胡清軍，李娟，賴名耀，周兆明，文磊，鄧官華，李少群，蔡林波，杜莎莎

1南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院放療科，廣東廣州 510515；2廣東三九腦科醫(yī)院腫瘤科，廣東廣州510510

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞腫瘤是一類異質(zhì)性腫瘤［1］，最常發(fā)生于松果體區(qū)及鞍上區(qū)。位于基底節(jié)區(qū)的生殖細(xì)胞腫瘤是一種較為罕見(jiàn)的顱內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，約占顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤的10%［2］，存在影像學(xué)不典型，易誤診，腫瘤易播散或轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)。該種疾病較為罕見(jiàn)，相關(guān)預(yù)后因素被認(rèn)識(shí)普遍不足。生殖細(xì)胞腫瘤可分為生殖細(xì)胞瘤及非生殖性生殖細(xì)胞腫瘤［3］。生殖細(xì)胞腫瘤可根據(jù)腫瘤標(biāo)記物及典型的臨床、影像特征進(jìn)行診斷［4］。目前對(duì)于生殖細(xì)胞類腫瘤臨床上多采用先放化療，根據(jù)放化療療效決定是否使用二次評(píng)估手術(shù)［5］。由于基底節(jié)區(qū)腫瘤手術(shù)切除可能帶來(lái)神經(jīng)功能損傷，因此放化療是基底節(jié)生殖細(xì)胞腫瘤的重要治療手段。放化療對(duì)基底節(jié)生殖細(xì)胞腫瘤的療效可影響患者的預(yù)后。較大的照射范圍及提高病灶的局部放療劑量可能帶來(lái)更好的局部腫瘤控制，同時(shí)也將帶來(lái)并發(fā)癥增加的風(fēng)險(xiǎn)［6］?；坠?jié)區(qū)生殖細(xì)胞腫瘤較罕見(jiàn)，且相關(guān)文獻(xiàn)多報(bào)道基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞腫瘤的早期診斷和影像學(xué)特點(diǎn)［7］，臨床上既存在容易誤診又存在治療策略不統(tǒng)一的問(wèn)題。因此對(duì)放化療對(duì)基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞腫瘤的療效進(jìn)行分析，找到影響療效的臨床因素，對(duì)進(jìn)行更合理的臨床決策有重要作用。本研究回顧性分析2009年1月～2019年1月廣東三九腦科醫(yī)院腫瘤中心收治的52例基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞腫瘤的臨床資料，對(duì)全組患者進(jìn)行生存分析，并將放化療后存在殘留與無(wú)殘留的兩組患者進(jìn)行組間各臨床因素比較，以分析影響放療抗拒的臨床因素?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2009年1月～2019年1月首診于廣東三九腦科醫(yī)院顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤的病例共318例，將累及基底節(jié)區(qū)并接受放化療的52例患者病灶納入分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)手術(shù)病理或腫瘤標(biāo)志物診斷的顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤；腫瘤位于基底節(jié)區(qū)；不合并嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾??；在我院完成相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：確診后未接受放化療的患者；首診即進(jìn)行以根治性手術(shù)為主的患者（首先行活檢手術(shù)以明確病理的患者可納入分析）；活檢手術(shù)證實(shí)為成熟性畸胎瘤的患者。52例患者中，男性45例（86.5%），女性7例（13.5%），中位年齡12歲（5～32歲）；14歲以下兒童35例（67.3%），14 歲以上兒童17 例（33.7%）。中位病程11.7月（1～54月）。病程中出現(xiàn)的癥狀包括肢體乏力44例（84.6%），頭痛12例（23.1%），尿崩9例（17.3%），惡心嘔吐6 例（11.5%），性早熟5 例（9.6%），性格改變5 例（9.6%），頭暈4例（7.7%），發(fā)育遲緩4例（7.7%），肌張力高3例（5.8%）。

1.2 診斷方法

治療前所有擬診患者均行血清腫瘤標(biāo)記物檢查，部分患者行腦脊液腫瘤標(biāo)記物檢查。腫瘤標(biāo)記物包括：人促絨毛膜激素β亞單位（β-HCG）及甲胎蛋白（AFP）。臨床上可以通過(guò)血清或腦脊液腫瘤標(biāo)記物（β-HCG和/或AFP）升高，并結(jié)合發(fā)病年齡、臨床癥狀、影像學(xué)特征臨床診斷。依據(jù)《兒童原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞腫瘤多學(xué)科診療專家共識(shí)》［8］診斷使用腫瘤標(biāo)記物標(biāo)準(zhǔn)定為：生殖細(xì)胞瘤：血清和腦脊液AFP正常，β-HCG：3～50 mU/mL；非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤：血清和（或）腦脊液AFP>正常值上限（我中心AFP正常值上限為8.78 ng/mL）和/或β-HCG>50 mU/mL。病灶未合并升高的腫瘤標(biāo)記物，通過(guò)活檢手術(shù)獲得手術(shù)標(biāo)本。

