陳瑞杰 王德龍 趙芳 陳薇喬 盧愛(ài)妮 季旭明

浙江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 杭州 310053

《醫(yī)宗必讀》由明末醫(yī)家李中梓所著，是一本集理、法、方、藥于一體，對(duì)內(nèi)科常見(jiàn)疾病進(jìn)行專(zhuān)門(mén)論述的綜合性醫(yī)書(shū)，也是李氏的主要代表作之一。全書(shū)共10卷，卷一為醫(yī)論和圖說(shuō)，卷二為新著四言脈訣、脈法心參及色診三篇，卷四為《本草徵要》，卷五為傷寒病，卷六至卷十論述了35種內(nèi)科疾病。當(dāng)代學(xué)者對(duì)《醫(yī)宗必讀》的研究多集中在醫(yī)論和部分內(nèi)科疾病，缺少對(duì)內(nèi)科疾病所用方劑用藥規(guī)律的探討。因此，本研究運(yùn)用文獻(xiàn)整理和數(shù)據(jù)挖掘方法對(duì)《醫(yī)宗必讀》中35種內(nèi)科疾病中的方劑及藥物進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘和分析，客觀分析李氏的用藥規(guī)律和學(xué)術(shù)思想，以期對(duì)現(xiàn)代臨床用藥提供借鑒。

1 資料和方法

1.1 方劑來(lái)源 以《醫(yī)宗必讀》為依據(jù)，選取35種內(nèi)科疾病所用方劑。

1.2 方劑篩選

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）服用方法為內(nèi)服的方劑；（2）有明確藥物、藥量、標(biāo)準(zhǔn)方名記載的方劑。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）無(wú)配伍意義的單方；（2）重復(fù)使用的方劑；（3）異名同藥的方劑。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理 以《中國(guó)藥典》2015版和《中藥大辭典》第2版為規(guī)范，對(duì)方劑中藥物的異名或者別名進(jìn)行統(tǒng)一，例如“片腦”“龍腦”“生腦子”規(guī)范為“冰片”，“苦楝子”“金鈴子”規(guī)范為“川楝子”，“芎藭”“撫芎”規(guī)范為“川芎”等。藥物性味、歸經(jīng)、功效歸類(lèi)以《中藥學(xué)》為規(guī)范。以《中醫(yī)方劑大辭典》第2版為規(guī)范，對(duì)《醫(yī)宗必讀》相關(guān)方劑中的重復(fù)方、異名方等進(jìn)行規(guī)范化處理，統(tǒng)一名稱(chēng)，剔除其中的重復(fù)、異名方劑；對(duì)于組成藥物不同的方劑，則按不同方劑處理，如四生丸1、四生丸2是兩首同名為四生丸而組成不同的方劑，故分開(kāi)處理。

1.4 數(shù)據(jù)分析 將篩選出的方劑錄入Excel表中，建立李中梓方藥數(shù)據(jù)庫(kù)，雙人分別進(jìn)行數(shù)據(jù)源核對(duì)。采用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件（V2.5）的描述性分析方法對(duì)藥物的使用頻次、四氣、五味和歸經(jīng)頻次進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，采用Excel統(tǒng)計(jì)所有方劑中使用頻次≥5的方劑，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法對(duì)常用藥物組合和核心藥物組合進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，并通過(guò)網(wǎng)絡(luò)可視化方法加以展示[1]。

2 結(jié)果

2.1 藥物使用頻次 共篩選出方劑450首，包含350味中藥，藥物使用頻次≥40的具體藥物及類(lèi)別見(jiàn)表1。

表1 《醫(yī)宗必讀》內(nèi)科疾病藥物使用頻次（≥40）Tab.1 Frequency of herb used for internal diseases in “Yizong Bidu”（≥40）

2.2 藥物性味頻次 對(duì)350味中藥進(jìn)行性味頻次統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示李氏治療內(nèi)科疾病用藥以溫性 （1 312次）為主，其次為平性（640次）；藥味以辛味（1 372次）、苦味（1 361次）、甘味（1 302次）為主，其次是酸（230次）、淡（158次）等。見(jiàn)圖1。

