林秋喜 鄧宇

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科510120

1 前言

特發(fā)性肺纖維化 (idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一種以慢性、進行性、不可逆性肺纖維化為特征的彌漫性間質(zhì)性肺疾病,是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎最常見的亞型。與其他特發(fā)性間質(zhì)性肺炎相比,IPF 的預(yù)后更差,中位生存期僅2～5年,且個體間差異極大。IPF病因尚不明確,有文獻報道年齡、煙草暴露、環(huán)境因素、病毒、遺傳基因、慢性胃腸道酸或非酸性物質(zhì)反流和吸入等危險因素參與了IPF的發(fā)生、發(fā)展[1]。目前認為,肺泡上皮細胞異?；罨统衫w維細胞過度修復(fù)是疾病產(chǎn)生的機制[2]。該病發(fā)病年齡多在50歲以上,以男性多見,每年發(fā)病率為2.8/10萬～9.3/10萬[3],并隨著人口老齡化有逐漸升高趨勢?；颊叨啾憩F(xiàn)為干咳、呼吸困難、發(fā)紺、杵狀指等非特異性臨床表現(xiàn),雙肺底聞及Velcro啰音,肺功能呈限制性通氣功能障礙伴不同程度的彌散障礙。病理上,IPF 表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎 (usual interstitial pneumonia,UIP),不同時相病變共存和蜂窩是診斷UIP的重要依據(jù),也是與其他類型特發(fā)性間質(zhì)性肺炎相區(qū)別的要點[4]。自2000年ATS、ERS聯(lián)合發(fā)表第一版 《IPF 診斷與治療國際共識》[5]以來,IPF的國際指南幾經(jīng)修改,其診治仍是呼吸內(nèi)科的難點,本文就近年來高分辨率 CT (high resolution computed tomography,HRCT)在IPF 的診斷、療效判斷及預(yù)后判斷等方面的研究進展作一綜述。

2 IPF的HRCT研究進展

2.1 HRCT 在IPF 診 斷 地 位 的 演 變 2000 年ATS/ERS發(fā)表了 《IPF診斷與治療國際共識》[5],對IPF的診治做出較為全面的概述。該指南指出HRCT 有助于早期診斷IPF,表現(xiàn)為主要累及兩肺胸膜下、基底部的網(wǎng)狀影,可伴有小范圍的磨玻璃樣影,在受累較嚴重的部位,常有牽拉性支氣管擴張和/或胸膜下蜂窩影。

2011 年 ATS、ERS、 日 本 呼 吸 學(xué) 會 (Japanese Respiratory Society,JRS)及拉丁美洲胸科協(xié)會 (Latin American Thoracic Society,ALAT)共同發(fā)表了 《IPF 診治循證指南》[1](以下簡稱2011 年指南),該指南就2000年國際共識發(fā)表以來新的研究成果進行循證分析,對IPF的診治指南進行更新。HRCT 作為診斷流程的重要組成部分,將臨床懷疑IPF的表現(xiàn)分為UIP型、可能UIP型和不符合UIP型,其中UIP 表現(xiàn)型對應(yīng)病理UIP 型陽性率達90%～100%,同時2011年指南強調(diào)臨床-病理-影像多學(xué)科討論 (multidisciplinary discussion,MDD)的重要性,并將HRCT 對IPF的診斷價值提升到與外科活檢同等重要的地位,即患者HRCT 呈現(xiàn)為UIP型時,IPF的確診無需組織病理學(xué)檢查。近年來,多項研究統(tǒng)計分析結(jié)果認為2011年指南HRCT 分型過于保守,特別是在一些缺乏蜂窩影、HRCT 表現(xiàn)為 “可能UIP型”的群體中,最終組織病理結(jié)果為UIP型的比例很高,尤其是HRCT 表現(xiàn)為 “可能UIP型”伴外周牽拉性支氣管擴張的患者[6-9]。部分學(xué)者建議對2011年指南HRCT 分型進一步細化[8-11]。為此,2018 年AST/ERS/JRS/ALAT 共 同 制 定 的 《IPF 臨 床 實 踐 指南》[12](以下簡稱2018 年指南)對HRCT 分型進行修訂(表1),在2011年指南HRCT 分型的基礎(chǔ)上將其分為UIP型 (圖1)、很可能UIP型 (圖2)、不確定UIP 型 (圖3)及其他診斷4種類型。此外,2018年指南除對HRCT 掃描技術(shù)、參數(shù)及體位作了詳細的規(guī)定外,更加重視HRCT 在IPF診斷流程中的作用,基于HRCT 診斷分型的不同,推薦相應(yīng)的進一步輔助診斷方法。同時,為與HRCT 分型保持一致,2018年指南建議組織病理學(xué)分型亦改為UIP 型、很可能UIP 型、不確定UIP 型及其他診斷。除了上述HRCT 分型標準及UIP 組織病理學(xué)分型標準進行更新外,2018年指南對IPF的臨床診斷標準并無明顯改動,依然沿用2011年指南的三條標準。

