鄺詠瑤，葉坤林，江梓杰，梁建業(yè)，史長征，羅良平

(暨南大學附屬第一醫(yī)院影像中心，廣東 廣州 510632)

甲狀腺結節(jié)臨床常見，發(fā)病率逐年攀升。彌散加權成像(diffusion-weighted imaging, DWI)為常用的監(jiān)測水分子運動的MR檢查方法，對鑒別良惡性腫瘤具有較高價值，但DWI采用單指數模型，并未考慮微血管灌注的影響。體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion, IVIM)-DWI應用多組b值進行擬合計算，可將單純水分子擴散與微灌注信息分離[1]。本研究采用Meta分析方法系統(tǒng)評價IVIM-DWI與DWI診斷甲狀腺良惡性結節(jié)的效能。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、中國知網、萬方醫(yī)學網及中國生物醫(yī)學文獻數據庫，英文檢索詞為“IVIM”“intravoxel incoherent motion”“diffusion-weighted imaging”“DWI”“thyroid nodule”“thyroid cancer”“thyroid carcinoma”，中文檢索詞為“體素內不相干運動”“彌散加權成像”“甲狀腺結節(jié)”“甲狀腺腫瘤”“甲狀腺癌”，并手動檢索相關參考文獻；檢索時間為建庫至2020年5月，限定語種為中文及英文。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①術前接受DWI或IVIM-DWI；②病理結果明確；③四格表數據完整；④樣本量不少于20例，其中惡性比例不小于20%。排除標準：①無法提取有效數據或數據重復使用；②評論、綜述等非論著文獻；③4項以上診斷性質量評價工具2(quality assessment of diagnostic accuracy studies 2, QUADAS-2)評分為“不確定”或“否”；④DWI所用b值<500 s/mm2。

1.3 數據提取 由2名研究員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，有分歧時經討論達成一致；提取信息包括第一作者、發(fā)表年份、發(fā)表國家、研究類型、MR設備等基本特征以及真實擴散系數(D)、表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient, ADC)對應的四格表數據。以QUADAS-2評分評估文獻質量，“是”“否”或“不清楚”評價偏倚風險及臨床適用性各條目。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用Stata 12.0及Meta-disc 1.4軟件，以Spearman相關分析評價ADC值及D值定性診斷甲狀腺良惡性結節(jié)的閾值效應，P<0.05提示其閾值存在統(tǒng)計學意義；以Q檢驗及I2值分析文獻異質性，I2>50%且Q檢驗P<0.05表示存在異質性。對ADC值及D值的四格表數據進行匯總，計算合并敏感度、特異度、陽性似然比(positive likelihood ratio, PLR)及陰性似然比(negative likelihood ratio, NLR)，并繪制ADC值及D值鑒別甲狀腺良惡性結節(jié)的綜合受試者工作特征(summary receiver operating characteristic, SROC)曲線，采用Z檢驗比較D值與ADC值的AUC差異。建立Fagan諾謨圖，評估ADC值及D值的驗后概率。以Deek檢驗評估發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索及質量評價 初步檢出363篇文獻。經納入及排除條件篩選(圖1)，最終獲得17篇文獻[2-18]，包括12篇英文文獻[7-18]和5篇中文文獻[2-6]；其中前瞻性研究8篇[5,7,9-11,14-15,17]，回顧性研究9篇[2-4,6,8,12-13,16,18]，見表1；共1 110例患者、1 421個甲狀腺結節(jié)，其中787個良性、634個惡性。

表1 納入17篇文獻的基本特征

圖1 文獻篩選流程圖

17篇文獻中，12篇[2,6-14,16-17]單獨采用ADC進行分析，4篇[3,5,15,18]同時采用D值及ADC值，1篇[4]僅采用D值。文獻[18]采用2種方法勾畫病灶ROI以計算D值，分別以整個結節(jié)或其實性部分作為ROI進行分析，故D值診斷Meta分析共納入該組6個數據集。QUADAS-2評分結果顯示，多數文獻具有中低偏倚風險及較好的臨床適用性(圖2)。

