劉笑藝 童笑梅

（北京大學(xué)第三醫(yī)院新生兒科，北京 100191）

有創(chuàng)機(jī)械通氣是新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（neonatal intensive care unit，NICU）常用的生命支持技術(shù)。但長(zhǎng)時(shí)間氣管插管會(huì)增加早產(chǎn)兒繼發(fā)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）、支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）的機(jī)會(huì)［1-2］，盡早成功撤離呼吸機(jī)是早產(chǎn)兒呼吸管理的目標(biāo)。撤機(jī)后部分患兒會(huì)因各種原因出現(xiàn)呼吸困難加重，需要重新氣管插管行有創(chuàng)機(jī)械通氣。既往研究表明22%～28%的早產(chǎn)兒會(huì)面臨撤機(jī)失敗的問(wèn)題［3］，反復(fù)氣管插管會(huì)導(dǎo)致呼吸道創(chuàng)傷、心動(dòng)過(guò)緩、高碳酸血癥及腦血流和氧合改變［4］，導(dǎo)致更多不良結(jié)局，如何采取措施降低撤機(jī)失敗率應(yīng)作為NICU關(guān)注的焦點(diǎn)。目前國(guó)外研究顯示撤機(jī)失敗與胎齡小、出生體重低、撤機(jī)前吸入氧濃度（fraction of inspired oxygen，F(xiàn)iO2）較高、撤機(jī)前動(dòng)脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）較高、撤機(jī)前平均氣道壓（mean airway pressure，MAP） 較高等有關(guān)［2，5-6］，但我國(guó)早產(chǎn)兒有創(chuàng)機(jī)械通氣撤機(jī)前后呼吸管理及撤機(jī)失敗現(xiàn)狀的報(bào)道較少，近5年來(lái)僅2020年復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院1項(xiàng)回顧性研究顯示，胎齡越小，氣管插管拔管失敗率越高［7］，目前尚無(wú)基于循證的預(yù)測(cè)撤機(jī)失敗的方法。本研究通過(guò)回顧總結(jié)北京大學(xué)第三醫(yī)院兒科NICU住院的有創(chuàng)機(jī)械通氣的早產(chǎn)兒資料，了解其初次撤機(jī)失敗的發(fā)生率，探討早產(chǎn)兒有創(chuàng)機(jī)械通氣初次撤機(jī)失敗的相關(guān)危險(xiǎn)因素，為預(yù)防早產(chǎn)兒機(jī)械通氣撤機(jī)失敗、提高呼吸機(jī)治療成功率提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2015年1月1日至2019年12月31日北京大學(xué)第三醫(yī)院兒科NICU收治的生后72 h內(nèi)行有創(chuàng)機(jī)械通氣的早產(chǎn)兒（胎齡＜37周）為研究對(duì)象。符合下列標(biāo)準(zhǔn)之一給予氣管插管：（1）頻繁的呼吸暫停，經(jīng)咖啡因或持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）干預(yù)無(wú)效；（2）FiO2＞0.6～0.7，動(dòng)脈血氧分壓＜50～60 mm Hg或經(jīng)皮血氧飽和度＜85%（紫紺型先天性心臟病除外）；（3）PaCO2＞60～65 mm Hg，伴持續(xù)性酸中毒 （pH＜7.20）［8］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）撤機(jī)前死亡或放棄治療自動(dòng)出院；（2）患有復(fù)雜先天性心臟病、嚴(yán)重先天畸形、遺傳代謝??；（3）因外科疾病轉(zhuǎn)外院治療；（4）未達(dá)撤機(jī)指征但患兒家屬拒絕繼續(xù)機(jī)械通氣；（5）臨床資料缺失。本研究經(jīng)北京大學(xué)第三醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（118-01）。

1.2 研究分組

所有納入研究的患兒根據(jù)初次撤機(jī)后72 h內(nèi)是否需要再次有創(chuàng)機(jī)械通氣，分為撤機(jī)成功組和撤機(jī)失敗組［2，9］。撤機(jī)標(biāo)準(zhǔn)：（1） 患兒生命體征穩(wěn)定；（2）呼吸機(jī)參數(shù)：FiO2≤30%，呼氣末正壓（positive end expiratory pressure，PEEP） ≤6 cm H2O，MAP≤8 cm H2O；（3） 撤機(jī)前4 h血?dú)夥治觯篜aCO2＜50 mm Hg，pH≥7.3［8，10］。再插管指征：出現(xiàn)下列情況≥1項(xiàng)時(shí)考慮重新插管：（1）近4 h內(nèi)需要進(jìn)行面罩通氣的呼吸暫?；蛐膭?dòng)過(guò)緩（心率＜100次/min持續(xù)10 s以上）發(fā)作≥2次；（2）FiO2比撤機(jī)前基線水平升高＞20%或FiO2＞50%；（3）PaCO2較撤機(jī)前基線＞15 mm Hg或PaCO2＞60 mm Hg［10-12］。