2.2 HRCT 評估IPF 嚴重程度 鑒于IPF 自然病程變化多端,部分患者在沒有臨床干預(yù)的情況下也能保持病情穩(wěn)定,而部分患者則病情快速進展以致呼吸衰竭[14-16],精確評估疾病的嚴重程度有助于及時采取恰當(dāng)?shù)呐R床決策,減輕患者醫(yī)療負擔(dān),延緩疾病進展。遺憾的是,到目前為止,仍沒找到可被業(yè)界廣泛認可的疾病嚴重程度分級方法。在過去的二三十年,科研人員利用肺功能、影像、組織病理學(xué)等數(shù)據(jù)進行大量的探索,也得到一些比較一致的結(jié)論,比如FVC、DLCO 的下降速度與死亡率有關(guān)[17],但肺功能測試結(jié)果波動性大,單純CT 視覺評估不夠精確、組織病理受取材部位影響等一系列難以克服的短板使疾病嚴重程度分期始終處于實驗探索階段。近年來,隨著計算機視覺技術(shù)的發(fā)展,基于CT 圖像的計算機輔助診斷似乎讓醫(yī)療工作者們看到了曙光。

圖1 典型UIP,雙下肺容積縮小,雙下肺及胸膜下可見多層蜂窩形成 (黑箭頭示),蜂窩簇狀層疊,囊壁較厚,并可見牽拉性支氣管擴張 (白箭頭示)

2.2.1 半定量CT 分析 相對于通過對病變范圍及程度所采用的輕度、中度、重度等定性報告,半定量CT 分析則是采取視覺評估的方法,對標準層面病變范圍或肺野的病變體積進行較為精確的估算,再對不同程度的病變賦予分值,最終通過計算標準層面或肺野不同程度病變的平均病變范圍或肺野體積,以加權(quán)的方式得出病變積分,但不同研究對病變范圍及程度的統(tǒng)計仍存在差異[18-22]。

多項研究表明,無論是基線水平還是縱向的變化,IPF患者HRCT 纖維化范圍和程度與患者預(yù)后存在相關(guān)性,尤其是牽拉性支氣管擴張和蜂窩樣改變[18-22]。Skin等[18]為探究臨床、薄層CT 和組織病理學(xué)表現(xiàn)對患者預(yù)后的影響,對108例UIP/非特異性間質(zhì)性肺炎 (nonspecific interstitial pneumonia,NSIP)患者的臨床資料進行分析,COX 回歸模型分析結(jié)果表明,無論組織病理類型是UIP還是NSIP,薄層CT 上纖維化評分與患者死亡風(fēng)險相關(guān) (HR=1.200,P=0.043)。Edey等[19]對114 例特發(fā)性間質(zhì)性肺炎患者進行以死亡為終點的隨訪研究,通過對患者HRCT的特征 (磨玻璃密度影、細網(wǎng)狀影、粗糙網(wǎng)狀影、牽拉性支氣管擴張、微囊蜂窩和大囊蜂窩及實變等)進行評估,結(jié)果采用COX 回歸模型分析發(fā)現(xiàn)患者不良預(yù)后與粗糙網(wǎng)狀影、蜂窩影及全肺病變范圍相關(guān);作者特別指出,除外病變范圍的影響,牽拉性支氣管擴張可作為預(yù)測患者不良預(yù)后的獨立因素;而相比大囊蜂窩影,微囊蜂窩范圍對患者預(yù)后影響更大。Hwang等[20]對72例間質(zhì)性肺疾病患者進行基線和縱向的半定量CT 評估,亦認為基線蜂窩的程度及其在隨訪CT 中的進展是纖維化間質(zhì)性肺炎患者存活率的重要決定因素。此外,Lee等[21]和Oda等[22]的研究均認為對UIP/NSIP患者CT 分析有助于評估患者預(yù)后。

表1 2018年指南高分辨率CT 分型標準[13]

圖2 很可能UIP,兩下肺胸膜下可見網(wǎng)狀及不規(guī)則線狀影 (黑箭頭示),同時可見牽拉性支氣管擴張 (白箭頭示)

