陳 坦，趙 碩，溫儒民，李 望

(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科，江蘇徐州 221000)

在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家，前列腺癌(prostate cancer，PCa)位居男性惡性腫瘤死亡率第2，其病死率僅次于肺癌[1]。在發(fā)達(dá)國(guó)家，少部分PCa患者在就診時(shí)已發(fā)展為轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌(metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC)，mCSPC占美國(guó)新發(fā)PCa患者的3%左右[2]。在我國(guó)，由于人口老齡化和飲食結(jié)構(gòu)的改變，PCa的發(fā)病率和死亡率日趨上升，轉(zhuǎn)移性前列腺癌的發(fā)病率也隨之增加[3-4]。轉(zhuǎn)移性前列腺癌包括轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)和mCSPC，mCSPC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為雄激素剝奪療法(androgen deprivation therapy，ADT)，但相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)該治療方案的效果并不理想，絕大多數(shù)患者1年后進(jìn)展為mCRPC[5]。醋酸阿比特龍是雄激素合成的抑制劑，其聯(lián)合潑尼松主要用于mCRPC的治療，但FIZAZI等[6]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松(abiraterone acetate pine，AAP)+ADT方案對(duì)于mCSPC患者的療效，結(jié)果AAP+ADT治療組mCSPC患者的中位總生存期和中位影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期較安慰劑+ADT組均明顯延長(zhǎng)，這項(xiàng)研究引起了我們的關(guān)注。本次研究進(jìn)一步探討了AAP+ADT治療方案對(duì)于mCSPC患者前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)進(jìn)展期的影響，并分析了PSA值的變化對(duì)于患者總生存期的影響及AAP+ADT治療組中PSA進(jìn)展期和總生存期的相關(guān)性，旨在為臨床實(shí)踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性收集2014年5月至2018年5月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科218例確診為mCSPC患者的一般資料和臨床資料，其中包括年齡、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、首次出現(xiàn)癥狀至確診為前列腺癌的時(shí)間、首次確診為mCSPC的時(shí)間、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)水平、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)水平、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)水平、PSA水平和Gleason評(píng)分。所有患者在診斷為mCSPC之前均未接受ADT治療，部分患者接受過(guò)手術(shù)治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)首次確診為PCa的患者，同時(shí)伴有至少以下2種高危因素：①Gleason評(píng)分>7；②骨轉(zhuǎn)移灶≥3個(gè)；③內(nèi)臟轉(zhuǎn)移；④淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：①?lài)?yán)重的心腦等重要臟器疾??；②預(yù)計(jì)壽命<2年；③臨床資料不全的患者；④中途失訪或退出的患者。給藥方案：兩組患者每日分別接受醋酸阿比特龍(1 000 mg)+潑尼松(5 mg)+ADT方案和僅ADT治療方案，每28 d為1個(gè)治療周期。

1.2 分組首先，根據(jù)治療方案分為了AAP+ADT和ADT兩個(gè)組，分析不同治療方案對(duì)于mCSPC患者進(jìn)展期的影響。其次根據(jù)PSA值的變化將AAP+ADT組分為PSA50(較基線PSA水平下降<50%)組，PSA50～90(50%≤較基線PSA水平下降<90%)組和PSA90(較基線PSA水平下降≥90%)組，進(jìn)行亞組分析PSA值的變化對(duì)于AAP+ADT治療組患者總生存期(overall survival，OS)的影響。

1.3 隨訪所有患者隨訪主要由科里2位經(jīng)驗(yàn)豐富的主診大夫同時(shí)進(jìn)行并核對(duì)，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為2年。進(jìn)展期定義為從首次治療開(kāi)始至隨訪過(guò)程中任意時(shí)刻PSA水平較基線值增加>25%，患者入院常規(guī)檢查PSA作為基線PSA水平，治療開(kāi)始后每隔3 d測(cè)量1次，直到第1周期治療結(jié)束，此后每隔2個(gè)月來(lái)院篩查PSA，直到隨訪結(jié)束或治療終止。OS定義為患者從接受治療開(kāi)始至隨訪期間任何原因的死亡，第1周期治療結(jié)束后，每隔3個(gè)月隨訪1次，直到結(jié)局事件發(fā)生或隨訪結(jié)束。

