韓思圓，李春媚，崔亞?wèn)|，劉明，朱錦霞，陳敏*

1.北京醫(yī)院放射科 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730；2.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院，北京 100005；3.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院放射科，北京 100053；4.磁共振成像腦信息學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100053；5.北京醫(yī)院泌尿外科 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730；6.西門(mén)子醫(yī)療系統(tǒng)有限公司MR 科研合作部，北京 100102；*通訊作者 陳敏 cjr.chenmin@vip.163.com

前列腺癌的發(fā)病率居世界男性惡性腫瘤第2 位，居我國(guó)男性惡性腫瘤第6 位。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)展和人口老齡化進(jìn)展，前列腺癌的發(fā)病率和病死率逐漸升高[1-2]。MRI 是前列腺癌診斷和評(píng)估的重要方法。體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)擴(kuò)散加權(quán)成像（intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging，IVIM-DWI）不僅可以顯示體素內(nèi)水分子擴(kuò)散情況，而且可以顯示微循環(huán)即灌注情況，既往研究對(duì)IVIM-DWI 在前列腺癌方面的應(yīng)用進(jìn)行了不同程度的探索[3-5]，證實(shí)其對(duì)前列腺癌的診斷、鑒別和評(píng)估均有一定意義。然而，以上研究的病理參照標(biāo)準(zhǔn)主要是穿刺活檢，有明顯的取樣誤差，往往無(wú)法準(zhǔn)確反映前列腺癌病灶的數(shù)目與侵襲性。本研究以前列腺癌根治術(shù)病理大切片為對(duì)照，探索術(shù)前IVIM-DWI在前列腺癌診斷及危險(xiǎn)分層預(yù)測(cè)方面的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2018年5月—2019年12月北京醫(yī)院臨床懷疑前列腺癌并行前列腺IVIM-DWI 檢查、未接受前列腺疾病相關(guān)治療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)前列腺癌根治術(shù)病理大切片結(jié)果；②MRI 檢查與手術(shù)間隔超過(guò)2 個(gè)月；③MRI 圖像質(zhì)量較差無(wú)法進(jìn)行后處理。本研究得到倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均已簽署知情同意書(shū)。

共納入157例患者，排除無(wú)病理大切片結(jié)果者108例、MRI 與手術(shù)間隔超過(guò)2 個(gè)月1例及MRI 圖像無(wú)法進(jìn)行后續(xù)圖像處理20例，最終納入28例，年齡53～79 歲，平均（67.4±6.2）歲；術(shù)前血清前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）8.72（3.22～14.22）ng/ml。術(shù)后病理根據(jù)國(guó)際泌尿病理學(xué)學(xué)會(huì)（International Society of Urological Pathology，ISUP）[6]分組結(jié)果分為1 組（Gleason 評(píng)分=3+3）6例（21.4%）、2 組（Gleason 評(píng)分=3+4）11例（39.3%）、3 組（Gleason 評(píng)分=4+3）9例（32.1%）、4 組（Gleason評(píng)分≥4+4）2例（7.1%）。根據(jù)局限性前列腺癌臨床危險(xiǎn)分層指南[7]，前列腺癌進(jìn)行危險(xiǎn)分級(jí)，中危組18例，其中低-中危組6例，中-中危組12例，高危組10例。

1.2 檢查方法 采用GE 3.0T MR 掃描儀，常規(guī)序列包括T2WI 壓脂序列（軸位、冠狀位、矢狀位）、T2WI（軸位）、T1（軸位大視野）及IVIM-DWI 序列。掃描參數(shù)見(jiàn)表1。

表1 前列腺M(fèi)RI 不同序列掃描參數(shù)

1.3 手術(shù)及病理 手術(shù)方式采取前列腺癌根治術(shù)，切除前列腺、雙側(cè)精囊腺及輸精管，活檢標(biāo)本完全石蠟包埋并制成前列腺大切片，大切片層厚5 mm。腫瘤病灶在大切片標(biāo)本上做分區(qū)標(biāo)示。淋巴結(jié)切除范圍包括雙側(cè)髂內(nèi)、髂外及閉孔區(qū)淋巴結(jié)。