1.3 臨床資料收集

收集所有研究對(duì)象的臨床資料，包括：（1）早產(chǎn)兒一般情況：性別、胎齡、出生體重、小于胎齡兒（small for gestational age，SGA）、雙胎；（2）圍生期情況：母親患妊娠糖尿病、妊娠期高血壓疾病、產(chǎn)前應(yīng)用足量地塞米松、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)房?jī)?nèi)插管、Apgar評(píng)分；（3）初次撤機(jī)前的情況：肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）、血管活性藥物（多巴胺、多巴酚丁胺、米力農(nóng)、腎上腺素、去甲腎上腺素、西地那非等）、咖啡因、糖皮質(zhì)激素（撤機(jī)前30 min靜脈滴注地塞米松0.5 mg/kg）的使用情況，有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間，初次撤機(jī)時(shí)日齡，動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）等；（4）初次撤機(jī)前后呼吸機(jī)模式及參數(shù)；（5）預(yù)后結(jié)局指標(biāo)及并發(fā)癥。

1.4 觀察結(jié)局及相關(guān)診斷與定義

主要結(jié)局指標(biāo)：（1）撤機(jī)前死亡或放棄治療：包括死亡患兒和放棄治療非計(jì)劃出院患兒；（2）中-重度BPD：根據(jù)2001年美國(guó)國(guó)立兒童健康和人類發(fā)展研究所制定的標(biāo)準(zhǔn)［13］。

次要結(jié)局指標(biāo)：（1）VAP：有創(chuàng)機(jī)械通氣48 h后發(fā)生的肺炎［14］；（2）氣胸：以胸部影像學(xué)為依據(jù)；（3）出院前診斷早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）：以眼科會(huì)診意見(jiàn)為依據(jù)，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變篩查指南（2014年）》［15］；（4）壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）：診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)參照第5版《實(shí)用新生兒學(xué)》［16］；（5）敗血癥：診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《新生兒敗血癥診斷及治療專家共識(shí)（2019年 版） 》［17］；（6） 腦 室 內(nèi) 出 血 （intraventricular hemorrhage，IVH）：以頭顱超聲影像為依據(jù)，根據(jù)Papile分級(jí)法診斷［18］；（7） 腦室周圍白質(zhì)軟化（periventricular leukomalacia，PVL）：以頭顱超聲影像為依據(jù)，頭顱超聲根據(jù)《新生兒顱腦超聲診斷學(xué)》［19］診斷；（8）吸氧天數(shù)；（9）住院時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 27.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2、連續(xù)校正χ2或Fisher確切概率法檢驗(yàn)；多因素分析采用logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

2015年1月1日至2019年12月31日共收治生后72 h內(nèi)有創(chuàng)機(jī)械通氣的早產(chǎn)兒403例，其中初次撤機(jī)前死亡或放棄治療的患兒74例，復(fù)雜先天性心臟病、嚴(yán)重先天畸形的患兒20例，因外科疾病轉(zhuǎn)院治療的患兒25例，臨床資料丟失的患兒2例，最終282例患兒納入研究。其中初次撤機(jī)成功239例，撤機(jī)失敗43例，撤機(jī)失敗率為15.2%。納入的患兒中位胎齡為29.7（28.0，31.7）周，中位出生體重為1 240（1 000，1 623）g，男性156例（55.3%）。

2.2 撤機(jī)失敗的單因素分析

撤機(jī)失敗組胎齡、出生體重均低于撤機(jī)成功組，撤機(jī)失敗組產(chǎn)房?jī)?nèi)插管比例、PDA（≥2.5 mm）的比例高于撤機(jī)成功組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.（P＜0.05）；兩組間性別、SGA、母孕期因素、Apgar評(píng)分、撤機(jī)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、撤機(jī)前有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

