(yī)院14年間因PALF住院的23名患兒，得出了高血氨和低AFP水平、血漿置換大于6次以上可能與不良預(yù)后有關(guān)的結(jié)論[33]。我國何顏霞等學(xué)者也指出，病程中CRP、甲胎蛋白（AFP）的變化也有可能與預(yù)后有關(guān)[34]。以上均說明肝細(xì)胞受損時肝臟合成功能的下降可能與肝細(xì)胞受損的嚴(yán)重程度有關(guān)，損傷越重，合成功能越差，預(yù)后可能不良。此外羅蘭、劉萍萍等將85例急性肝衰竭患兒的病因、臨床癥狀及并發(fā)癥、實驗室檢查指標(biāo)等差異分為存活組和死亡組研究發(fā)現(xiàn)性別、年齡、消化道癥狀、乏力、腹水、黃疸、出血傾向、內(nèi)環(huán)境紊亂、糖代謝紊亂、DIC、MODS、肝腎綜合征均無統(tǒng)計學(xué)意義。TBIL越高、ALB越低、酶膽分離及病程中并發(fā)肝性腦病者預(yù)后越差[35]，國外學(xué)者提出要重視顱內(nèi)壓監(jiān)測及時治療顱內(nèi)高壓、凝血功能控制的和亞低溫治療會對患兒的預(yù)后有益[36]。近年來國內(nèi)外有關(guān)肝功能衰竭預(yù)后的因素?zé)o論是從病因、并發(fā)癥、實驗室檢查等方面都不盡相同且影響程度不一。

6.預(yù)后評分模型

現(xiàn)有的肝衰竭預(yù)后評分標(biāo)準(zhǔn)更適用于評判成人肝衰竭的預(yù)后，小兒肝衰竭預(yù)后模型大多通過成人標(biāo)準(zhǔn)而來。如Child Pugh-Turcotte（CTP）評分中將肝性腦病作為獨立危險因素，但在小兒患者中肝性腦病常難以評估和準(zhǔn)確分級。終末期肝病模型（MELD）將酒精性肝硬化加入模型，與兒童病因差異較大，KCH標(biāo)準(zhǔn)中將病因分為撲熱息痛和非撲熱息痛所致肝衰竭，小兒中藥物過量并不是主要原因，所以至今沒有令人滿意的模型和工具來預(yù)測PALF的預(yù)后。大多數(shù)模型包括死亡和肝移植，使它變成了一個單一結(jié)果。國內(nèi)外文獻(xiàn)提出動態(tài)監(jiān)測肝臟功能，隨時間收集的數(shù)據(jù)軌跡的動態(tài)模型具有一定的研究價值。目前適用于兒童的有肝臟損傷單元（LIU）、MELD評分及由MELD評分演變而來的PELD評分、KCH標(biāo)準(zhǔn)，還有新近首爾大學(xué)的一項研究利用TB/INR變化的PALF-delta評分來預(yù)測患兒的死亡率。

小結(jié)：

目前國內(nèi)外病因不明肝衰竭占比均較大，國內(nèi)發(fā)病率呈逐年上升趨勢，與生活環(huán)境及生活水平的提高有一定關(guān)系，國內(nèi)各地區(qū)病因趨于一致，感染占居第一位，國內(nèi)外專家對預(yù)后因素近在探索當(dāng)中，除了利用肝臟合成功能指標(biāo)來預(yù)測預(yù)后外，還有乳酸、血氨等反映肝臟功能代謝的指標(biāo)，近年來由于評估及治療手段的進(jìn)步，死亡率較前稍有下降，但PALF仍是兒科臨床中較為棘手的問題，對ALF預(yù)后的評估仍有欠缺，需多方面的評估才能有效指導(dǎo)治療方向。

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作者簡介：段若思（1995年08月27），女，漢族，河南南陽，，專碩研究生，研究方向：兒科學(xué)。

通信作者簡介：李斌（1971年8月25），男，漢族，湖南衡陽，本科，主任醫(yī)師，研究方向：兒童危重癥，專業(yè)特長：生命支持、血液凈化。

本論文支持課題：非生物型人工肝支持系統(tǒng)救治兒童急性肝衰竭的臨床研究（合同編號：2017-1-S-16346）。

昆明市兒童醫(yī)院PICU?650228