圖1 《醫(yī)宗必讀》內(nèi)科疾病藥物性味頻次Fig.1 Frequency of herb nature and taste used for internal diseases in “Yizong Bidu”

2.3 藥物歸經(jīng)頻次 對(duì)350味中藥進(jìn)行歸經(jīng)頻次統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示李氏治療內(nèi)科疾病用藥以歸脾經(jīng)（1 713次）為主。見(jiàn)圖2。

圖2 《醫(yī)宗必讀》內(nèi)科疾病藥物歸經(jīng)頻次Fig.2 Frequency of herb meridian tropism used for internal diseases in “Yizong Bidu”

2.4 方劑使用頻次 對(duì)450首方劑進(jìn)行使用頻次統(tǒng)計(jì)，使用頻次≥5的方劑共16首。見(jiàn)表2。

表2 《醫(yī)宗必讀》內(nèi)科疾病方劑使用頻次（≥5）Tab.2 Frequency of prescriptions used for internal diseases in “Yizong Bidu”（≥5）

2.5 常用藥對(duì)頻次 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則，在軟件的“組方規(guī)律”中設(shè)定參數(shù)支持度個(gè)數(shù)為15，置信度為0.9，選擇“用藥模式”，取得常用藥對(duì)135個(gè)，其中使用頻次在20次以上的藥對(duì)共50個(gè)。見(jiàn)表3。

表3 《醫(yī)宗必讀》內(nèi)科疾病常用藥對(duì)使用頻次（≥20）Tab.3 Frequency of herb pairs commonly used for internal diseases in “Yizong Bidu”（≥20）

2.6 核心用藥組合 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則，在軟件的“組方規(guī)律”中設(shè)定支持度分別為2%、5%和10%，置信度為0.9，選擇“網(wǎng)絡(luò)展示”。當(dāng)支持度為2%，網(wǎng)絡(luò)展示圖顯示，黃柏、杜仲、石菖蒲、蒼術(shù)、茯神、大黃、炙甘草、芒硝、麥冬、青皮、五味子、牛膝、生地黃、人參、菟絲子、白術(shù)、茯苓、甘草、肉桂、陳皮等59味藥與其他藥物的關(guān)聯(lián)較多；當(dāng)支持度為5%，半夏、陳皮、甘草、白術(shù)、肉桂、附子、炙甘草、防風(fēng)、茯苓、人參、澤瀉、厚樸、黃芪、當(dāng)歸、川芎、白芍16味藥與其他藥物的關(guān)聯(lián)較多；當(dāng)支持度升高為10%時(shí)，網(wǎng)絡(luò)展示圖顯示人參、陳皮、白術(shù)、茯苓、甘草、炙甘草6味藥與其他藥物的關(guān)聯(lián)較多。見(jiàn)圖3。

圖3 《醫(yī)宗必讀》內(nèi)科疾病關(guān)聯(lián)規(guī)則分析網(wǎng)絡(luò)展示圖Fig.3 Network display of association rule analysis for internal diseases in “Yizong Bidu”

3 討論

《醫(yī)宗必讀》是李中梓代表著作之一，由其“究心三十年而成”。書(shū)中的治瀉九法、治癃閉七法、治風(fēng)先治血、脾腎同治等治則，對(duì)于現(xiàn)代臨床仍有一定的參考價(jià)值，后世著作如《張氏醫(yī)通》《實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》等均有引用[2]，值得深入研究和學(xué)習(xí)。數(shù)據(jù)挖掘?qū)儆诙鄬W(xué)科交叉領(lǐng)域，融合了計(jì)算機(jī)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、信息工程等多學(xué)科知識(shí)，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于中醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其是在古代醫(yī)家思想的傳承研究中發(fā)揮了重要作用[3]。本研究采用描述性分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)化分析等數(shù)據(jù)挖掘方法，對(duì)《醫(yī)宗必讀》35種內(nèi)科疾病所用方劑進(jìn)行挖掘，并深入探討方劑的配伍規(guī)律、關(guān)聯(lián)規(guī)則、常用藥對(duì)及核心組合，構(gòu)建方-病證-藥網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。通過(guò)多層次、全方位、網(wǎng)絡(luò)化分析，探討《醫(yī)宗必讀》內(nèi)科疾病的方藥應(yīng)用特點(diǎn)，客觀分析了李氏的用藥規(guī)律和學(xué)術(shù)思想。