1.4 圖像分析 由分別具有5年和15年工作經(jīng)驗(yàn)的2 名放射科醫(yī)師根據(jù)病理大切片中的病灶標(biāo)示完成與MRI 圖像之間的匹配工作。將前列腺分為尖部、中部、底部3 個(gè)層面，每個(gè)層面以尿道為中心分為4 個(gè)象限，每個(gè)象限區(qū)分移行帶與非移行帶，每個(gè)區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)的病灶在影像及病理大切片上的形態(tài)位置相近時(shí)，則認(rèn)為匹配病灶。先由具有5年工作經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師進(jìn)行病灶匹配工作，然后由具有15年工作經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師進(jìn)行核驗(yàn)，意見(jiàn)不一致時(shí)，由2 名醫(yī)師討論得出一致結(jié)果。IVIM 圖像傳輸至Siemens syngo.via Frontier 后處理工作站使用MR Body Diffusion Toolbox 軟件進(jìn)行后處理。選擇匹配成功的癌灶最大層面，手動(dòng)勾畫(huà)感興趣區(qū)（ROI），包括前列腺癌灶（PCa-ROI）、外周帶非癌區(qū)（pz-ROI）及移行帶非癌區(qū)（tz-ROI），勾畫(huà)過(guò)程中盡量選擇中心區(qū)域，避開(kāi)病灶邊緣及壞死區(qū)域，測(cè)量ROI 的ADC 值、無(wú)擴(kuò)散信號(hào)強(qiáng)度（S0值）、真實(shí)的分子擴(kuò)散系數(shù)（D 值）、偽擴(kuò)散系數(shù)（D*值）、灌注分?jǐn)?shù)（f 值），并計(jì)算b=2000 s/mm2時(shí)的DWI 信號(hào)強(qiáng)度（DWI computed，C 值）（圖1）。

圖1 男，67 歲，前列腺腺癌，腺泡型，Gleason 評(píng)分3+4=7 分，危險(xiǎn)分層中-中危組。A 為T(mén)2 圖像，紅色ROI 為癌灶，褐色ROI 為正常移行帶，黑色ROI 為正常外周帶，癌灶位于左側(cè)外周帶4-5 點(diǎn)鐘方向；B～G 分別為ADC、S0、D、D*、f、C 值偽彩圖，癌灶的6 個(gè)對(duì)應(yīng)參數(shù)分別為0.80×10-3 mm2/s、1.01×10-3 mm2/s、0.92×10-3 mm2/s、10.50×10-3 mm2/s、7.70%、159.70，移行帶非癌區(qū)的6 個(gè)對(duì)應(yīng)參數(shù)分別為1.04×10-3 mm2/s、1.16×10-3 mm2/s、1.07×10-3 mm2/s、18.04×10-3 mm2/s、14.96%、119.2，外周帶非癌區(qū)6 個(gè)對(duì)應(yīng)參數(shù)分別為1.52×10-3 mm2/s、1.61×10-3 mm2/s、1.33×10-3 mm2/s、21.25×10-3 mm2/s、13.04%、101.8；H 為病理大切片，病灶位于左側(cè)外周帶

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0 和Medcale 19.3 軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較用單因素方差分析，兩兩比較采用事后多重比較。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Qr）表示，采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。采用受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)價(jià)各參數(shù)對(duì)前列腺癌的診斷效能，計(jì)算曲線下面積（AUC）。采用Spearman 秩相關(guān)分析各參數(shù)與Gleason 評(píng)分間的關(guān)系。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 前列腺癌與非癌組織參數(shù)比較 前列腺癌與外周帶非癌區(qū)及移行帶非癌區(qū)的ADC值、S0值、D值及C值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，表2）。

2.2 IVIM-DWI 各參數(shù)的診斷效能 IVIM 參數(shù)對(duì)前 列腺癌與非癌組織（包括移行帶與外周帶）的鑒別診斷效能見(jiàn)表3。IVIM 各參數(shù)中，D 值的AUC 最大，與ADC 值的AUC 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 IVIM-DWI 各參數(shù)與Gleason 評(píng)分的相關(guān)性 前列腺癌灶的ADC 值、S0值、D 值、D*值、f 值、C 值與Gleason 評(píng)分無(wú)顯著相關(guān)性（ρ=-0.183、0.022、-0.055、-0.142、0.250、0.129，P均＞0.05）。