表1 撤機(jī)失敗組與撤機(jī)成功組早產(chǎn)兒臨床資料比較

2.3 撤機(jī)失敗的多因素logistic回歸分析

單因素統(tǒng)計(jì)分析中P＜0.1的因素，即胎齡、出生體重、產(chǎn)房?jī)?nèi)插管、剖宮產(chǎn)、應(yīng)用≥2種血管活性藥物、PDA（≥2.5 mm），納入多因素logistic回歸分析。結(jié)果顯示，應(yīng)用≥2種血管活性藥物（OR=2.48，95%CI：1.22～5.03，P＜0.05）、PDA（≥2.5 mm）（OR=4.54，95%CI：2.02～10.24，P＜0.05）是初次撤機(jī)失敗的危險(xiǎn)因素（表2）。

表2 撤機(jī)失敗的多因素logistic回歸分析

2.4 撤機(jī)失敗與撤機(jī)成功患兒結(jié)局指標(biāo)分析

單因素分析結(jié)果顯示，撤機(jī)失敗組VAP、中-重度BPD、敗血癥發(fā)生率高于撤機(jī)成功組，撤機(jī)失敗組的吸氧時(shí)間、住院時(shí)間長(zhǎng)于撤機(jī)成功組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。撤機(jī)失敗組患兒死亡或放棄治療、IVH、PVL、出院前診斷ROP的發(fā)生率較撤機(jī)成功組高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 撤機(jī)失敗組與撤機(jī)成功組早產(chǎn)兒預(yù)后比較

3 討論

早產(chǎn)兒肺發(fā)育不成熟、由于各種原因在生后不能建立正常的呼吸或者呼吸循環(huán)轉(zhuǎn)換障礙，常常需要有創(chuàng)機(jī)械通氣輔助呼吸，但長(zhǎng)時(shí)間有創(chuàng)機(jī)械通氣會(huì)導(dǎo)致肺損傷，增加VAP、BPD及敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)［2，20］，需選擇適宜的時(shí)機(jī)拔管撤機(jī)改為無(wú)創(chuàng)通氣，但在臨床中常常會(huì)面臨撤機(jī)失敗的情況。研究顯示，早產(chǎn)兒撤機(jī)失敗率為17%～19%，極早產(chǎn)兒撤機(jī)失敗率高達(dá)32%～50%［5］，本研究中早產(chǎn)兒72 h內(nèi)撤機(jī)失敗率為15.2%，由于不同機(jī)構(gòu)對(duì)撤機(jī)失敗的定義存在差異，但早產(chǎn)兒撤機(jī)失敗率仍高于足月兒和成人［21］，預(yù)防早產(chǎn)兒撤機(jī)失敗是NICU質(zhì)量改進(jìn)的重點(diǎn)目標(biāo)［22］，需探討早產(chǎn)兒撤機(jī)失敗的相關(guān)危險(xiǎn)因素及預(yù)防措施，以降低早產(chǎn)兒撤機(jī)失敗率。

我們將撤機(jī)失敗定義為撤機(jī)后72 h內(nèi)需要重新氣管插管有創(chuàng)機(jī)械通氣。關(guān)于撤機(jī)失敗的觀察時(shí)間窗目前未達(dá)一致且跨度較大［6］，本研究中撤機(jī)后24 h內(nèi)再插管的比例最高（50.0%），隨時(shí)間延長(zhǎng)再插管的比例逐漸下降，本研究中未觀察到明顯平臺(tái)期，撤機(jī)后7 d內(nèi)再插管的早產(chǎn)兒中82.7%（43/52）發(fā)生在撤機(jī)后72 h內(nèi)。因此本研究將早產(chǎn)兒撤機(jī)失敗的觀察時(shí)間窗限定在撤機(jī)后72 h，能觀察到大多數(shù)撤機(jī)失敗的信息，又避免其他混雜因素的干擾。