3.1 偏重溫補(bǔ)，慎用攻伐 藥物使用頻次結(jié)果顯示，李氏治療內(nèi)科疾病用藥頻次最高的前10味藥分別為茯苓（134次）、人參（122次）、炙甘草（109次）、甘草（106次）、白術(shù)（102次）、陳皮（100次）、當(dāng)歸（78次）、肉桂（73次）、半夏（68次）、黃芪（55次），主要為補(bǔ)虛類(lèi)、溫里類(lèi)藥物。藥物的性味頻次結(jié)果顯示，李氏治療內(nèi)科疾病多用溫、平性藥物，藥味多為辛、苦、甘類(lèi)。上述結(jié)果證實(shí)，李氏治療內(nèi)科疾病多從溫補(bǔ)出發(fā)，這與其學(xué)術(shù)思想密不可分。李氏是溫補(bǔ)學(xué)派的大家之一，而溫補(bǔ)學(xué)派的形成受到了很多因素的影響，包括《內(nèi)經(jīng)》有關(guān)溫補(bǔ)的學(xué)說(shuō)、仲景學(xué)說(shuō)、金元四大家學(xué)說(shuō)等，這些理論均為溫補(bǔ)學(xué)派的形成奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。元末明初部分醫(yī)家承前遺風(fēng)，保守成方，濫用寒涼攻伐，損人脾胃，克伐真陽(yáng)，形成時(shí)弊，溫補(bǔ)學(xué)派正是在這樣的時(shí)代背景下應(yīng)運(yùn)崛起[4]。故針對(duì)氣血關(guān)系，李氏[5]5提出“氣血俱要，而補(bǔ)氣在補(bǔ)血之先”，即以補(bǔ)氣引導(dǎo)補(bǔ)血；針對(duì)陰陽(yáng)關(guān)系，其認(rèn)為“陰陽(yáng)并需，而養(yǎng)陽(yáng)在滋陰之上”[5]5，即以溫陽(yáng)催化滋陰，李氏這種觀點(diǎn)在溫補(bǔ)學(xué)派中頗有代表性[6]。故以此理論為基礎(chǔ)，李氏臨證用藥善用辛溫、苦溫、甘溫之品，立法用方用藥著意于“火”，以溫補(bǔ)助生發(fā)為主。

藥物使用頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，溫里類(lèi)藥物中肉桂的使用頻次最高，為73次。肉桂，又名“桂心”“官桂”“辣桂”，味辛、甘、大熱，具有補(bǔ)火助陽(yáng)、引火歸原、溫經(jīng)通脈、散寒止痛的功效?！侗静菡饕贩Q(chēng)之：“溫中降氣，扶脾之虛寒。堅(jiān)筋骨、強(qiáng)陽(yáng)道，乃助火之勛?！盵7]《本草求真》謂其：“大補(bǔ)命門(mén)相火?！盵8]雖然單味肉桂可發(fā)揮諸多作用，但是由于病情表現(xiàn)多較復(fù)雜，單味藥物不足以解決所有的癥狀問(wèn)題，所以多數(shù)醫(yī)家臨診時(shí)都進(jìn)行了配伍，并呈現(xiàn)了一定的配伍規(guī)律。除配伍溫里藥外，也常與補(bǔ)氣、補(bǔ)陰、健脾藥共同配合，以強(qiáng)化補(bǔ)火助陽(yáng)之效[9]。