2 結(jié) 果

2.1 組間基線特征比較本次研究共納入218例患者，其中接受AAP+ADT治療者112例，只接受ADT治療的有106例，兩組患者的基線特征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。將接受AAP+ADT方案治療的患者分為PSA50組，PSA50～90組和PSA90組，亞組的基線特征比較見(jiàn)表2，結(jié)果顯示組間基線特征基本一致(除Gleason評(píng)分外，組間兩兩比較P均>0.05)。

2.2 PSA進(jìn)展期與OS相關(guān)性分析AAP+ADT組和ADT組的中位PSA無(wú)進(jìn)展時(shí)間分別為20.6個(gè)月和7.1個(gè)月。進(jìn)展期和OS進(jìn)行相關(guān)性分析結(jié)果顯示兩者呈較強(qiáng)的正相關(guān)(相關(guān)系數(shù)r=0.803，P<0.001)。

2.3 生存分析

2.3.1PSA進(jìn)展期本研究對(duì)218例患者進(jìn)行了腫瘤進(jìn)展期分析，結(jié)果顯示166(76.1%)例患者發(fā)生了PSA的進(jìn)展，其中AAP+ADT組71(42.8%)例，ADT組95(57.2%)例。Kaplan-Meier法及Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示兩組患者的進(jìn)展期時(shí)間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，且AAP+ADT組的中位PSA進(jìn)展時(shí)間(20.6vs7.1個(gè)月)明顯延遲于ADT組(圖1)。

表1 不同治療方式組間基線特征比較

表2 AAP+ADT組不同PSA下降幅度分組基線特征比較

圖1 不同治療方式對(duì)患者PSA無(wú)進(jìn)展期 影響的Kaplan-Meier曲線

2.3.2PSA值對(duì)患者OS的影響通過(guò)對(duì)AAP+ADT治療組進(jìn)行亞組分析PSA值的變化對(duì)于該組患者OS的影響，Kaplan-Meier法繪制了3組患者(PSA50、PSA50～90、PSA90)的生存狀態(tài)(圖2)，Log-rank檢驗(yàn)的結(jié)果提示不同組間的生存狀態(tài)有差異(P<0.001)，證實(shí)了PSA值變化的大小對(duì)AAP+ADT患者OS有影響。

2.3.3多因素分析結(jié)果本次研究對(duì)于入組患者的基線年齡、PCa診斷時(shí)間、mCSPC診斷時(shí)間、Gleason評(píng)分及BMI、PSA、Hb、ALP、LDH水平進(jìn)行了單因素及多因素Cox回歸分析的矯正，結(jié)果顯示與ADT治療相比，AAP+ADT治療是患者腫瘤進(jìn)展期的獨(dú)立影響因素(HR=0.405，95%CI：0.296～0.553，P<0.001)，接受AAP+ADT方案治療的患者PSA值降低幅度越大，患者預(yù)后更佳(以PSA50組為參照，PSA50～90組：HR=0.444，95%CI：0.176～0.608；PSA90組：HR=0.178.95%CI：0.083～0.379，P<0.001)(表3)。

圖2 PSA值變化對(duì)AAP+ADT患者OS 影響的Kaplan-Meier曲線

表3 多因素Cox回歸分析結(jié)果

3 討 論

本次研究共納入了218例在我院接受AAP+ADT或ADT治療的mCSPC患者，兩組患者基線特征一致，生存分析結(jié)果表明接受AAP+ADT治療方案的患者PSA進(jìn)展期明顯長(zhǎng)于僅接受ADT治療的患者。AAP+ADT亞組分析結(jié)果表明PSA值下降幅度大的患者總OS明顯延長(zhǎng)，患者PSA進(jìn)展期和OS有較強(qiáng)關(guān)聯(lián)，PSA值可作為接受AAP+ADT治療患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