2.4 不同危險(xiǎn)分層的組間比較 前列腺癌危險(xiǎn)分層中，中危組和高危組間ADC 值、D 值、C 值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05，表4）。低-中危組、中-中危組、高危組間C 值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.019）；低-中危組和中-中危組、低-中危組和高危組間各參數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中-中危組ADC 值、D 值高于高危組（P均＜0.05），C 值低于高危組（P=0.005）。

表2 前列腺癌與外周帶非癌區(qū)、移行帶非癌區(qū)IVIM-DWI 參數(shù)比較

表3 IVIM參數(shù)對(duì)前列腺癌與非癌組織的鑒別診斷效能

圖2 IVIM各參數(shù)及ADC值診斷效能的ROC曲 線

表4 中危組與高危組ADC 值、D 值、D*值、f 值、C 值比較（±s）

表4 中危組與高危組ADC 值、D 值、D*值、f 值、C 值比較（±s）

注：與高危組比較，*P＜0.05，#P＜0.01。ADC為表觀擴(kuò)散系數(shù)，S0為無(wú)擴(kuò)散信號(hào)強(qiáng)度，D為真實(shí)的分子擴(kuò)散系數(shù)，D*為偽擴(kuò)散系數(shù)，f為灌注分?jǐn)?shù)，C為b=2000 s/mm2時(shí)的DWI信號(hào)強(qiáng)度

組別例數(shù) ADC 值 （×10-3mm2/s） S0值 （×10-3mm2/s） D 值 （×10-3mm2/s） D*值 （×10-3mm2/s） f 值（%） C 值 中危組 18 0.84±0.19* 1.17±0.22 0.87±0.20* 17.0±7.7 12.9±4.0 195±56# 中-低危組 6 0.82±0.18 1.28±0.29 0.84±0.17 16.9±8.8 12.8±3.2 213±40 中-中危組 12 0.84±0.20* 1.11±0.17 0.89±0.21* 17.0±7.5 13.0±4.5 186±61# 高危組 10 0.68±0.11 1.19±0.23 0.71±0.16 21.8±9.3 14.0±5.3 259±56

3 討論

MRI 診斷前列腺病變具有高度敏感性和特異性，成為前列腺影像學(xué)檢查的首選，DWI 為前列腺癌的診斷提供重要信息，但ADC 只是建立一個(gè)簡(jiǎn)單的單指數(shù)模型，不能完全顯示組織中水分子擴(kuò)散受灌注影響情況。IVIM 由Le 等[8]于1986年首次提出，可以一定程度上體現(xiàn)圖像體素內(nèi)非相關(guān)運(yùn)動(dòng)[9]，如毛細(xì)血管網(wǎng)內(nèi)血液循環(huán)（即灌注）的信息。

IVIM 的常規(guī)參數(shù)中，S0是經(jīng)過(guò)計(jì)算獲得的沒(méi)有擴(kuò)散時(shí)的信號(hào)強(qiáng)度；D 值代表水分子真實(shí)擴(kuò)散速度，通常是基于相對(duì)高的b 值（b＞200 s/mm2）數(shù)據(jù)計(jì)算得到；D*值代表體素內(nèi)微循環(huán)灌注相關(guān)擴(kuò)散響應(yīng)，通常是基于相對(duì)低的b 值（b＜200 s/mm2）數(shù)據(jù)計(jì)算得到；f 值是灌注效應(yīng)占總體擴(kuò)散效應(yīng)的百分比，體現(xiàn)灌注信息。本研究結(jié)果顯示，前列腺癌組的S0值及D 值顯著低于移行帶非癌區(qū)及外周帶非癌區(qū)，與既往研究結(jié)果一致[10-12]，同時(shí)前列腺癌ADC 值顯著低于移行帶非癌區(qū)及外周帶非癌區(qū)，C 值顯著高于非癌區(qū)，這主要是因?yàn)榍傲邢侔┙M織細(xì)胞增殖明顯，排列緊密，核漿比增高，導(dǎo)致水分子擴(kuò)散受限引起的。