關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法具有兩個(gè)重要的屬性：支持度P（X∪Y）和置信度P（Y│X）。支持度為在全部集合中，X藥物和與Y藥物同時(shí)出現(xiàn)的概率；置信度表示在X藥物出現(xiàn)的情況下藥物Y出現(xiàn)的概率，是一個(gè)條件概率[10]。基于關(guān)聯(lián)規(guī)則，統(tǒng)計(jì)常用藥對(duì)使用頻次，肉桂常與干姜、附子、茯苓、白術(shù)、人參、炙甘草配伍使用。除肉桂-干姜外，其余藥對(duì)使用頻次均在20次以上，充分體現(xiàn)了李氏重視溫補(bǔ)，善用肉桂配伍以增強(qiáng)補(bǔ)火助陽(yáng)之效。李氏治療積聚證創(chuàng)立新制陰陽(yáng)攻積丸，處方中肉桂與干姜配伍，可溫陽(yáng)散寒、輔助正氣。在現(xiàn)代中醫(yī)治療腫瘤的研究與實(shí)踐中，眾多醫(yī)家合理應(yīng)用溫陽(yáng)法治療惡性腫瘤亦取得了不少的成果。樓麗華教授在乳腺癌的治療中，提出“陽(yáng)和布?xì)狻崩碚?，具體治療上以溫補(bǔ)陽(yáng)氣在先，散布中氣在中，滋陰在后[11]。李昭逸等[12]研究發(fā)現(xiàn)，沈敏鶴教授治療胃癌用藥性味主要以甘溫為主。現(xiàn)代藥理研究結(jié)果也顯示，溫陽(yáng)藥可以調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，可以抑制或殺滅腫瘤細(xì)胞，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移[13-14]。

3.2 注重脾腎，尤重脾胃 方劑使用頻次結(jié)果顯示，李氏治療內(nèi)科疾病使用頻次最高的前6位方劑分別為補(bǔ)中益氣湯（15次）、六君子湯（9次）、理中湯（9次）、二陳湯（8次）、八味丸（7次）、六味丸（7次）。 其中補(bǔ)中益氣湯、六君子湯為補(bǔ)益劑，理中湯為溫里劑，二陳湯為祛痰劑，皆可補(bǔ)脾理脾；而八味丸、六味丸皆可補(bǔ)腎?！夺t(yī)宗必讀·泄瀉篇》醫(yī)案：“姚岱芝，為大司寇，癥見(jiàn)吐痰、泄瀉、見(jiàn)食便作惡，伴面色萎黃，神情倦乏，良久不愈。診之，口不能言，李氏用以補(bǔ)中益氣湯除去當(dāng)歸，加肉附子一錢(qián)、豆蔻二錢(qián)、半夏二錢(qián)、炮姜一錢(qián)、人參四錢(qián)。服藥四日瀉即止，但痰仍然不減。李氏曰：‘腎虛水上泛為痰，非八味丸?！蕬?yīng)與補(bǔ)中益氣共進(jìn)。后飲食大進(jìn)，痰亦止?！盵5]219脾居中焦，主運(yùn)化水濕，濕聚則為痰，腎虛不能制水，故水上泛為痰。上述醫(yī)案中李氏見(jiàn)患者吐痰，因此以八味丸合補(bǔ)中益氣湯加減，絕痰液來(lái)源，此為脾腎同治之大法[15]。上述方劑的應(yīng)用及典型醫(yī)案充分體現(xiàn)了李氏臨證注重脾腎的學(xué)術(shù)思想。李氏生活在明末清初，其自幼體弱多病，屢試不中，于是棄仕從醫(yī)，正值社會(huì)動(dòng)蕩，民不聊生，國(guó)家社稷根本動(dòng)搖的時(shí)期[16]。李氏從國(guó)家的根本，聯(lián)想到生命的根本，所以其在繼承《內(nèi)經(jīng)》一些理論和前賢脾腎相關(guān)學(xué)說(shuō)的基礎(chǔ)上，在《醫(yī)宗必讀》中專(zhuān)設(shè)“腎為先天本脾為后天本論”篇，提出“治病必求于本。本之為言，根也，源也。世未有無(wú)源之流，無(wú)根之木……先天之本在腎，后天之本在脾”[5]4，并進(jìn)行了詳細(xì)闡釋。李氏認(rèn)為治病若能抓其根本，很多難治之癥便會(huì)迎刃而解。李氏在臨證論治中遵循“脾腎同治”的原則，后世醫(yī)家對(duì)此也有很多繼承應(yīng)用[17]。