1.3 治療方法

放療：所有患者均接受放療。其中診斷為生殖細(xì)胞瘤未出現(xiàn)中樞播散的患者接受處方劑量全腦全脊髓（CSI）24 Gy+局部瘤床16 Gy，若放療后仍有腫瘤殘留，局部適形推量至54 Gy或立體定向放射外科推量4～6 Gy。非生殖性生殖細(xì)胞腫瘤：無(wú)播散證據(jù)的全腦全脊髓30 Gy+局部瘤床推量至54 Gy±X刀。伴有顱內(nèi)播散，全腦總量至36 Gy；伴有脊髓播散，全脊髓放療至36 Gy。

化療：化療為放療后1月開(kāi)始?；煼桨笧殂K類為主的化療包括：BEP方案：順鉑（DDP）20 mg/m2d1-5+足葉乙甙（VP-16）80 mg/m2d1-5+博來(lái)霉素（BLM）10 mg/m2d1、5，每4周重復(fù)；EP方案：DDP 20 mg/m2d1-5+VP-16 80 mg/m2d1-5，4周重復(fù)。4例化療方案為IEP方案：DDP 20 mg/m2d1-5+VP-16 80 mg/m2d1-5+異環(huán)磷酰胺800 mg/m2d1-5，4周重復(fù)。中位化療周期數(shù)為6療程（0～8療程）。

1.4 隨訪

治療期間手術(shù)前后、放療前后、每2周期化療后均復(fù)查頭顱MRI、脊髓MRI、血清腫瘤標(biāo)志物，治療結(jié)束后每半年復(fù)查頭顱MRI、脊髓MR、血清腫瘤標(biāo)志物。

療效評(píng)價(jià)參考COG 研究中的ACNS0122 及ACNS1123評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(CR)定義病灶在影像學(xué)上的完全消失或鞍上區(qū)殘留病灶在MRI增強(qiáng)圖像上直徑不超過(guò)0.5 cm或松果體區(qū)殘留病灶在MRI增強(qiáng)圖像上直徑不超過(guò)1.0 cm，并且腦脊液、血清AFP、β-HCG均正常；部分緩解（PR）鞍上區(qū)殘留病灶在MRI增強(qiáng)圖像上直徑超過(guò)0.5 cm或松果體區(qū)殘留病灶在MRI增強(qiáng)圖像上直徑超過(guò)1.0 cm，而且病灶3個(gè)垂直直徑的乘積減少≥65%，并且腦脊液和血清AFP、β-HCG均正常；疾病穩(wěn)定（SD）定義病灶縮小或增大達(dá)不到PR或疾病進(jìn)展（PD）標(biāo)準(zhǔn)，并且腫瘤標(biāo)志物并未較基線增加；PD 定義為病變?cè)龃?0%或以上或出現(xiàn)新病變和/或腫瘤標(biāo)志物的增加。治療后評(píng)估療效為SD及PD者定義為明顯殘留［9-10］。

不良反應(yīng)評(píng)估：放化療不良反應(yīng)在治療期間及時(shí)評(píng)估，放療不良反應(yīng)按美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組織早期和晚期毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，化療不良反應(yīng)按美國(guó)國(guó)家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定［11］。

1.5 生存及預(yù)后因素分析

觀察終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間、生存時(shí)間。無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間的統(tǒng)計(jì)從確診時(shí)間到患者發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)或末次隨訪時(shí)間；生存時(shí)間的統(tǒng)計(jì)從確診時(shí)間到患者發(fā)生死亡或末次隨訪時(shí)間。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件及R語(yǔ)言進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，組間ORR、DCR差異比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier計(jì)算無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期，并采用Log-rank檢驗(yàn)對(duì)不同臨床因素進(jìn)行分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 診斷情況

結(jié)合腫瘤標(biāo)記物及病理診斷，臨床診斷為生殖細(xì)胞瘤患者30例（59.6%），非生殖性生殖細(xì)胞瘤患者22例（40.4%）。接受手術(shù)的26例患者病理為：生殖細(xì)胞瘤22例（84.6%），卵黃囊瘤3 例（11.5%），成熟畸胎瘤1 例（3.8%）。

