王淑瓊，宋 康，范曉霞，林麗君，范培云，姚勇利*，劉 芳，劉 燕

(1.青海大學高原醫(yī)學研究中心，青海 西寧 810001；2.青海省人民醫(yī)院，青海 西寧 810007；3.青海大學醫(yī)學院，青海 西寧 810001)

男性肥胖相關繼發(fā)性性腺功能減退癥(Male-obesity-associated secondary hypogonadism，MOSH)于2012年命名，已成為公共衛(wèi)生問題[1]，MOSH的大規(guī)模流行病學研究顯示，其在男性肥胖者中患病率高達45.0%～57.5%[2-3]。臨床發(fā)現，高原低氧環(huán)境對睪丸激素具有一定影響[4]。低氧環(huán)境對MOSH的發(fā)生有無影響及特征如何未見報道。本研究就此開展相關研究，旨在了解高海拔低氧環(huán)境下MOSH的患病特點，探討高海拔低氧環(huán)境下患MOSH特點及影響因素。

1.對象與方法

1.1 對象

收集2016年1月至2020年9月于青海省人民醫(yī)院體檢的肥胖且檢測性激素指標的男性患者，年齡20～50歲，海拔1 800米到3 800米的世居少數民族和移居漢族男性病例。

排除影響本研究結果的一系列疾病，如：①有影響下丘腦-垂體-睪丸性腺軸功能的疾病者；②有服用影響性腺軸藥物史(如糖皮質激素、雄激素和雌激素)者；③有生殖系統(tǒng)畸形或先天性性腺疾病者；④有精神類疾病或服用影響睪丸激素水平的精神類藥物者；⑤有嚴重腦、肝臟、胰腺、腎臟等實質臟器疾病者；⑥患有急慢性感染者；⑦患有惡性腫瘤者；⑧患有其他內分泌疾病者……

本研究獲得青海省人民醫(yī)院倫理委員會認可。

1.2 方法

1.2.1 一般指標的測量

計算體重指數(BMI=體重/身高2)、測量腰圍(WC)。BMI分類參考文獻[5]。在預測男性性腺功能減退方面，WC意義優(yōu)于BMI[6]，依據文獻[5]定義中心性肥胖。

1.2.2 生化指標的檢測

受試者隔夜禁食8～10 h后于清晨采集空腹靜脈血3～5 mL。采用己糖激酶法檢測血糖、酶法檢測血脂(使用貝克曼AU5800全自動生化分析儀)。

1.2.3 空腹胰島素、25-羥維生素D[25-hydroxyvitamin D，25(OH)D]及性激素的檢測。

受試者隔夜禁食8～10 h后于清晨采集空腹靜脈血3～5 mL分離血清，采用電化學發(fā)光法檢測空腹胰島素和25(OH)D(使用用羅氏CobasE602電化學發(fā)光分析儀)。采用化學發(fā)光法檢測性激素[血清總睪酮(TT)、黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、泌乳素(PRL)、雌二醇(E2)]、甲狀腺激素[血清游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、血清游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)](使用貝克曼DXI800化學發(fā)光免疫分析儀)。

用穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、睪酮分泌指數[TSI=TT(nmol/L)/LH(IU/L)]直接反映體內睪酮(T)合成分泌能力、間接反映游離睪酮(FT)水平[7]。

1.2.4 MOSH的篩選

肥胖和中心性肥胖的診斷標準[5]：24 kg/m2≤BMI≤27.9 kg/m2者為超重，BMI≥28 kg/m2者為肥胖，我國成年男性中心性肥胖(腹脂儲存程度)的切值：WC≥85 cm[5，8]。男性性腺功能減退的血清學診斷依據《中華醫(yī)學會2009年男性遲發(fā)性性腺功能減退(late-onset hypogonadism，LOH)標準》，將TT≤331.412 ng/dL=11.5 nmol/L，TSI≤2.8 nmol/IU作為診斷切點[9]，同時依據Li[10]等的研究，性腺功能減退(TT≤331.412ng/dL)合并中心性肥胖(WC≥85cm)者診斷為MOSH。25(OH)D低于20 ng/mL者診斷為維生素D缺乏癥[11]。

