王智勇，王洪亞，馬勝男，蔡永芹，周瑋琰，劉麗萍1，

1山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院，濟(jì)南 250021；2德州市市立醫(yī)院；3山東省第二人民醫(yī)院（山東省耳鼻喉醫(yī)院）；4山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院

增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變（PDR）是糖尿病最嚴(yán)重的眼科并發(fā)癥，可引起患者視功能異常［1］。目前主要通過(guò)玻璃體切除術(shù)來(lái)去除PDR患者眼內(nèi)的增殖膜及新生血管，但術(shù)中纖維血管膜引起的出血會(huì)導(dǎo)致手術(shù)難度增加，導(dǎo)致手術(shù)失敗，并提高并發(fā)癥發(fā)生率［2］。術(shù)前給予眼內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）藥物可降低PDR手術(shù)失敗率及并發(fā)癥發(fā)生率。阿柏西普眼內(nèi)注射溶液是2018年被我國(guó)批準(zhǔn)上市的一種抗VEGF藥物，是一種重組融合蛋白。VEGF和促紅細(xì)胞生成素（EPO）是已知的在PDR發(fā)生發(fā)展中起重要作用的促新生血管因子。對(duì)VEGF、EPO進(jìn)行監(jiān)測(cè)，可了解PDR患者視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及新生血管的發(fā)展變化，這對(duì)患者病情進(jìn)展和手術(shù)預(yù)后評(píng)估有重要價(jià)值。本研究用玻璃體腔注射阿柏西普來(lái)聯(lián)合玻璃體切除術(shù)治療PDR，并觀察其治療效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年10月—2020年3月山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院收治的PDR患者59例，隨機(jī)分為觀察組30例、對(duì)照組29組。觀察組男14例、女16例，年齡（58±2）歲，DR分期：Ⅳ期16例、Ⅴ期10例、Ⅵ期4例，病程（15.40±0.98）年，空腹血糖（10.08±0.58）mmol/L，糖化血紅蛋白（8.47±0.33）mmol/L；對(duì)照組男16例、女13例，年齡（55±2）歲，DR分期：Ⅳ期18例、Ⅴ期5例、Ⅵ期6例，病程（15.10±1.22）年，空腹血糖（8.54±0.56）mmol/L，糖化血紅蛋白（9.00±0.34）mmol/L。兩組上述資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)PDR國(guó)際臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)篩選患者［3］。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞18歲、2型糖尿病、自愿參與研究、可進(jìn)行定期隨訪；診斷明確同時(shí)有手術(shù)指征；手術(shù)當(dāng)日空腹血糖≤8 mmol/L；無(wú)全身其他疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿??；有外傷史以及內(nèi)眼手術(shù)史，有其他各類視網(wǎng)膜疾?。谎强刂撇患?。本研究經(jīng)山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 兩組均行玻璃體切除手術(shù)治療，行球后利多卡因麻醉后25 G玻璃體切除手術(shù)，手術(shù)開(kāi)始先抽取玻璃體液0.5 mL后再打開(kāi)內(nèi)眼灌注，取出的玻璃體液離心后放-80℃冰箱保存。另外，觀察組于術(shù)前3～5 d給予玻璃體腔注射阿柏西普。玻璃體腔注藥術(shù)操作方法：注藥術(shù)前3 d及術(shù)后1周給予可樂(lè)必妥眼液點(diǎn)術(shù)眼每日4次，每次1～2滴，預(yù)防感染。鋪消毒鋪巾，用愛(ài)爾凱因眼液表面麻醉患者眼球3次，自角鞏膜緣后4 mm向玻璃體腔內(nèi)注射阿柏西普（Bayer公司，德國(guó)）0.05 mL，按壓注射部位30～60 s，觀察有無(wú)出血、針孔滲漏等。

1.3 觀察指標(biāo)及方法

1.3.1 玻璃體腔內(nèi)VEGF、EPO檢測(cè) 采用ELISA實(shí)驗(yàn)。按照試劑盒說(shuō)明書(shū)將標(biāo)準(zhǔn)品按照不同濃度配置好后加入孔中，樣品孔中加入待測(cè)樣本玻璃體。加入一抗、孵育、洗滌，再加入底物試劑A、B，于37℃恒溫培養(yǎng)箱中孵育15 min，加入終止液。孵育10 min之內(nèi)采用ELX808酶標(biāo)儀測(cè)定各孔450 nm處光密度值，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算樣品濃度。

1.3.2 黃斑中心凹厚度（CMT）、最佳矯正視力（BCVA）檢測(cè) 分別于術(shù)前及術(shù)后1周、1月，采用光學(xué)相干斷層成像（OCT）檢測(cè)黃斑中心凹厚度（CMT），采用ETDRS視力表檢查最佳矯正視力（BCVA）。

1.3.3 手術(shù)并發(fā)癥 采用裂隙燈顯微鏡、間接眼底鏡、眼底照相、B超、眼壓計(jì)等檢測(cè)觀察術(shù)后1個(gè)月醫(yī)源性裂孔、玻璃體積血（二次出血）、前房積血（二次出血）及眼壓升高（＞25 mmHg）等并發(fā)癥的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布計(jì)量資料用±s表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組玻璃體腔內(nèi)VEGF、EPO水平比較 觀察組玻璃體腔內(nèi)VEGF、EPO水平分別為（561.32±4.43）pg/mL、（463.18±55.17）U/L；對(duì)照組玻璃體腔內(nèi)VEGF、EPO水平分別為（777.00±6.10）pg/mL、（717.06±90.05）U/L。與對(duì)照組比較，觀察組玻璃體腔內(nèi)VEGF、EPO水平低（P均＜0.05）。