2.2 療效評(píng)估

52 例患者中放化療后療效達(dá)CR 患者38 例（73.1%），PR 8 例（15.4%），SD 1 例（1.9%），PD 5 例（9.6%）。放化療后腫瘤明顯，接受二次手術(shù)的病例示圖（圖1）。將明顯殘留組與對(duì)照組的各項(xiàng)臨床特征進(jìn)行組間比較，結(jié)果提示患兒的腫瘤類型（生殖細(xì)胞瘤vs非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤），治療前的AFP均值、高AFP值患兒比例在兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。診斷為生殖細(xì)胞瘤患者CR 28例，PR 2例，無(wú)明顯殘留患者；診斷為非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤的患者CR 10例，PR 6例，治療后仍存在明顯殘留6例（27.3%），兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.013，圖2）。

圖1 輻射抗拒基底節(jié)區(qū)卵黃囊瘤放療前后及手術(shù)前后影像學(xué)檢查1例（生存時(shí)間104月）Fig.1 MRI of a case of yolk sac tumor in basal ganglia during the follow-up)overall survival:104 months)

2.3 不良反應(yīng)評(píng)估

所有患者療后均未觀察到急性神經(jīng)放射性毒性。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)，未發(fā)現(xiàn)肝腎功能損害、耳毒性。其中10例發(fā)生I度骨髓抑制（19.2%），21 例II 度骨髓抑制（40.4%），14 例III 度骨髓抑制（26.9%），2例IV度骨髓抑制（3.8%）。

2.4 生存分析

至2020年6月15日，中位隨訪時(shí)間38月（范圍13～125月），隨訪49例，3例失訪。其中40人生存，9例死亡。3年總生存率83%，3年無(wú)進(jìn)展生存率84%（圖3）。單因素及多因素分析均發(fā)現(xiàn)治療結(jié)束時(shí)是否存在腫瘤明顯殘留（疾病穩(wěn)定或疾病進(jìn)展）是影響生存率的獨(dú)立預(yù)后因素（P=0.024，HR=0.306，95%CI：0.024～1.488，表2）。

3 討論

生殖細(xì)胞腫瘤多見(jiàn)于松果體區(qū)及鞍上區(qū)。由于第三腦室發(fā)育過(guò)程中可使（多能細(xì)胞）偏離中線而異位，因此，生殖細(xì)胞腫瘤也可發(fā)生于基底節(jié)、丘腦和大腦半球等部位［1］。基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞腫瘤較少見(jiàn)，占顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤的5%～20%［2,12］，男性更常見(jiàn)［13］。基底節(jié)腫瘤多呈彌漫性生長(zhǎng)，邊緣欠清晰［14］。其擴(kuò)散形式與松果體區(qū)生殖細(xì)胞腫瘤的室管膜直接蔓延或沿腦脊液種植擴(kuò)散有所不同，腫瘤可沿纖維束向?qū)?cè)基底節(jié)擴(kuò)散，由于這些生長(zhǎng)特點(diǎn)，基底節(jié)區(qū)腫瘤在術(shù)后易發(fā)生神經(jīng)功能損害［15］，難以通過(guò)單純手術(shù)到達(dá)良好的局部控制，因此放化療對(duì)基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞腫瘤的療效對(duì)患者預(yù)后極其重要。

世界衛(wèi)生組織將中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞腫瘤分為7組，分別為生殖細(xì)胞瘤、胚胎癌、卵黃囊瘤、絨癌、畸胎瘤（成熟性及非成熟性）、畸胎瘤惡變及混合性畸胎瘤［16］。除成熟性畸胎瘤外，其他類型生殖細(xì)胞腫瘤均需接受包含放化療的綜合治療。生殖細(xì)胞瘤對(duì)放化療高度敏感［17］，部分及全切和診斷性腫瘤活檢并未對(duì)其帶來(lái)臨床獲益。近20年來(lái)放療前含鉑類方案的化療聯(lián)合全腦室或全中樞放療及局部推量放療逐漸成為生殖細(xì)胞瘤的主要治療方式［18］。非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤中的卵黃囊瘤，惡性畸胎瘤等成分對(duì)放化療敏感程度較生殖細(xì)胞瘤低，與生殖細(xì)胞瘤相比預(yù)后較差，但隨著綜合治療的增加，這種差異逐漸縮?。?9］。我們的研究中，診斷為生殖細(xì)胞瘤的患者在放化療后均達(dá)到部分緩解以上的治療效果，而在非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤22例患者中，有6例患者（6/21，28.5%）存在放化療后腫瘤殘留，這即是兩者放化療敏感性不同的結(jié)果。腫瘤殘留后手術(shù)難以完全切除使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高，導(dǎo)致治療失敗，我們的研究中治療后存在腫瘤殘留是獨(dú)立的預(yù)后因素。

表1 基底節(jié)區(qū)治療后殘留組與對(duì)照組間患者臨床特征差異Tab.1 Clinical characteristics of germ cell tumors in the basal ganglia(n=52)

圖2 52例基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞腫瘤患者的總生存率及無(wú)疾病進(jìn)展生存率Fig.2 Overall survival and disease-free survival of 52 patients with germ cell tumors in the basal ganglia.