1.2.5 統(tǒng)計學處理

2.結果

2.1 MOSH組和單純性肥胖組相關指標的比較

將所有肥胖對象(193例)分為兩組：MOSH組(95例，占49.22%)：TT≤331.412 ng/dL、TSI≤2.8 nmol/IU、WC≥85 cm；單純中心性肥胖組(98例，占50.78%)：TT>331.412 ng/dL、TSI>2.8 nmol/IU、WC≥85 cm。結果提示：MOSH組年齡低于單純中心性肥胖組。MOSH組TG高于單純中心性肥胖組；E2、25(OH)D低于單純中心性肥胖組；兩組甲狀腺激素水平比較未見差異。詳細數據見表1。

表1 MOSH組和單純性肥胖組相關指標

2.2 高海拔地區(qū)中青年MOSH患病的危險因素分析

將表1中有統(tǒng)計學意義的五個變量作為自變量，并最終納入logistic回歸方程，是否發(fā)生MOSH作為因變量，行二元logistic回歸分析發(fā)現：TG是高海拔地區(qū)中青年MOSH患病的危險因素；年齡和E2是高海拔地區(qū)中青年MOSH患病的保護性因素。詳細數據見表2。

表2 MOSH的二元logistic回歸分析表

3.討論

肥胖是男性繼發(fā)性性腺功能減退的最重要危險因素之一[2]。MOSH是男性繼發(fā)性性腺功能減退的一種特殊亞型，以肥胖和低T、性腺生殖功能障礙為特征，與肥胖互為因果[12]。Saboor-Aftab SA[1]認為，當男性滿足以下條件時可以診斷MOSH：BMI大于或等于30 kg/m2；臨床出現性腺功能減退的表現：性功能或精神功能受損、乳房發(fā)育、乳房疼痛、睡眠障礙、血糖異常、面色發(fā)紅、骨密度降低或原因不明的貧血，但須排除其他因素引起的性腺功能減退。不同地區(qū)、種族人群TT水平、肥胖類型和肥胖診斷界值存在差異，對MOSH的確切診斷缺乏一致性標準。因此，建立符合特定人群的、特異性的MOSH評價標準是必要的。多數研究顯示，TT水平低常與中心性肥胖有關[13]，在預測男性性腺功能減退方面WC要優(yōu)于BMI[7]。而目前臨床使用最廣泛的AMS、ADAM、IIEF-5問卷調查表敏感性高、特異性低[14]。因此，依據以上背景及《中華醫(yī)學會2009年男性LOH診斷標準》[9]，并依據Li[10]等的研究結果，性腺功能低下(TT≤331.412ng/dL)合并中心性肥胖(WC≥85cm)考慮診斷MOSH。本案193例肥胖男性患者中MOSH構成比為49.22%，與Calderon，Anderson[2，3]等的報道結果相似。