IVIM 序列所選取b 值范圍不同，會(huì)引起各參數(shù)結(jié)果的差異。Pang 等[13]的研究表明，當(dāng)b 值＜750 s/mm2時(shí)，前列腺癌的f 值高于良性前列腺增生結(jié)節(jié)（benign prostatic hyperplasia，BPH），與動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）結(jié)果相似；當(dāng)b 值＞750 s/mm2時(shí)，前列腺癌的f 值比BPH 低，與DCE 結(jié)果相反。宋曼等[14]的研究提示前列腺癌的D*值及f 值高于非癌組織，這可能與所選取的b 值偏低，D*值、f 值反映了前列腺癌組織中血管密度增大，血流灌注增加。有研究提示前列腺癌的D*值、f 值低于非癌組織[15-17]，可能是所選取b 值范圍偏大，影響了D*值、f 值對(duì)局部微循環(huán)灌注信息的表達(dá)；Liu 等[17]提出也可能由于前列腺腫瘤進(jìn)展導(dǎo)致血管通透性增加，間質(zhì)液壓增加超過(guò)臨界值，從而引起D*值、f 值減小，但這一猜想并未得到驗(yàn)證。Shinmoto 等[18]及本研究結(jié)果提示前列腺癌的D*值、f 值與非癌組織無(wú)顯著差異，可能與2 項(xiàng)研究b 值選取橫跨750 s/mm2且并無(wú)明顯傾向有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，D 值作為IVIM 代表性參數(shù)對(duì)前列腺癌與非癌組織的診斷價(jià)值較高，與既往相關(guān)研究[19-23]結(jié)果一致，表明前列腺癌組織與正常組織相比，其細(xì)胞組織結(jié)構(gòu)改變，且D 值能較好地反映這種改變。盡管與ADC 值比較，在特異度為100%時(shí)D 值的敏感度稍低，但兩者無(wú)顯著差異。

目前，多數(shù)IVIM 研究報(bào)道D 值與前列腺癌的Gleason 評(píng)分有很高的相關(guān)性[21,24]，這可能與高Gleason 評(píng)分的前列腺癌篩狀結(jié)構(gòu)占比更高有關(guān)。Valerio 等[22]研究發(fā)現(xiàn)D*值與Gleason 評(píng)分有相關(guān)性，很少文獻(xiàn)報(bào)道相同結(jié)果，可能與高評(píng)分前列腺癌高血流灌注有關(guān)，但標(biāo)準(zhǔn)差較大也提示這可能是統(tǒng)計(jì)偏差所致。然而Pesapane 等[23]和本研究結(jié)果提示IVIM 各參數(shù)與Gleason 評(píng)分無(wú)顯著相關(guān)性，其可能原因?yàn)椋孩俨≡钸x擇偏倚，本研究病理參考為大切片，能發(fā)現(xiàn)更多小且Gleason 評(píng)分更低的病灶；②與b 值選擇有關(guān)；③部分參數(shù)變異度較大。

美國(guó)泌尿?qū)W會(huì)2018年前列腺癌診療指南將前列腺癌分成不同危險(xiǎn)等級(jí)以指導(dǎo)臨床治療方案的選擇[7]：極低危險(xiǎn)的局限性前列腺癌強(qiáng)烈建議主動(dòng)監(jiān)測(cè)；低危局限性前列腺癌建議主動(dòng)監(jiān)測(cè)或采取手術(shù)、放療及其他治療方案；中危局限性前列腺癌建議前列腺癌根治術(shù)或放療合并雄激素剝奪療法（androgen deprivation therapy，ADT），也可嘗試其他治療方案；高危局限性前列腺癌強(qiáng)烈建議前列腺癌根治術(shù)或放療聯(lián)合ADT。本研究結(jié)果顯示前列腺癌高危組的D 值、ADC值顯著低于中危組，而C 值顯著高于中危組，這可能與高危組前列腺癌組織較中危組癌組織的細(xì)胞增殖更為明顯、水分子擴(kuò)散更受限有關(guān)。目前關(guān)于前列腺癌危險(xiǎn)分層多基于Gleason 評(píng)分[14]，本研究貼合診療指南，不僅依據(jù)Gleason 評(píng)分，還結(jié)合了臨床PSA 水平和T 分期，可以更好地進(jìn)行前列腺癌危險(xiǎn)等級(jí)，為臨床治療方式的選擇提供信息。

本研究的局限性為：①本研究為單中心研究，病例收集有一定的選擇偏倚。②病理大切片固定后病灶會(huì)出現(xiàn)形變，與影像位置的對(duì)應(yīng)存在誤差。

總之，IVIM-DWI 在前列腺癌的診斷、危險(xiǎn)分層及預(yù)測(cè)免疫組化結(jié)果中有一定的意義，可以輔助臨床選擇前列腺癌的治療方式。