本研究中藥物歸經(jīng)頻次結(jié)果顯示，李氏治療內(nèi)科疾病多使用歸脾經(jīng)的藥物。使用頻次排序前10的單味中藥，都是歸脾經(jīng)或歸脾、胃兩經(jīng)的藥物，足以說(shuō)明李氏臨證重視脾胃。常用藥物組合統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，人參-茯苓的使用頻次最高，該藥對(duì)在《醫(yī)宗必讀》內(nèi)科35種病證中均有運(yùn)用。關(guān)于人參-茯苓，前人有云“脾胃氣弱，參苓必進(jìn)”[18]，兩者配伍使用，不僅可增強(qiáng)益氣健脾的功效，而且借茯苓利濕的功效，可以防止人參出現(xiàn)壅滯之弊，從而具有補(bǔ)而不滯、清補(bǔ)結(jié)合之妙。《醫(yī)宗必讀·痰飲篇》醫(yī)案：“郡侯王敬如，患痰嗽，服清氣化痰丸，漸至氣促不能食，李氏曰：‘爾年高，脾土本已不足，故有是證，若服前丸，則脾土益虛矣?！谑怯枇訙右嬷侨室诲X(qián)五分、煨姜三錢(qián)，十劑而痰清，然后以前方煉為蜜丸，約服一斤，飲食乃進(jìn)。 ”[5]273

明清時(shí)期百家爭(zhēng)鳴，與宋金元時(shí)期相比，各醫(yī)家對(duì)脾胃學(xué)說(shuō)進(jìn)行了大量發(fā)揮與闡述，這也極大地豐富了脾胃學(xué)說(shuō)的內(nèi)涵[19]，李氏的學(xué)術(shù)思想就是在這樣一個(gè)大環(huán)境中逐漸豐富發(fā)展而自成體系。對(duì)于各家學(xué)說(shuō)的爭(zhēng)鳴，李氏認(rèn)為不可偏執(zhí)于某家，應(yīng)博采眾長(zhǎng)，但也并不是全盤(pán)接受，而是以批判繼承的學(xué)術(shù)態(tài)度在臨床實(shí)踐中知行合一，故李氏的思想不偏不倚，立論平正，臨證時(shí)多能取得很好的效果[20]。李東垣在《脾胃論》中，針對(duì)內(nèi)傷諸病的病因，有“脾胃之氣已傷，然元?dú)獠荒艹洌灾T病由之所生”[21]的論述。李氏師承于李東垣，在其學(xué)術(shù)思想影響下，提出“胃氣一敗，百藥難施”[5]5的觀點(diǎn)。綜上可見(jiàn)，李氏臨證施治，注重脾腎，尤重脾胃。