本研究發(fā)現本地MOSH呈年輕化趨勢；TG是MOSH發(fā)病的獨立危險因素。新西蘭的一項涉及511名男性的橫斷面調查研究[15]認為，BMI與男性T呈負相關；國內一項橫斷面研究[13]提示，T水平與HOMA-IR呈負相關，T水平越低，成年男性HOMA-IR越高。且有研究報道認為，性腺功能可以在代謝手術后改善或恢復正常[16]。以上研究均提示，體內T水平降低與中心性肥胖密切相關，WC、HOMA-IR、TG是MOSH的獨立危險因素[7]。關于MOSH的發(fā)病機制，目前研究認為，在MOSH發(fā)生、發(fā)展中，肥胖相關機制起著核心作用[12]：肥胖時，瘦素、胰島素和炎性細胞因子增加[17]，通過抑制Kispeptin神經元減少促性腺激素釋放激素(GnRH)對垂體的刺激以及隨后的LH釋放，抑制性腺軸，最終導致睪丸間質細胞T合成障礙[18]。同時，肥胖者脂肪細胞中芳香化酶活性升高，促進T向E2轉化，繼而負反饋抑制性腺軸，E2還可通過雌激素受體抑制產生GnRH的KNDy神經元，抑制促性腺激素的合成和分泌，從而對下丘腦產生負反饋作用[19]，最終使T生成減少。同時，高胰島素血癥會通過抑制肝臟產生SHBG影響T濃度[1]。有研究發(fā)現，高脂飲食可導致腸道粘膜屏障功能障礙，繼而促進腸道細菌從腸腔進入體循環(huán)，導致機體呈慢性低度炎癥狀態(tài)，損害睪丸功能[20]。

此外，值得關注的是，①將MOSH做民族分組后，未發(fā)現民族構成差異。海拔分組后發(fā)現，低海拔(<2500米)MOSH人群構成比(63.16%)大于高海拔(>2500米)MOSH人群構成比(36.84%)，似乎高海拔低氧因素并沒有提高MOSH的患病率，可能和高原世居人群對低氧環(huán)境的適應，以及移居人群對高海拔環(huán)境的習服有關。不同民族MOSH于不同海拔是否存在差異尚不足以定論，需加大樣本量研究。②因甲狀腺功能可能會影響睪丸間質細胞T分泌，因此本研究同時比較了MOSH組及單純中心性肥胖組甲狀腺激素水平，未見差異。③MOSH組25(OH)D水平低于單純肥胖組，與D′Andrea等[21]的研究結果一致。MOSH患者25(OH)D與TT的關系可能主要由胰島素抵抗介導，其次，人睪丸間質細胞表達[22]、編碼25(OH)D[23]，因此，間質細胞功能障礙可能導致雄激素缺乏和循環(huán)中的25(OH)D水平降低。④本研究MOSH組E2無升高趨勢，反而低于單純中心性肥胖組，這與以往認為的E2升高并促進MOSH發(fā)病的機制相矛盾；但與以下研究[11，24]結果相似：性腺功能減退男性的E2濃度低于非性腺功能減低男性，無論性腺功能減退是原發(fā)性還是繼發(fā)性，都認為男性性腺功能減退的E2濃度與T濃度直接相關，與肥胖無關。大多數的研究認為男性肥胖與脂肪細胞內芳香化酶活性增加有關，導致T在外周轉化為E2，隨后E2水平升高，對垂體分泌LH產生負反饋作用，導致T水平下降。并且有研究[25]認為，男性嚴重肥胖往往與T水平下降和血清E2水平升高有關。T和E2水平與肥胖之間的關系很復雜，因為即使在正常的生理環(huán)境下，E2也對促性腺激素的分泌有抑制作用。37～40歲的E2水平在輕度到中度肥胖者中升高，但在重度肥胖者中沒有進一步升高的跡象。隨著肥胖程度增高，FT水平繼續(xù)下降，這可能與脂肪組織中的雄激素滯留有關[26]。因此，E2與MOSH者的年齡、肥胖程度有關。

通過這項研究，首次探討了青海高海拔地區(qū)中青年MOSH患病特點及危險因素，發(fā)現MOSH在本地呈年輕化趨勢；肥胖增加了MOSH的患病率，TG是本地中青年MOSH患病的獨立危險因素。MOSH組E2沒有升高，可能和MOSH患病年齡、肥胖程度有關。本研究未看到海拔和民族因素對本地中青年MOSH患病的影響。后續(xù)我們將增加樣本量，依據民族、年齡、海拔精細分層，進一步明確本地MOSH的發(fā)生是否和民族、海拔相關。