林光耀 張米佳 葉 濤 王永周

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，瀘州 646000)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis)，簡稱內(nèi)異癥指子宮腔外存在著子宮內(nèi)膜樣組織，好發(fā)于育齡期女性，發(fā)生率為6%～10%，常伴隨著慢性盆腔痛和不孕，但也有無癥狀的內(nèi)異癥患者[1]。目前內(nèi)異癥的治療主要包括藥物治療(激素類藥物和非激素類藥物)、手術(shù)以及輔助生殖技術(shù)治療等[2-3]。其中腹腔鏡手術(shù)相比傳統(tǒng)開腹手術(shù)具有術(shù)中視野清晰、創(chuàng)傷較小、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)勢，已成為治療內(nèi)異癥的重要方式。腹腔鏡聯(lián)合術(shù)前使用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)如：亮丙瑞林，能明顯縮小內(nèi)異癥病灶體積以及VAS評分，且術(shù)后復(fù)發(fā)率低[4]。盡管國內(nèi)外對腹腔鏡聯(lián)合術(shù)前使用亮丙瑞林治療內(nèi)異癥有較成熟的經(jīng)驗(yàn)，但就其臨床有效性尚無相關(guān)大樣本Meta分析進(jìn)行報道。故本研究通過對1465例腹腔鏡聯(lián)合術(shù)前使用亮丙瑞林治療內(nèi)異癥患者的臨床有效性進(jìn)行整合、分析，以期為臨床提供實(shí)用的循證醫(yī)學(xué)參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)選擇

納入標(biāo)準(zhǔn)：1)研究類型。臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，語種限中文和英文。2)病例類型。確診為內(nèi)異癥患者，診斷符合美國生殖醫(yī)學(xué)會指南(ASRM)[5]以及第九版《婦產(chǎn)科學(xué)》[6]對內(nèi)異癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。3)干預(yù)措施。試驗(yàn)組僅在實(shí)施腹腔鏡手術(shù)前給予亮丙瑞林治療，對照組僅采用腹腔鏡手術(shù)治療。4)結(jié)局指標(biāo)。主要結(jié)局指標(biāo)包括血清卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)、妊娠率、復(fù)發(fā)率；次要結(jié)局指標(biāo)包括：竇卵泡數(shù)(antral follicles count，AFC)、卵巢體積。排除標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)為學(xué)位論文、會議論文、綜述、動物實(shí)驗(yàn)、文獻(xiàn)重復(fù)發(fā)表、文獻(xiàn)全文無法獲取。

1.2 方法

1.2.1檢索策略 計算機(jī)檢索PubMed、EBSCO、中國萬方(Wanfang)、知網(wǎng)(CNKI)以及維普(VIP)數(shù)據(jù)庫。檢索時間設(shè)定為從其數(shù)據(jù)庫建立之日起至2020年4月。英文檢索詞：laparoscope、endometriosis、leuprorelin。中文檢索詞包括：腹腔鏡、亮丙瑞林、子宮內(nèi)膜異位癥。以CNKI檢索策略為例：(主題=腹腔鏡) AND (主題=亮丙瑞林) AND (主題=子宮內(nèi)膜異位癥)

1.2.2文獻(xiàn)資料提取 由2位研究者同時對文獻(xiàn)進(jìn)行檢索并閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，結(jié)合本研究的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行提取，對可能符合本研究的文獻(xiàn)仔細(xì)研讀全文并做好記錄。當(dāng)文獻(xiàn)篩選出現(xiàn)分歧時及時通過討論或由第3位研究者對其進(jìn)行取舍。

1.2.3文獻(xiàn)質(zhì)量評價 結(jié)合Cochrane系統(tǒng)評價手冊第八章的標(biāo)準(zhǔn)對最終納入文獻(xiàn)進(jìn)行風(fēng)險偏倚評估，結(jié)果包括“偏倚風(fēng)險低/高/不確定”。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

選用Rev Man5.3軟件對數(shù)據(jù)分析。對連續(xù)型變量選用MD(Mean Difference)分析，二分類變量選用RD(Risk Difference)分析；對所納入研究的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)選用I2對其異質(zhì)性做出檢驗(yàn)，當(dāng)I2≤50%或P≥0.01時，表示其異質(zhì)性小，此時用固定效應(yīng)模型描述，當(dāng)I2>50%或P<0.01時，表示其異質(zhì)性大，此時用隨機(jī)效應(yīng)模型描述。所有結(jié)果均選用森林圖分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

嚴(yán)格依據(jù)上述資料與方法中的檢索策略，合計檢索出449篇文獻(xiàn)，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)仔細(xì)研讀文章標(biāo)題、摘要以及可能納入本研究的文獻(xiàn)全文，最終篩選出15篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選具體流程圖

