周雨婷 朱斌 馬雁

摘 要 雙特異性抗體現(xiàn)已成為腫瘤免疫治療藥物的熱點(diǎn)，而其誘發(fā)的與免疫相關(guān)的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）可能危及生命，已成為當(dāng)前關(guān)注的焦點(diǎn)。我院Ⅰ期臨床試驗(yàn)1例乳腺癌患者，首次輸注重組人源化雙功能單克隆抗體MBS301在11 min后出現(xiàn)胸悶、氣急漸加重、周身濕冷、血氧下降等癥狀，考慮為CRS。予以甲潑尼龍琥珀酸鈉抗炎，哌拉西林鈉舒巴坦鈉及利奈唑胺抗感染、化痰等對癥治療，患者癥狀好轉(zhuǎn)。及時應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以治療雙特異性單克隆抗體引起的CRS。

關(guān)鍵詞 重組人源化雙功能單克隆抗體 細(xì)胞因子釋放綜合征 糖皮質(zhì)激素

中圖分類號：R979.19； R965.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B 文章編號：1006-1533（2021）09-0036-03

A case report of recombinant humanized bispecific monoclonal antibodyinduced cytokine release syndrome

ZHOU Yuting*， ZHU Bin， MA Yan* *

（Department of Pharmacy， Shanghai Cancer Center， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT The bispecific monoclonal antibody （mAbs） has been recently becoming a hotspot in cancer immunotherapy. Meanwhile， the immune-related fatal cytokine release syndrome （CRS） triggered by bispecific mAbs may be life-threatening and has become the focus of current attention. We reported a case that a female patient with relapse and metastatic breast cancer who underwent an initial infusion of MBS301 developed such symptoms as chest distress， dyspnea， clammy body， hypoxemia and so on 11 minutes after infusion. Methylprednisolone sodium succinate， piperacillin sodium and sulbactam sodium as well as linezolid were subsequently administered and her symptoms were improved. Therefore， glucocorticoid combined with antibiotics can be timely used for the treatment of CRS caused by bispecific antibody.

KEy WORDS recombinant humanized bispecific monoclonal antibody； cytokine release syndrome； glucocorticoid

近年來，隨著生物技術(shù)的迅速發(fā)展，雙特異性抗體（bispecific antibody，biAb）已經(jīng)成為腫瘤免疫治療的關(guān)注熱點(diǎn)。重組人源化雙功能單克隆抗體MBS301是一種巖藻糖全敲除的雙特異性抗人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）抗體，目前處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)，用于治療HER-2陽性乳腺癌和胃癌。隨著雙特異性抗體臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的積累，其固有的和潛在的致命性不良反應(yīng)尤其是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）備受重視。CRS是免疫治療中多種因素觸發(fā)的全身性炎癥反應(yīng)。其特征是細(xì)胞因子的顯著升高并且伴有以下相關(guān)癥狀：呼吸困難、發(fā)熱、頭痛、低血壓、惡心、皮疹、心動過速、低氧血癥。本文報道我院1例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者首次使用MBS301時發(fā)生CRS的案例，以期為臨床提供參考。

1 臨床資料

患者，女，58歲，左乳腺癌術(shù)后（ER-，PR-，HER-2+），左胸壁復(fù)發(fā)，肺﹑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2019年6月19日參加“評價注射用重組人源化雙功能單克隆抗體MBS301治療HER-2陽性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性惡性實(shí)體瘤的安全性﹑耐受性和藥代動力學(xué)的開放﹑劑量遞增的Ⅰ期臨床研究”。

2 治療及結(jié)果

2019年7月9日，患者首次接受MBS301輸注治療，11 min后出現(xiàn)胸悶﹑氣急漸加重、周身濕冷、血氧下降、兩肺滿布濕啰音，免疫相關(guān)細(xì)胞因子和炎癥因子水平明顯升高。白細(xì)胞介素-6（IL-6）與白細(xì)胞介素-10（IL-10）分別上升至基線水平的94倍和148倍；C-反應(yīng)蛋白（CRP）在用藥后第2天達(dá)峰值，為基線水平的7.5倍，降鈣素原（PCT）升高不明顯。先后靜脈給藥地塞米松、氫化可的松琥珀酸鈉、呋塞米、二羥丙茶堿對癥治療，無效。15：13時轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU），予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉160 mg抗炎，注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉4.5 g及利奈唑胺注射液600 mg/300 ml抗感染、化痰等對癥治療，細(xì)胞因子水平回落，CRP、PCT含量逐漸下降，患者胸悶、氣急、缺氧癥狀明顯好轉(zhuǎn)。7月15日患者轉(zhuǎn)出ICU，繼續(xù)激素緩慢減量及抗生素治療。7月22日出院。上報嚴(yán)重不良事件（serious adverse event，SAE），隨訪報告為“CRS”，危及生命?；颊咧委熐昂驝RP、PCT含量及白細(xì)胞介素水平變化見圖1、表1。

3 討論

MBS301是全球首個巖藻糖全敲除的雙特異性抗體。作用機(jī)制為同時結(jié)合HER-2抗原的D2和D4結(jié)構(gòu)域，發(fā)揮曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)合協(xié)同的效應(yīng)；巖藻糖敲除增強(qiáng)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（antibodydependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC），使其具有更好的抗腫瘤活性[1]。MBS301目前處于Ⅰ期臨床研發(fā)階段，是針對HER-2陽性乳腺癌和胃癌的試驗(yàn)藥物。