在我國(guó)，大多數(shù)PCa患者預(yù)后較好，但仍有少部分患者在就診時(shí)就出現(xiàn)了腫瘤轉(zhuǎn)移[7]。在1941年HUGGINS等[8]首次發(fā)現(xiàn)手術(shù)去勢(shì)對(duì)于前列腺癌治療的有效性，延緩了轉(zhuǎn)移性前列腺癌的進(jìn)展，目前雄激素剝奪療法是轉(zhuǎn)移性前列腺癌的主要治療手段，其包括藥物去勢(shì)和手術(shù)去勢(shì)。藥物去勢(shì)即雌激素，抗雄激素治療，促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或阻滯劑[9]。手術(shù)去勢(shì)是指切除患者雙側(cè)睪丸，適用于經(jīng)濟(jì)條件差和依從性較差的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，可以迅速減低患者的血清睪酮水平[10]。雖然雄激素剝奪療法可以使得轉(zhuǎn)移性前列腺癌的患者病情得到改善，但大多數(shù)患者不可避免地發(fā)展成為轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌，預(yù)后較差[11]。醋酸阿比特龍能夠阻斷腎上腺組織、睪丸和前列腺組織中雄激素的合成，是一種高效選擇且不可逆的CYP17酶抑制劑，可以降低前列腺癌患者血液和骨髓中的睪酮水平，在過(guò)去主要應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的內(nèi)分泌治療，但2017的2項(xiàng)重大研究推動(dòng)阿比特龍作為mCSPC的一線治療藥物[6，12]。FIZAZI等[6]對(duì)1 199例高危mCSPC患者進(jìn)行了一項(xiàng)大型多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示AAP+ADT聯(lián)合治療可使高危mCSPC患者中位OS延長(zhǎng)至53.3個(gè)月，而ADT+安慰劑治療組僅36.5個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了34%(P<0.001，95%CI：0.56～0.78)，且無(wú)論在高低腫瘤負(fù)荷組，mCSPC患者的中位影像學(xué)無(wú)進(jìn)展期均明顯延長(zhǎng)。JAMES等[12]的一項(xiàng)多臂多期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，AAP+ADT治療可以延長(zhǎng)晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的OS，降低了37%的死亡風(fēng)險(xiǎn)(P<0.001，95%CI;0.25～0.34)，并且此聯(lián)合治療方案可以降低骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)(P<0.001，95%CI：0.37～0.58)?；谝陨?項(xiàng)重大研究發(fā)現(xiàn)以及美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology，ASCO)大會(huì)上發(fā)布的研究成果，國(guó)內(nèi)外各大權(quán)威指南馬上推廣了APP+ADT療法作為mCSPC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療并迅速獲批，這也是本次研究的理論基礎(chǔ)。

PSA是激肽釋放酶家族中的一種糖蛋白，主要由前列腺泡和導(dǎo)管上皮細(xì)胞合成，是目前診斷PCa和評(píng)估其預(yù)后的一個(gè)可靠腫瘤標(biāo)志物[13]。正常情況下PSA以非常高的濃度存在于精漿之中，主要作用是液化精液中的凝塊[13]。PSA能以非常低的濃度進(jìn)入血清之中，以結(jié)合或游離的形式循環(huán)前列腺疾病，如前列腺炎、前列腺增生和前列腺癌可以破壞正常的前列腺腺體導(dǎo)致血清PSA水平升高。相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)PSA的進(jìn)展或者下降是接受ADT或者化療的去勢(shì)敏感性前列腺癌患者預(yù)后的可靠預(yù)測(cè)因子[14-18]，但隨著AAP、苯扎魯胺、達(dá)魯他胺和阿帕魯胺等一些新的激素療法的出現(xiàn)，我們有必要確定潛在的進(jìn)展預(yù)測(cè)因子來(lái)指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

HUSSAIN等[19]的研究首次表明，在開(kāi)始ADT治療后的7個(gè)月，mCSPC患者PSA水平下降至4 ng/mL以下的死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯低于沒(méi)有達(dá)到這一水平的患者(P<0.001);MATSUBARA等[20]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心的隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)，結(jié)果表明AAP+ADT治療組患者的PSA水平下降至基線水平90%總生存期明顯延長(zhǎng)，且患者的PSA進(jìn)展期和患者的OS有關(guān)聯(lián)(相關(guān)系數(shù)r=0.666，P<0.001)，這與我們的研究結(jié)果基本一致。

綜上所述，PSA值的變化可作為接受AAP+ADT治療的mCSPC預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，指導(dǎo)臨床醫(yī)生的決策。但本次研究仍存在一定的局限性：如僅為回顧性研究，未對(duì)AAP+ADT治療的安全性進(jìn)行評(píng)估，而且為了避免樣本量不足，納入了時(shí)間較早的部分患者，可能對(duì)研究結(jié)果造成一定影響。未來(lái)仍需進(jìn)行大樣本、多中心、前瞻性的研究來(lái)驗(yàn)證本次研究結(jié)果的可靠性。