3.3 異功散為核心基本方 基本方一般是指具有組方結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)明、藥味配伍規(guī)范、臨床療效確切、藥物用量或藥物種類(lèi)少等特點(diǎn)的一類(lèi)方劑。通過(guò)合適的方法發(fā)現(xiàn)基本方，一直都是研究方劑結(jié)構(gòu)和尋找新方的有效途徑之一[22]。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)技術(shù)中的無(wú)尺度網(wǎng)絡(luò)是基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的一種描述復(fù)雜系統(tǒng)中各元素間關(guān)系的方法，通過(guò)提供網(wǎng)絡(luò)化藥物配伍圖和不同程度關(guān)聯(lián)頻數(shù)的藥物，能夠較客觀地發(fā)現(xiàn)處于核心地位的藥物配伍[23]。本研究設(shè)定的參數(shù)中支持度分別為2%、5%、10%，置信度為0.9。當(dāng)支持度為2%時(shí)，藥物網(wǎng)絡(luò)展示圖比較全面地展示出《醫(yī)宗必讀》35種內(nèi)科疾病藥物的使用情況。當(dāng)支持度升高為10%時(shí)，藥物網(wǎng)絡(luò)展示圖清晰展示出《醫(yī)宗必讀》35種內(nèi)科疾病使用藥物的核心組合為人參、陳皮、白術(shù)、茯苓、甘草，而異功散正是由人參、陳皮、白術(shù)、茯苓、甘草所組成，故異功散為李氏治療35種內(nèi)科病癥的基本方。異功散為北宋醫(yī)家錢(qián)乙所創(chuàng)制，該方是在四君子湯基礎(chǔ)之上加陳皮組合而成，遵循《內(nèi)經(jīng)》之法“甘溫益胃”，寓意在于健運(yùn)脾氣、行氣消滯，從而使全方補(bǔ)而不滯[24]。李氏在治療內(nèi)科病癥中多處使用此方或在此方基礎(chǔ)上加減，可見(jiàn)李氏臨證重視調(diào)補(bǔ)脾胃。比如其在《醫(yī)宗必讀·痢疾篇》中述：“新積者，下之后而又生者也，或調(diào)或補(bǔ)，不可輕攻。舊積者，濕熱食痰也，法當(dāng)下之；因虛而痢者，雖舊積亦不可下，但用異功散，虛回而痢自止?！盵5]211-212異功散中人參為君藥，具有健脾養(yǎng)胃、甘溫益氣的功效，在全方中發(fā)揮主要作用；白術(shù)為臣藥，苦溫健脾燥濕，輔助君藥加強(qiáng)行氣作用；佐以茯苓健脾滲濕，陳皮芳香健脾和中；炙甘草為使藥，調(diào)和方中諸藥。全方共奏健脾益氣、行氣化滯的功效[25]。

4 結(jié)語(yǔ)

本研究采用文獻(xiàn)整理和數(shù)據(jù)挖掘的方法對(duì)《醫(yī)宗必讀》內(nèi)科疾病的用藥規(guī)律進(jìn)行了探討，結(jié)果發(fā)現(xiàn)李氏治療內(nèi)科疾病的處方用藥思想主要有三方面的特點(diǎn)：首先，李氏治療內(nèi)科疾病時(shí)重視溫補(bǔ)，用藥以辛溫、苦溫、甘溫之品為主，反映了其“水火陰陽(yáng)論”中“陰陽(yáng)宜協(xié)調(diào)、尤以陽(yáng)為重”的學(xué)術(shù)思想[5]5。其次，李氏臨證注重脾腎，遵循脾腎同治原則，其認(rèn)為治病若能抓住根本，難治之癥便迎刃而解，反映了其“腎為先天本，脾為后天本”“先天后天并重”的學(xué)術(shù)思想[5]4。最后，李氏最常應(yīng)用歸脾經(jīng)的藥物和調(diào)脾理脾的方劑，用藥以異功散為核心基本方，反映了其注重脾腎、尤重脾胃的學(xué)術(shù)思想。李氏對(duì)前人經(jīng)驗(yàn)，既能兼收并蓄，又能揚(yáng)長(zhǎng)避短，對(duì)溫補(bǔ)學(xué)說(shuō)的發(fā)展作出了重要貢獻(xiàn)。深入挖掘《醫(yī)宗必讀》內(nèi)科疾病的用藥特點(diǎn)和規(guī)律，能夠?yàn)槔钍蠈W(xué)術(shù)思想的傳承提供參考，對(duì)臨床診療也具有一定的指導(dǎo)意義。