圖3 不確定UIP,雙下肺胸膜下可見小片狀磨玻璃影及細網(wǎng)狀影 (箭頭示),未見明確的牽拉性支氣管擴張及蜂窩形成

盡管還有眾多的研究支持HRCT 可用于評估IPF患者病情的嚴重程度,但基于HRCT 的病情評估仍未應(yīng)用于實際的臨床工作當(dāng)中。以下原因可能限制其實用性:半定量HRCT 視覺評估是主觀的,胸部影像的放射學(xué)專家之間亦存在較為明顯的觀察者間及觀察者內(nèi)差異,例如病變的范圍的估算以及蜂窩肺的識別均難以統(tǒng)一,并且對于有臨床意義的病灶短期變化不敏感;再者,IPF 存在明顯的異質(zhì)性,以上提及的研究均為回顧性研究,以上結(jié)論在實際個體的預(yù)測效果如何,仍缺乏大量的前瞻性試驗證明。

2.2.2 定量CT 分析 近年來,隨著計算機圖像處理技術(shù)的發(fā)展及人工智能醫(yī)學(xué)在各個領(lǐng)域的滲透,多種基于CT的圖像分析技術(shù)也相繼應(yīng)用于間質(zhì)性肺疾病的臨床研究,其技術(shù)涵蓋了從簡單的CT 值直方圖分析到基于紋理分析和深度學(xué)習(xí)的復(fù)雜領(lǐng)域[23-24]。定量CT 分析作為一種新技術(shù),為間質(zhì)性肺疾病的評估帶來新的前景[24]。

2.2.2.1 CT 值直方圖峰度/密度測量 CT 值直方圖用于描述CT 圖像亨氏單位 (housefield unit,HU)的分布,可計算平均肺衰減值、方差、偏度和峰度。當(dāng)肺纖維化或炎癥導(dǎo)致肺部軟組織密度增加時,會增加平均肺衰減值,從而降低直方圖峰值 (峰度)的銳度和曲線向左偏斜的程度。因此,平均肺衰減值、偏度和峰度可用作肺纖維化程度的量度。為探究CT 值直方圖參數(shù)與肺功能參數(shù)的相關(guān)性,Best等[25]對144例IPF患者進行相關(guān)資料分析,結(jié)果表明兩者存在相關(guān)性,其中峰度與肺功能的關(guān)系尤為密切,隨后作者在對167例IPF患者的隨訪研究中發(fā)現(xiàn),CT 值直方圖參數(shù)的變化可作為疾病進展的指標。Kim 等[26]最近的研究則提出,基線CT 值直方圖參數(shù)和基線FVC 和DLCO 有良好相關(guān)性,但評估其與FVC和DLCO 隨時間變化的相關(guān)性時,CT 值直方圖參數(shù)則不具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2.2.2 CALIPER CALIPER 是由美國梅奧診所生物醫(yī)學(xué)影像資源實驗室開發(fā)的用于HRCT 肺部病變定量分析的一款新型軟件。Maldonado等[27]對55例IPF患者進行回顧性研究,結(jié)果表明由CALIPER 量化分析的肺內(nèi)纖維化程度可預(yù)測中位隨訪2.4年存活率。為了比較CALIPER 定量分析與傳統(tǒng)的視覺半定量CT 分析兩者的優(yōu)劣性,Jacob等[28]對283例IPF患者HRCT 分別進行自動化評估及肉眼評估,參照患者肺功能參數(shù)結(jié)果顯示,在單變量分析中,CALIPER 自動化評估間質(zhì)性肺疾病病變范圍與肺功能參數(shù)的相關(guān)性優(yōu)于傳統(tǒng)的視覺半定量評估。令人意外的是,在此次研究中,科研人員發(fā)現(xiàn)剔除的肺血管容積竟與間質(zhì)性病變程度有著極大的關(guān)聯(lián),由此提出肺血管容積 (定義為肺血管容積占肺總?cè)莘e的百分比)可能作為新參數(shù)用于評估IPF 患者嚴重程度。隨后該組研究人員基于CALIPER自動化評估,對比以往常用的評估方法對283例IPF 患者進行死亡率預(yù)測,分析結(jié)果認為自動化評估參數(shù),尤其是肺血管容積較傳統(tǒng)視覺半定量評估方法能更好地評估患者預(yù)后,且CALIPER 參數(shù)聯(lián)合復(fù)合生理指數(shù)能夠進一步提高死亡率的預(yù)測[29]。此外,在近年的研究當(dāng)中,該組研究人員還提出,在病變程度較輕的IPF患者,CALIPER 對病變的評估敏感性優(yōu)于肺功能[30]。