本研究結(jié)果顯示撤機(jī)前應(yīng)用≥2種血管活性藥物、PDA（≥2.5 mm）為撤機(jī)失敗的危險(xiǎn)因素。2017年沙特一項(xiàng)極低出生體重兒回顧性研究也得出生后3 d內(nèi)使用≥2種血管活性藥物是撤機(jī)失敗預(yù)測(cè)指標(biāo)之一［4］。新生兒生后早期要經(jīng)歷呼吸循環(huán)轉(zhuǎn)換的過(guò)程，生后呼吸建立，肺循環(huán)阻力下降，從右心經(jīng)肺動(dòng)脈流入肺的血液增多，保持足夠的右心室輸出量對(duì)氧合至關(guān)重要［23］。早產(chǎn)兒生后早期心肺狀況不穩(wěn)定，其特征是肺部不成熟、呼吸驅(qū)動(dòng)力弱和血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，表現(xiàn)為低氧血癥、低血壓［22］；已有研究證實(shí)，需要正性肌力藥物支持的早產(chǎn)兒在生后第1天右心室輸出量顯著小于血壓正常的早產(chǎn)兒［24-25］。右心輸出量減少則易發(fā)生低氧血癥，導(dǎo)致生命初期更加依賴機(jī)械通氣。在既往研究中尚未提及PDA與撤機(jī)失敗的關(guān)系，本研究中發(fā)現(xiàn)撤機(jī)失敗組在撤機(jī)時(shí)PDA（≥2.5 mm）比例高于撤機(jī)成功組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，多因素logistic回歸分析顯示PDA（≥2.5 mm）與撤機(jī)失敗顯著相關(guān)。由于DA開放引起肺出血是撤機(jī)后再次插管的一個(gè)重要原因，本研究中由于肺出血再次氣管插管的患兒占16.3%（7/43），因此在臨床撤機(jī)前應(yīng)重視DA的大小及有無(wú)血流動(dòng)力學(xué)意義，必要時(shí)給予臨床干預(yù)。本研究中兩組初次撤機(jī)前有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間（72 h vs 70 h）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，根據(jù)本研究結(jié)論仍支持適宜條件下早期撤機(jī)［7，23，26］。

在預(yù)防撤機(jī)失敗的通氣策略上，本研究中兩組撤機(jī)前有創(chuàng)呼吸機(jī)模式為同步間歇指令通氣或高頻振蕩通氣（high-frequency oscillation ventilation，HFOV）對(duì)撤機(jī)結(jié)局無(wú)影響。2021年何明嫄等［27］納入NICU中首選HFOV治療呼吸窘迫綜合征的早產(chǎn)兒101例，HFOV直接撤機(jī)組（n=50）與HFOV轉(zhuǎn)為同步間歇指令通氣撤機(jī)組（n=51）撤機(jī)失敗率（8%vs 14%）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此撤機(jī)前呼吸機(jī)模式與撤機(jī)結(jié)局無(wú)關(guān)。我們的數(shù)據(jù)分析顯示兩組間在撤機(jī)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、咖啡因、撤機(jī)前后呼吸機(jī)設(shè)置大致相當(dāng)。這些結(jié)果反映了我們?cè)谠绠a(chǎn)兒呼吸管理方面的認(rèn)識(shí)一致。在其他研究中，這些參數(shù)變化很大［2，5］，可能反映了不同醫(yī)療中心的特點(diǎn)及經(jīng)驗(yàn)水平。

本研究作為回顧性病例-對(duì)照研究，存在一些局限性：（1）本研究納入的人群為早產(chǎn)兒，不同胎齡新生兒生理特點(diǎn)存在差異，應(yīng)進(jìn)行更加細(xì)致的分層研究，以制定不同標(biāo)準(zhǔn)的撤機(jī)失敗觀察時(shí)間窗；（2）本研究未對(duì)撤機(jī)前pH、PaCO2、FiO2進(jìn)行比較，今后需完善相應(yīng)試驗(yàn)指標(biāo)來(lái)獲得撤機(jī)前pH、PaCO2、FiO2的截?cái)嘀祦?lái)預(yù)測(cè)成功撤機(jī)；（3）本研究只關(guān)注了首次撤機(jī)失敗，但在臨床實(shí)際中，有一部分患兒會(huì)經(jīng)歷反復(fù)多次氣管插管，會(huì)有更多影響因素，需分層設(shè)計(jì)研究；（4）本研究為單中心研究，不同醫(yī)療中心對(duì)早產(chǎn)兒呼吸管理上存在差異，因此可能存在研究對(duì)象的選擇偏倚。雖然本研究存在上述局限性，但依然可為臨床決策和撤機(jī)失敗的早期預(yù)測(cè)提供依據(jù)。

綜上，早產(chǎn)兒撤機(jī)失敗率較高，可能與呼吸循環(huán)不穩(wěn)定有關(guān)，撤機(jī)失敗可能增加早產(chǎn)兒不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。如何降低撤機(jī)失敗率、減少因撤機(jī)失敗帶來(lái)的不良預(yù)后等問(wèn)題，值得進(jìn)一步大樣本研究。