2.2 納入研究病例特征

篩選出的15篇文獻(xiàn)總病例數(shù)為1465例，其中試驗(yàn)組746例，對照組719例。11項(xiàng)研究中試驗(yàn)組用藥時間為12周[7-10,13-14,16-17,19-21]，余為8周[11-12,15,18]；結(jié)局指標(biāo)：11項(xiàng)研究檢測了血清FSH水平[8-12,15-19,21];10項(xiàng)研究檢測了血清LH水平[9-12,15-19,21]；11項(xiàng)研究檢測了血清E2水平[9-12,15-19,21]；6項(xiàng)研究評估了妊娠率[7,9-10,13-14,21]；7項(xiàng)研究評估了復(fù)發(fā)率[7,10,16-20]；6項(xiàng)研究測定了AFC[10-12,15,17-18]；4項(xiàng)研究測定了卵巢體積[10-12,15]；除外一篇文獻(xiàn)[8]用藥為亮丙瑞林3.75mg qw ih，其余均為3.75mg q4w ih。納入研究病例的特征見表1。

表1 納入研究病例的特征

2.3 納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評價

本研究納入的15項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中，均未提及分配隱藏、是否實(shí)施盲法及報告失訪病例數(shù)據(jù)；其中7項(xiàng)研究選用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行病例分組[9-12,15,20-21]，1項(xiàng)選用動態(tài)隨機(jī)法分組[16]，余僅提及隨機(jī)。見圖2。

2.4 Meta分析

2.4.1FSH 11項(xiàng)研究檢測了血清FSH值，檢驗(yàn)其異質(zhì)性結(jié)果為I2=93%,P<0.001，選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果為：腹腔鏡聯(lián)合術(shù)前使用亮丙瑞林組患者血清FSH值低于單用腹腔鏡組(MD=-1.49，95%CI[-2.03，-0.95]，P<0.001)。見圖3。

圖2 納入研究的文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估

圖3 兩組患者血清FSH水平的Meta分析

2.4.2LH 10項(xiàng)研究檢測了血清LH值，檢驗(yàn)其異質(zhì)性結(jié)果為I2=96%,P<0.001，選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果為：腹腔鏡聯(lián)合術(shù)前使用亮丙瑞林組患者血清LH值與單用腹腔鏡組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.00，95%CI[-0.27，0.27]，P=1.00)。見圖4。

2.4.3E211項(xiàng)研究檢測了血清E2值，因存在明顯異質(zhì)性，通過對所研究文獻(xiàn)敏感性分析，去掉1篇[8]后，I2=98%,P<0.001，選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果為：腹腔鏡聯(lián)合術(shù)前使用亮丙瑞林組患者血清E2值與單用腹腔鏡組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.41，95%CI[-5.41，4.58]，P=0.87)。見圖5。

2.4.4妊娠率 6項(xiàng)研究評估了妊娠率，檢驗(yàn)其異質(zhì)性結(jié)果為I2=0%,P>0.01(P=0.18)，選用固定效應(yīng)模型分析結(jié)果為：腹腔鏡聯(lián)合術(shù)前使用亮丙瑞林組患者的妊娠率優(yōu)于單用腹腔鏡組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RD=0.18，95%CI[0.11，0.25]，P<0.001)。見圖6。

圖4 兩組患者血清LH水平的Meta分析

圖5 兩組患者血清E2水平的Meta分析

圖6 兩組患者妊娠率的Meta分析

2.4.5復(fù)發(fā)率 7項(xiàng)研究評估了復(fù)發(fā)率，檢驗(yàn)其異質(zhì)性結(jié)果為I2=0%,P>0.01(P=0.94)，選用固定效應(yīng)模型分析結(jié)果為：腹腔鏡聯(lián)合術(shù)前使用亮丙瑞林組患者的復(fù)發(fā)率低于單用腹腔鏡組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RD=-0.17，95%CI[-0.22，-0.12]，P<0.001)，見圖7。

2.4.6AFC 6項(xiàng)研究測定了AFC，檢驗(yàn)其異質(zhì)性結(jié)果為I2=45%,P>0.01(P=0.10)，選用固定效應(yīng)模型分析結(jié)果為：腹腔鏡聯(lián)合術(shù)前使用亮丙瑞林組患者的AFC多于單用腹腔鏡組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=0.84，95%CI[0.73，0.95]，P<0.001)，見圖8。

2.4.7卵巢體積 4項(xiàng)研究測定了卵巢體積，檢驗(yàn)其異質(zhì)性結(jié)果為I2=84%,P<0.01，選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果為：腹腔鏡聯(lián)合術(shù)前使用亮丙瑞林組患者的卵巢體積與單用腹腔鏡組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.25，95%CI[-0.81，0.32]，P=0.39)，見圖9。