目前,CALIPER 被多個醫(yī)療中心應(yīng)用于數(shù)千例的回顧性及前瞻性分析研究,已成功用于預(yù)測各種間質(zhì)性肺疾病的生存和未來生理變化 (如FVC 下降),甚至是抗纖維化藥物臨床試驗療效評估[24]。盡管CALIPER 的分析結(jié)果優(yōu)于人工視覺評估,但其在病灶識別方面也并非盡如人意,仍有待改進。例如在肺氣腫程度評估上,受患者檢查時吸氣程度的影響,CALIPER 并不如傳統(tǒng)的視覺評估。再者,CALIPER 對磨玻璃密度影和網(wǎng)狀影兼有的混合病變統(tǒng)計也與視覺評估存在較大差異,對個別病例的回顧發(fā)現(xiàn),CALIPER 也常將蜂窩樣改變分析成網(wǎng)狀影[28]。

2.2.2.3 其他 目前還有多個處于開發(fā)中的定量CT 分析工具,如基于紋理分析的自適應(yīng)多特征法 (adaptive multiple features method,AMFM)、基于纖維化特征分類的肺纖維化定量 (quantitative lung fibrosis,QLF)、基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)深度學(xué)習(xí)的數(shù)據(jù)驅(qū)動紋理分析 (data-driven textural analysis,DTA)等多種分析算法[24]。AMFM 是基于計算機紋理分析的肺實質(zhì)特征定量化工具,通過訓(xùn)練集優(yōu)化紋理特征的分類識別,然后使用貝葉斯分類器應(yīng)用于測試集,完成肺CT 圖像中不同病變特征的提取,該技術(shù)還可延伸為三維紋理分析。有學(xué)者應(yīng)用AMFM 對IPF患者的肺實質(zhì)區(qū)域特征與預(yù)后的相關(guān)性進行了探索,發(fā)現(xiàn)磨玻璃影-網(wǎng)狀影可預(yù)測疾病進展,且隨訪變化與FVC 變化相關(guān),因此AMFM 可作為現(xiàn)有IPF 預(yù)后標志物的輔助方法[31]。QLF利用監(jiān)督下的學(xué)習(xí)范式對支持向量機分類器進行訓(xùn)練,得出纖維化特征的定量結(jié)果,并顯示出較好的診斷效能[26]。DTA 是利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進行的非監(jiān)督特征學(xué)習(xí),通過纖維化的感興趣區(qū)數(shù)目與肺段所有感興趣區(qū)數(shù)目的比值可得出DTA 纖維化評分。在IPF Network的研究中,患者基線的DTA 纖維化評分及隨訪變化與FVC%pred和DLCO%pred等生理學(xué)指標相關(guān)[32]。

定量CT 分析的運用為我們帶來敏感性更好、精確度更高、觀察者間差異性更小的病變分析。形態(tài)學(xué)上一些細微的變化不足以被視覺察覺時,定量CT 分析則起到重要的作用,尤其在藥物的療效評估方面,優(yōu)于單純的視覺評估。但是,定量CT 分析仍存在某些不足,幾乎所有分析算法在應(yīng)用前都需要對圖像進行分割和提取,掃描時患者的吸氣程度、圖像層厚、射線強度及重建算法都將對最終圖像的識別及分析產(chǎn)生影響。

總而言之,CT 定量分析將有以下的應(yīng)用前景:診斷早期間質(zhì)性肺疾病;評估間質(zhì)性肺疾病的嚴重程度,尤其是為IPF的分層管理提供依據(jù);對于不能耐受肺功能檢查的患者,CT 定量分析有助于評估患者肺功能;抗纖維化藥物臨床試驗的入組篩選及療效評估。

3 展望

以IPF為代表的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎是呼吸內(nèi)科極為棘手的一類疾病,診斷困難,治療效果不佳。近年來,一些新型的抗纖維化藥物如尼達尼布和吡非尼酮等進入臨床試驗并顯示出良好的療效,為該類患者的治療帶來曙光。IPF作為特發(fā)性間質(zhì)性肺炎中預(yù)后最差的亞型,在影像學(xué)上如何更好地與其他特發(fā)性間質(zhì)性肺炎鑒別,病變的定量分析是否有助于精確評估疾病嚴重程度等關(guān)鍵問題,隨著醫(yī)療大數(shù)據(jù)時代的來臨以及基于深度學(xué)習(xí)的人工智能輔診的應(yīng)用,有望獲得更準確的分析、判斷?？梢灶A(yù)見,基于HRCT 的定量分析將進一步在IPF 的早期診斷及預(yù)后判斷中發(fā)揮重要的作用,為IPF患者做出更為精準的個性化臨床決策。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突