2.2 兩組手術(shù)前后CMT、BCVA比較 術(shù)前，兩組CMT、BCVA比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后1周、1月，兩組CMT、BCVA低于術(shù)前，且觀察組CMT、BCVA低于對(duì)照組（P均＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較 觀察組發(fā)生醫(yī)源性裂孔1例、玻璃體積血1例、前房積血2例、眼壓升高2例，并發(fā)癥發(fā)生率為20%；對(duì)照組醫(yī)源性裂孔3例、玻璃體積血2例、前房積血3例、眼壓升高5例，并發(fā)癥發(fā)生率為44%。觀察組并發(fā)癥發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05）。

3 討論

糖尿病視網(wǎng)膜病變作為一種嚴(yán)重的致盲性疾病，發(fā)病率越來(lái)越高，PDR作為糖尿病最嚴(yán)重的眼部并發(fā)癥。研究表明，視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增生增殖和新血管的形成是PDR主要臨床病理表現(xiàn)［4］，同時(shí)伴隨著新生血管的不斷生長(zhǎng)，最終形成纖維增殖膜牽拉視網(wǎng)膜，導(dǎo)致?tīng)坷曰蚩自葱砸暰W(wǎng)膜脫離［5］，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量［6］。因此，找尋一種安全、行之有效的治療方案有重要意義。

表1 兩組手術(shù)前后CMT、BCVA比較（±s）

表1 兩組手術(shù)前后CMT、BCVA比較（±s）

注：與本組術(shù)前相比，*P＜0.05；與對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)相比，#P＜0.05。

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目前臨床主要通過(guò)玻璃體切除術(shù)去除PDR患者眼內(nèi)的新生血管以及纖維增殖膜，來(lái)治療脫離的視網(wǎng)膜［7］。但手術(shù)過(guò)程中眼內(nèi)的新生血管膜易再次破裂導(dǎo)致出血，不僅影響術(shù)野，增加了手術(shù)難度及操作時(shí)間，同時(shí)還易引發(fā)術(shù)后玻璃體及前房的再次出血、孔源性視網(wǎng)膜脫離、眼壓增高等相關(guān)并發(fā)癥，從而影響手術(shù)效果。

VEGF作為目前已知的最重要的血管生成因子，在新生血管的病理生理形成過(guò)程中及PDR疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用［8］。目前抗VEGF藥物被廣泛應(yīng)用于PDR患者的玻璃體切除術(shù)前，以提高玻璃體切除手術(shù)的治療效果［9］，同時(shí)可減輕患者黃斑水腫，減少術(shù)中出血［10］。而EPO是一種糖蛋白細(xì)胞因子，缺氧可以刺激及促進(jìn)其分泌。EPO在人視網(wǎng)膜組織中可以檢測(cè)到。研究表明，EPO是一種能獨(dú)立作用的促進(jìn)新生血管形成的相關(guān)因子［11］，PDR患者的眼內(nèi)及體內(nèi)EPO水平明顯高于正常人群；同時(shí)發(fā)現(xiàn)玻璃體和血漿中EPO與PDR發(fā)生發(fā)展相關(guān)性也高于VEGF［12］。這些研究都表明玻璃體及體內(nèi)EPO水平增加可能是PDR發(fā)生發(fā)展的原因。因此多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，在PDR發(fā)生發(fā)展中VEGF與EPO起重要作用［13］。

阿柏西普是一種是由人免疫球蛋白G1的Fc段與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體胞外結(jié)構(gòu)域相結(jié)合的一種重組融合蛋白，作為一種新穎的抗VEGF治療藥物，可與VEGF-A、VEGF-B以及胎盤生長(zhǎng)因子（PIGF）緊密結(jié)合，從而產(chǎn)生足夠的抗VEGF作用，達(dá)到消退新生血管，減少視網(wǎng)膜血管的滲漏以及抑制黃斑水腫的作用［14-15］。大量文獻(xiàn)報(bào)道，在PDR的發(fā)生發(fā)展中VEGF和EPO聯(lián)合起著重要作用，但是眼內(nèi)注射阿柏西普后玻璃體腔內(nèi)的VEGF和EPO因子的表達(dá)變化情況，目前尚未有相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道。

本研究中對(duì)照組行常規(guī)玻璃體切除術(shù)，觀察組另外于術(shù)前3～5 d行玻璃體腔內(nèi)注射阿柏西普［16］。結(jié)果顯示，觀察組玻璃體腔內(nèi)VEGF、EPO水平較對(duì)照組低?？梢?jiàn)，阿柏西普可降低玻璃體腔VEGF、EPO水平，從而抑制新生血管的形成。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1周、1月兩組CMT、BCVA均低于術(shù)前，且觀察組CMT、BCVA低于對(duì)照組。觀察組并發(fā)癥發(fā)生率低于對(duì)照組，這與王萍等［17］的報(bào)道結(jié)果一致。這表明，阿柏西普聯(lián)合玻璃體切除術(shù)能有效改善PDR患者CMT、BCVA，減少并發(fā)癥的發(fā)生。這可能由于術(shù)前玻璃體內(nèi)注射阿柏西普能有效抑制患者VEGF、EPO等血管生成因子的分泌，抑制血管新生，使視網(wǎng)膜新生血管不同程度的萎縮或消退，降低了術(shù)中清除玻璃體積血及剝除玻璃體視網(wǎng)膜增殖膜的難度，降低手術(shù)損傷風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，術(shù)前玻璃體腔注射阿柏西普并輔助玻璃體切割術(shù)治療PDR能夠顯著降低患者玻璃體腔內(nèi)VEGF、EPO水平，減輕黃斑水腫，提高患者術(shù)后視力，降低并發(fā)癥發(fā)生率，是一種安全有效的治療方案。