謝謹(jǐn)鋒，孫升云，龐萍，孫昌雄

(1.暨南大學(xué) 中醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510632；2.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510632)

0 引言

隨著中國(guó)老齡化社會(huì)的發(fā)展，骨折的發(fā)生率逐年增加，但其愈合過(guò)程是復(fù)雜而持久的組織修復(fù)過(guò)程，基于不同體質(zhì)、基礎(chǔ)疾病等各種原因，有5%至10%的骨折最終會(huì)延遲愈合或不愈合[1]，腎性骨病或骨質(zhì)疏松癥等患者若不慎發(fā)生骨折，特別是老年患者，通常會(huì)伴有嚴(yán)重的鈣質(zhì)流失，影響血液供應(yīng)，很容易發(fā)生骨折不愈合或延遲愈合[2]，如若不積極治療，會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的后遺癥[3]。多篇文獻(xiàn)表明，骨瓜提取物[4]、強(qiáng)骨膠囊[5]等藥物、高壓氧[6]及體外沖擊波手段[7]等基礎(chǔ)治療是目前臨床治療此類病癥的常規(guī)，必要時(shí)也可采取手術(shù)方式治療。

中西醫(yī)結(jié)合療法在臨床實(shí)踐中不斷證實(shí)，在骨科疾病中治療骨折延遲愈合具有顯著效果[8]，可促進(jìn)恢復(fù)患者延遲骨折的愈合，特別是老年患者在原來(lái)的常規(guī)治療基礎(chǔ)上加以中藥治療，可以獲得良好的療效，具有愈傷組織形成快，并發(fā)癥少，后遺癥輕的特點(diǎn)[9]。目前來(lái)說(shuō)，有一些臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是基于赤參壯骨湯加常規(guī)手段治療骨折延遲愈合方面的試驗(yàn)，但這類型的系統(tǒng)分析還比較欠缺，無(wú)法更清晰地了解赤參壯骨湯治療的療效。本篇赤參壯骨湯的Meta 分析是建立在骨折延遲愈合的RCT 的文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，為臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)，有效評(píng)估其功效和安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索文獻(xiàn)

對(duì)萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、Cochrane 圖書館數(shù)據(jù)庫(kù)、超星數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)(CNKI)等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行相關(guān)檢索，時(shí)間自成立到2019 年12月。收錄的赤參壯骨湯治療骨折延遲愈合臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相關(guān)文獻(xiàn)。以中文檢索詞“赤參壯骨湯”“骨折延遲愈合”英文檢索詞“Chishen Zhuanggu decoction”“Delayed healing of fracture”及“隨機(jī)”等詞關(guān)鍵詞運(yùn)用布爾邏輯檢索，經(jīng)過(guò)多次預(yù)檢查確認(rèn)后所有檢索策略。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①受試者，必須為明確診斷的老年骨折延遲愈合患者，不限制患者性別等個(gè)人基本資料，發(fā)生部位未做限制；②檢測(cè)骨代謝指標(biāo)在血清指標(biāo)中，主要包括BGP，BMP-2，ALP，治療后骨痂形成評(píng)分進(jìn)行比較；③對(duì)照組治療方案包括骨瓜提取物、高壓氧及體外沖擊波等基礎(chǔ)常規(guī)治療(其操作順序不做要求)實(shí)驗(yàn)組則是赤參壯骨湯搭配常規(guī)治療基礎(chǔ)。(其湯藥劑量及配比不限)；④在多組測(cè)試組比較的研究中，在數(shù)據(jù)可靠的情況下，提取或丟棄前一項(xiàng)中指定的治療組和對(duì)照組。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①骨折延遲愈合合并其他疾病的非RCT 研究；②簡(jiǎn)單的描述性研究，其中對(duì)照組為安慰劑組；③結(jié)果指標(biāo)不清楚或未發(fā)表，統(tǒng)計(jì)方法不合適且不一致；④病例報(bào)告和個(gè)人經(jīng)驗(yàn)摘要。

1.4 評(píng)估質(zhì)量和提取數(shù)據(jù)