圖2 QUADAS-2偏倚風險評價匯總圖

2.2 Meta分析結果 采用雙變量混合模型對ADC及D值鑒別甲狀腺良惡性結節(jié)的效能進行Meta分析。ADC值的合并敏感度、合并特異度、PLR及NLR分別為0.88(0.85，0.91)、0.90(0.85，0.94)、8.86(5.66，13.88)及0.13(0.10，0.16)，D值分別為0.85(0.71，0.92)、0.90(0.85，0.94)、8.77(5.29，14.55)及0.17(0.09，0.34)。SROC曲線(圖3)顯示，ADC值的AUC[0.92(0.89，0.94)]與D值[0.93(0.90，0.95)]差異無統(tǒng)計學意義(Z=-0.299，P=0.385)。諾謨圖(圖4)顯示，根據臨床表現或超聲結果預測甲狀腺結節(jié)惡性概率為50%時，如ADC或D值診斷為陽性，其驗后惡性概率均增加至90%；如ADC或D值診斷為陰性，則惡性概率分別降低至11%及15%。

圖3 ADC值(A)及D值(B)診斷甲狀腺腫瘤良惡性的SROC

圖4 ADC值(A)及D值(B)的諾謨圖

異質性檢驗結果顯示，ADC值的合并敏感度I2=55.0%、P=0.45，合并特異度I2=70.5%、P<0.001；而D值的合并敏感度I2=61.2%、P=0.02，合并特異度I2=0、P=0.47，提示文獻中ADC值的合并特異度及D值的合并敏感度均存在異質性。ADC值及D值診斷甲狀腺良惡性結節(jié)無明顯閾值效應(r=-0.113、-0.145，P=0.676、0.784)。見表2。針對研究類型、設備場強、b值、ROI等因素進行分析，均未檢出明確的異質性來源。

表2 ADC值的回歸及亞組分析

Deek漏斗圖(圖5)顯示，ADC的回歸線近似垂直于診斷比值比軸線，ADC及D值相應Deek線性回歸結果分別為t=0.45(P=0.66)和t=-1.13(P=0.32)，提示無明顯發(fā)表偏倚。

圖5 ADC值(A)及D值(B)的Deek漏斗圖

3 討論

目前DWI已廣泛用于臨床，ADC值可提供分子水平的信息。IVIM-DWI可實現單獨估測水分子彌散及毛細血管灌注狀態(tài)，其中D代表緩慢擴散成分，反映真實的擴散水平；D*代表快速擴散運動組分，與平均血流速度及微血管長度有關；f為灌注分數，反映毛細血管血容量[19]。相比良性病變，甲狀腺惡性結節(jié)細胞更密集、細胞外間隙更小，水分子布朗運動受限，使D及ADC值作為反映水分子彌散水平的參數在鑒別甲狀腺良惡性結節(jié)中發(fā)揮重要作用。

既往有學者[20]采用Meta分析觀察DWI鑒別甲狀腺良惡性結節(jié)的價值。本研究以嚴格標準篩選文獻，評價IVIM-DWI及不同指數模型的診斷效能，發(fā)現D值及ADC值對診斷甲狀腺良惡性結節(jié)均有較高的敏感度及特異度；且諾謨圖提示DWI及IVIM-DWI可有效提高診斷惡性甲狀腺結節(jié)的準確率。理論上，IVIM-DWI中的D值較DWI的ADC值更接近組織的真實擴散程度。本研究發(fā)現IVIM-DWI的D值與ADC值的AUC差異無統(tǒng)計學意義，提示D值相比ADC值對于鑒別甲狀腺良惡性結節(jié)并無明顯優(yōu)勢；但D*及f可提供與微灌注相關信息，反映腫瘤血管生成狀況，有助于鑒別診斷[4,15]。此外，甲狀腺位置表淺，常規(guī)DWI易受磁敏感偽影影響導致信號丟失及圖像變形[21]，為獲得更真實的擴散信息，往往需采用較高b值，使圖像信噪比降低；而IVIM-DWI針對不同分布b值進行擬合，穩(wěn)定性及可重復性更高[18]。

本研究發(fā)現ADC值的合并特異度及D值的合并敏感度存在異質性；Spearman相關性檢驗結果提示閾值效應并非主要異質性來源；亞組分析及Meta回歸均未檢出ADC值及D值異質性的明確來源，而對ADC值的匯總結果顯示納入連續(xù)性病例或隨機研究可能具有更高的敏感度和較低的特異度(P=0.06)，但可能由于納入文獻數量較少，導致差異無統(tǒng)計學意義。

綜上所述，D值及ADC值鑒別甲狀腺良惡性結節(jié)效能相當，而IVIM-DWI參數可提供更多結節(jié)相關信息，且結果穩(wěn)定性及可重復性更佳。本研究的主要不足：①納入的IVIM-DWI研究偏少；②未對IVIM-DWI各參數的診斷效能進行比較；③地域來源較單一。