圖3 治療后是否存在病灶殘留是影響無(wú)進(jìn)展生存率及總生存率的獨(dú)立預(yù)后因素（A～B），以及腫瘤種類及是否治療前存在較高的腫瘤標(biāo)記物影響治療后效果（C～D）Fig.3 Whether there is residual disease after treatment is an independent prognostic factor that affects progression-free survival and overall survival(A-B),and tumor types and with high tumor markers before treatment affect the post-treatment effect(C-D).*P<0.05;**P<0.01.

表2 影響基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞腫瘤生存的多因素預(yù)后分析Tab.2 Univariate and multivariate survsval analysis of prognostic factors

HCG和AFP水平與腫瘤組織類型及腫瘤預(yù)后相關(guān)。AFP升高主要見(jiàn)于卵黃囊瘤，也見(jiàn)于惡性畸胎瘤和胚胎癌［20］。SIOP-CNS-GCT-96臨床試驗(yàn)按照AFP升高程度進(jìn)行預(yù)后分析，發(fā)現(xiàn)AFP>1000 ng/mL 組預(yù)后最差［21］。AFP、HCG升高程度較高的腫瘤提示腫瘤包含卵黃囊瘤或絨癌成分，在日本分期中包含卵黃囊瘤成分及絨癌成分的非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤即為高風(fēng)險(xiǎn)組，對(duì)比中等風(fēng)險(xiǎn)組治療后生存率明顯較差［1］。我們的研究中合并AFP或高β-HCG值的患者治療后出現(xiàn)腫瘤殘留的比例明顯高于對(duì)照組。由于兩組病例數(shù)分布不均，隨訪時(shí)間不長(zhǎng)，在生存率上未出現(xiàn)顯著差異。在目前的臨床治療中，我們并未對(duì)合并高腫瘤標(biāo)記物值的患者進(jìn)行更高強(qiáng)度的治療，如延長(zhǎng)化療周期，加大化療強(qiáng)度以及更積極的放療和手術(shù)策略。在下步的研究中可采用更積極的治療手段以獲得更好的臨床療效。

生殖細(xì)胞瘤因?qū)Ψ呕熋舾?，通常需要再次手術(shù)的情況罕見(jiàn)，而對(duì)非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤，治療順序尚存爭(zhēng)議。一小部分接受化療的生殖細(xì)胞腫瘤患者可能有腫瘤標(biāo)記物的正常化，影像學(xué)反應(yīng)不完全。偶爾可見(jiàn)腫塊繼續(xù)擴(kuò)大然而腫瘤標(biāo)記物已經(jīng)正?；＿@種情況通常被稱為生長(zhǎng)性畸胎瘤綜合征，表現(xiàn)為較成熟的生殖細(xì)胞成分（如未成熟畸胎瘤）對(duì)放療或化療缺乏反應(yīng)［22］。在這種情況下，通常需要手術(shù)來(lái)進(jìn)行減瘤、組織學(xué)確認(rèn)和排除混合生殖細(xì)胞腫瘤成分，這類手術(shù)稱為二次評(píng)估手術(shù)［23］。對(duì)殘留病灶，二次評(píng)估手術(shù)可做到更好的局控。在高級(jí)別膠質(zhì)瘤的治療中，由于膠質(zhì)瘤成分對(duì)放化療均不敏感，因此安全范圍的最大切除術(shù)是保證療效的有力手段。對(duì)于放化療不敏感成分的殘留非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤，手術(shù)的切除程度可能與治療后的預(yù)后相關(guān)［24］。

綜上所述，基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞類腫瘤隨腫瘤類型、腫瘤標(biāo)記物的不同對(duì)治療反應(yīng)不同，治療后存在明顯殘留是影響生存的獨(dú)立預(yù)后因素。對(duì)于明顯殘留的非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤建議行再次手術(shù)治療以利于局部控制。對(duì)治療前存在較高AFP的非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤患者建議加大治療強(qiáng)度。