依據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)與納入標(biāo)準(zhǔn)，獲取文獻(xiàn)、指標(biāo)結(jié)果、措施干預(yù)、設(shè)計(jì)類型、及檢測(cè)數(shù)據(jù)結(jié)果，重新計(jì)算文獻(xiàn)中的計(jì)算公式不正確。該過(guò)程由兩名統(tǒng)計(jì)人員完成，如有爭(zhēng)議，可由第三方?jīng)Q定。文獻(xiàn)的質(zhì)量用Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)偏差工具評(píng)估，評(píng)估內(nèi)容有文獻(xiàn)結(jié)果指標(biāo)，相關(guān)干預(yù)措施，研究文獻(xiàn)的基線情況等。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta，異質(zhì)性大小用Chi2 異質(zhì)性測(cè)試評(píng)估。如果數(shù)據(jù)不能合并，請(qǐng)使用描述性分析并使用倒漏斗圖分析文獻(xiàn)中是否存在潛在的出版偏倚。統(tǒng)計(jì)學(xué)上假設(shè)獲取研究的數(shù)據(jù)之間存在可比性(P≥0.10，I2≥50%)，數(shù)據(jù)則使用固定效應(yīng)模型；反之則運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型。區(qū)間用95%置信區(qū)間(CI)，兩個(gè)分類變量用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)評(píng)估，連續(xù)變量用加權(quán)平均差(WMD)評(píng)估。

2 Meta 分析的結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)的基本特征包括

檢索到1260 篇中文文獻(xiàn)，查重使用 Endnote 軟件，閱讀全文，閱讀標(biāo)題和摘要，排除不合格后選擇7 篇文獻(xiàn)(圖1)[10-16]。共計(jì)586 例受試者，其中治療組293 例，對(duì)照組293 例。

圖1 文獻(xiàn)檢索

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)

具體隨機(jī)方法文獻(xiàn)[16]未提到，文獻(xiàn)[15]采取前瞻性研究方法，文獻(xiàn)[10-14]隨機(jī)數(shù)字表方法，7 篇納入文獻(xiàn)[10-16]都提及分組隨機(jī)，有1 篇[10]描述實(shí)施盲法和分配隱藏，患者沒(méi)有錯(cuò)過(guò)的訪問(wèn)或丟失，不清楚的分布方式和不完全實(shí)施的盲法，沒(méi)有選擇性地報(bào)告獲得的結(jié)果。文章的質(zhì)量較低，目前尚不清楚是否有其他偏移，研究基線情況相似，具有可比性。文獻(xiàn)[10-16]風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)與基本情況(表2)、(表1)。

表1 納入研究的一般情況

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2.3 臨床療效評(píng)價(jià)

納入的7 篇研究[10-16]報(bào)告了患者治療后的血清骨代謝指標(biāo)，包括BMP-2，BGP，ALP，以及治療后骨痂形成評(píng)分。

2.3.1 森林圖分析

納入的7 篇研究[10-16]均報(bào)告了患者治療后的BMP-2 指數(shù)，χ2=850.71，(P＜0.00001)，I2=99%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，運(yùn)用固定效應(yīng)模型分析[OR=-33.83，95% CI(-36.37，-31.29)]，提示實(shí)驗(yàn)組治療后BMP-2 指數(shù)干預(yù)措施優(yōu)于對(duì)照組，圖2。

2.3.2 森林圖分析

納入的5 篇研究[11-15]均報(bào)告了患者治療后的BGP 指數(shù)，異質(zhì)性結(jié)果為χ2=544.31，(P＜0.00001)，I2=99%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，運(yùn)用固定效應(yīng)模型分析[OR=0.33，95% CI(0.23，0.43)]提示實(shí)驗(yàn)組治療后BGP 指數(shù)干預(yù)措施優(yōu)于對(duì)照組，圖3。

2.3.3 森林圖分析

納入的5 篇研究[11-15]均報(bào)告了患者治療后的ALP 指數(shù)，總體異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為χ2=18.47，(P=0.001)，I2=78%，運(yùn)用固定效應(yīng)模型分析[OR=-12.09，95% CI(-15.13，-9.05)]提示實(shí)驗(yàn)組治療后ALP 指數(shù)干預(yù)措施優(yōu)于對(duì)照組，圖4。

2.4 治療后骨痂形成評(píng)分

森林圖分析：納入的4 篇研究[10,12,15,16]均報(bào)告了患者治療后3 個(gè)月的骨痂形成評(píng)分，得到χ2=5.25，P=0.15(＞0.05)，I2=43%，使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，有意義[RR=0.42，95% CI(0.29，0.54)]，提示實(shí)驗(yàn)組治療后3 個(gè)月的骨痂形成評(píng)分干預(yù)措施優(yōu)于對(duì)照組，圖5。

2.5 敏感性分析

對(duì)于相關(guān)文獻(xiàn)采用依次剔除，然后再統(tǒng)計(jì)，得到的分析結(jié)果無(wú)明顯差異，這表明分析結(jié)果是相對(duì)穩(wěn)定的。