圖7 兩組患者復(fù)發(fā)率的Meta分析

圖8 兩組患者AFC的Meta分析

圖9 兩組患者卵巢體積的Meta分析

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥與慢性盆腔痛和不孕癥密切相關(guān)，有60%慢性盆腔痛的女性患內(nèi)異癥，30%～50%內(nèi)異癥患者繼發(fā)不孕，其中高達(dá)80%患者會尋求輔助生殖技術(shù)助孕；此外，10%的女性因內(nèi)異癥不得不減少工作時間，而6%的內(nèi)異癥女性則要求獲得國家福利；因此，內(nèi)異癥給社會和經(jīng)濟(jì)帶來了巨大負(fù)擔(dān)，每年美國支付由內(nèi)異癥導(dǎo)致的生產(chǎn)力損失和直接醫(yī)療費(fèi)用高達(dá)220億美元[22-26]。目前，腹腔鏡手術(shù)作為治療內(nèi)異癥的重要方式之一，在清除局部病灶的同時也能通過取病理活檢明確疾病分期，恢復(fù)病灶處解剖結(jié)構(gòu)，提高患者妊娠率[27]。但術(shù)后高復(fù)發(fā)率也是臨床醫(yī)生亟須解決的問題。GnRH-a(亮丙瑞林)通過下調(diào)垂體GnRH受體，抑制促性腺激素的生成和釋放，從而抑制內(nèi)源性雌激素產(chǎn)生，誘導(dǎo)內(nèi)異癥病灶消退[28]。故在術(shù)前使用亮丙瑞林可達(dá)縮小內(nèi)異癥病灶目的，更有利于手術(shù)對病灶的徹底清除，對于提高治療效果降低內(nèi)異癥的復(fù)發(fā)率具有積極作用。

本研究的15篇文獻(xiàn)總病例數(shù)為1465例，通過對15篇文獻(xiàn)進(jìn)行詳細(xì)的偏倚評價，并使用Rev Man 5.3軟件對腹腔鏡聯(lián)合術(shù)前使用亮丙瑞林治療內(nèi)異癥的臨床效果進(jìn)行Meta分析，本研究結(jié)果顯示：1)試驗(yàn)組(腹腔鏡聯(lián)合術(shù)前使用亮丙瑞林)較對照組(單用腹腔鏡)治療后血清FSH降低和E2升高，表明腹腔鏡聯(lián)合術(shù)前使用亮丙瑞林可以通過調(diào)節(jié)血清激素水平而治療內(nèi)異癥(圖3,5)；2)通常AFC被用于評估卵巢功能，經(jīng)比較發(fā)現(xiàn)腹腔鏡聯(lián)合術(shù)前使用亮丙瑞林能顯著增加AFC，表明其可能通過提高排卵而治療內(nèi)異癥導(dǎo)致的不孕，從而提高患者妊娠率(圖6,8)；3)復(fù)發(fā)率是治療內(nèi)異癥的重要觀察指標(biāo)，也是目前對此病治療的難點(diǎn)之處，本研究表明腹腔鏡聯(lián)合術(shù)前使用亮丙瑞林能顯著降低患者的復(fù)發(fā)率(圖7)。

本研究尚存些許局限：1)所納入研究的15篇文獻(xiàn)質(zhì)量偏倚性和異質(zhì)性較大，分析其原因可能有：首先，內(nèi)異癥的不同分期與治療結(jié)局有相關(guān)性，但在所納入文獻(xiàn)中僅4篇文獻(xiàn)[8,10,12,20]提及對內(nèi)異癥進(jìn)行分期；其次，手術(shù)醫(yī)生對病灶范圍的清除方式及手術(shù)經(jīng)驗(yàn)存在差異，而本研究所納入病例均來自我國不同地區(qū)和不同醫(yī)院，故無法控制以上因素，特別是術(shù)中選用電凝止血法相比縫合止血法對卵巢性激素分泌的影響更大[28]；2)最終篩選出的15篇文獻(xiàn)均來自國內(nèi)數(shù)據(jù)庫，存在試驗(yàn)方案縝密性不足問題，如：6項(xiàng)研究[7,9,10,13,14,21]雖然隨訪了患者術(shù)后妊娠率，但隨訪時間較短，均為3～12個月，也未具體說明患者是接受輔助生殖技術(shù)助孕還是自然受孕。3)本研究所納入文獻(xiàn)中，患者因慢性盆腔痛、不孕或病灶體積達(dá)到行腹腔鏡手術(shù)治療標(biāo)準(zhǔn)，但亮丙瑞林通過抑制性腺軸功能縮小內(nèi)異癥病灶的同時，也有并發(fā)骨質(zhì)疏松等風(fēng)險，故臨床試驗(yàn)難以實(shí)施盲法，這同樣可能也是導(dǎo)致偏倚性較大的原因。

綜上，臨床上采用腹腔鏡治療內(nèi)異癥患者時，在手術(shù)前給予亮丙瑞林治療，能顯著改善患者的血清激素水平，提高妊娠率，增加竇卵泡數(shù)以及降低復(fù)發(fā)率。