3 討論

骨折愈合過(guò)程臨床常包括發(fā)生炎性血腫、原始愈傷組織形成、重塑骨板三個(gè)階段。血清骨代謝指標(biāo)，包括BMP-2，BGP，ALP 在每個(gè)階段均相應(yīng)發(fā)生變化[17,18]。尤其是老年人骨折后容易造成延遲愈合和骨折不愈合，倘若延誤治療，身體不易恢復(fù)，心理易受傷害，必然導(dǎo)致生活質(zhì)量下降[19]。故此，探索一種有效且安全的治療方法，用于老年延遲骨折愈合和不愈合的患者是非常有必要的。

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)非常深刻，雖然中醫(yī)上并沒(méi)有骨折不愈合的具體病名，但就其病證而言，一般認(rèn)為其屬“骨痿”、“骨虛”、“骨痹”等范疇[20-22]。即骨折延遲愈合的病因與現(xiàn)代所謂骨骼營(yíng)養(yǎng)的缺乏相關(guān)，其病機(jī)是人體骨折受傷后的氣滯血瘀[23]、經(jīng)絡(luò)不暢[24]，和本身之氣血虛弱[25]、先后天之本失養(yǎng)[26]共同導(dǎo)致，骨髓不充、骨質(zhì)不堅(jiān)，使得筋骨不能生長(zhǎng)接續(xù)，故而行氣活血、舒經(jīng)活絡(luò)、益氣養(yǎng)血、填髓補(bǔ)腎、接筋續(xù)骨則為其基本治療原則。在常規(guī)治療過(guò)程中配合赤參壯骨湯治療，可以起到活絡(luò)通經(jīng)、補(bǔ)氣養(yǎng)血、健脾益腎、填精充髓的作用。赤參壯骨湯中赤參益氣活血通筋、解毒祛瘀消腫[27]；山茱萸可補(bǔ)血柔筋，合熟地黃養(yǎng)血活血、滋養(yǎng)肝腎；淮山藥補(bǔ)氣健脾、補(bǔ)養(yǎng)后天；枸杞子起養(yǎng)精血、補(bǔ)肝腎之效，充溢先天；淫羊藿則可填髓益精、通陽(yáng)補(bǔ)腎[28]，杜仲配佐其中加強(qiáng)通經(jīng)絡(luò)、續(xù)筋骨作用，仙茅補(bǔ)腎壯陽(yáng)，兼祛濕、強(qiáng)筋骨；補(bǔ)骨脂填精益腎，加強(qiáng)充養(yǎng)筋骨之效；懷牛膝活血通經(jīng)，祛瘀生新；全方共奏調(diào)和氣血、滋養(yǎng)先后天本源、強(qiáng)筋壯骨之效。

雖然本研究納入的RCT 嚴(yán)格按照制定的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，但總體質(zhì)量仍較低，其主要表現(xiàn)為：樣本量少，缺乏中心研究；所有研究均為國(guó)內(nèi)單中心研究；缺乏統(tǒng)一的處理周期使結(jié)果更具可變性；受學(xué)習(xí)地區(qū)和語(yǔ)言的限制，部分研究對(duì)分配方法的描述不明確；部分涉及分配隱藏和盲法設(shè)置，較少引用隨機(jī)序列生成方法分配隱藏研究；治療后不良反應(yīng)及感染病例缺乏有效的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較；缺乏長(zhǎng)期的隨訪；中藥藥物的選擇存在一定差異，包括劑量，配比濃度，種類；常規(guī)治療，包括骨瓜提取物、高壓氧及體外沖擊波等基礎(chǔ)治療沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)；骨折的部位程度，愈合情況，時(shí)間沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。這些可能會(huì)導(dǎo)致偏差，從而難以客觀評(píng)估赤神壯骨湯在延遲骨折愈合中的作用，并且與此同時(shí)，包含的文獻(xiàn)大多是積極的結(jié)果，可能高估了真正的治療效果，容易導(dǎo)致偏差。

圖2 BMP-2 指數(shù)森林圖

圖3 BGP 指數(shù)森林圖

圖4 ALP 指數(shù)森林圖

圖5 治療后骨痂形成評(píng)分森林圖

綜上，赤參壯骨湯具有促進(jìn)骨折愈合作用，治療后降低血清骨代謝指標(biāo)，赤參壯骨湯加常規(guī)治療后骨痂形成評(píng)分優(yōu)于單一的常規(guī)治療，由于文獻(xiàn)一般，有些質(zhì)量偏低，故今后臨床研究需求采集大量樣品，中心多樣化，提高文獻(xiàn)質(zhì)量與標(biāo)準(zhǔn)的RCT，以期赤參壯骨湯配合常規(guī)治療治療老年骨折延遲愈合得到進(jìn)一步有效驗(yàn)證和證實(shí)。