雙特異性抗體是通過雙靶向免疫抗原和腫瘤抗原，激發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)，從而殺死腫瘤細(xì)胞。但是由于T細(xì)胞重定向雙特異性抗體在殺傷靶細(xì)胞的過程中，也可能同時誘導(dǎo)新活化的T細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子[2]。2006年3月的TGN1412事件[3]，Teachey等[4]報道難治性B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血病患者給予博納吐單抗后發(fā)生CRS。這些案例研究均提示，需關(guān)注雙特異性抗體藥物固有、潛在的甚至致命的系統(tǒng)性炎性免疫應(yīng)答——CRS。

本例患者于當(dāng)天給藥后IL-6達(dá)650 pg/ml峰值； 白細(xì)胞介素-8（IL-8）、IL-10分別為508 pg/ml、739 pg/ ml?？梢杂^察到患者IL-6、IL-8、IL-10水平在用藥后顯著升高。有研究表明，IL-6是CRS主要的調(diào)控因子[5]；也有臨床結(jié)果顯示，重度CRS的許多典型癥狀與IL-6相關(guān)[6]，如：血管外滲、彌漫性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、心肌癥可能；IL-6亦能夠介導(dǎo)神經(jīng)毒性[7]。此外，CRP作為有價值的生物標(biāo)志物可以衡量其嚴(yán)重程度[8]。該患者在給藥后第二天（7月10日）測得CRP為118.1 mg/ml，研究表明，CRP的峰值水平及其倍數(shù)差異在一定程度可識別重度CRS的風(fēng)險[9]。因此，在出現(xiàn)CRS癥狀期間常規(guī)監(jiān)測CRP水平可能具有臨床實(shí)用價值。值得注意的是CRS和輸液反應(yīng)都會出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、呼吸困難等相似的臨床癥狀，如何鑒別診斷二者尤為重要，CRS以IL-6、IL-10、 γ干擾素（IFN-γ）等細(xì)胞因子水平短時間內(nèi)迅速上升為特征。如果患者其中一種細(xì)胞因子水平高于正常水平250倍或者兩種細(xì)胞因子同時高于正常水平75倍，可考慮CRS[10]。該患者接受治療前后相關(guān)細(xì)胞因子增高水平符合這一判斷標(biāo)準(zhǔn)，最終判定為雙特異性抗體（MBS301）誘發(fā)的CRS。

基于ASTCT（American Society for Transplantation and Cellular Therapy）CRS分級共識[6]指出的3級CRS為：①發(fā)熱，體溫≥38 ℃；②低血壓，需要1種血管加壓藥物；③低氧血癥，需要高流量（速率>6 L/min）鼻導(dǎo)管吸氧、面罩吸氧等。本例CRS患者體溫38 ℃、救治過程中予以去甲腎上腺素6 mg持續(xù)靜脈注射（血壓95/63 mmHg）、5 L/min面罩吸氧（血氧飽和度84%），均符合上述指南標(biāo)準(zhǔn)，考慮患者為3級嚴(yán)重CRS（sCRS≥3級）。

患者胸部CT平掃示兩肺大面積滲出性病變，兩側(cè)胸腔積液。痰培養(yǎng)提示金黃色葡萄球菌。白細(xì)胞計數(shù)22.1×109/L、淋巴細(xì)胞計數(shù)0.3×109/L、中性粒細(xì)胞計數(shù)21.5×109/L，PCT和CRP均升高。予注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4.5 g q8h靜脈滴注）聯(lián)合利奈唑胺注射液（0.6 g：300 ml bid靜脈滴注）抗細(xì)菌治療。用藥后5 d CT顯示兩肺彌漫滲出改變及兩側(cè)胸腔積液均較前吸收，炎癥因子逐漸恢復(fù)正常水平，患者胸悶、氣急、缺氧癥狀明顯好轉(zhuǎn)，表明選用的抗感染治療方案合理，用法用量正確。

本例患者以糖皮質(zhì)激素甲潑尼龍琥珀酸鈉為主要治療藥物，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉及利奈唑胺抗感染、化痰等對癥治療，患者癥狀好轉(zhuǎn)（未復(fù)發(fā)）。臨床經(jīng)驗(yàn)表明糖皮質(zhì)激素治療CRS有效，通常甲潑尼龍以2 mg /（kg·d）為起始劑量，數(shù)日逐漸減量至停藥。研究表明，對于（IL-6難以阻滯的案例亦或也是）伴有嚴(yán)重神經(jīng)毒性的CRS 3或4級患者/CRS 3或4級相關(guān)神經(jīng)功能障礙的患者，在血液動力學(xué)相對穩(wěn)定并且無致命性癥狀的前提條件下，糖皮質(zhì)激素或可考慮作為首選一線免疫抑制治療藥物（地塞米松0.5 mg/kg，最大劑量10 mg/劑）[11]。此外，重組人源化抗人IL-6受體單克隆抗體托珠單抗對于重度或嚴(yán)重威脅生命的CRS有效[12]。一般情況下，可給予成人托珠單抗8 mg/kg；體重<30 kg的患者12 mg/ kg，每次滴注劑量不超過800 mg，靜脈滴注時間1 h以上，給藥間隔時間至少8 h。如在24至48 h內(nèi)臨床無明顯改善，可選擇追加應(yīng)用相應(yīng)劑量。與糖皮質(zhì)激素不同的是托珠單抗不能透過血腦屏障。據(jù)悉，本例重組人源化雙功能單克隆抗體致CRS事件目前尚未有其他文獻(xiàn)報道。糖皮質(zhì)激素、托珠單抗以及其他IL-6靶向單克隆抗體（如司妥昔單抗）、靶向免疫抑制劑：抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α）人-鼠嵌合單克隆抗體英夫利西單抗、依那西普均可用于干預(yù)腫瘤免疫治療引起的CRS。希望能夠有越來越多的臨床經(jīng)驗(yàn)以及針對CRS的特殊臨床管理模式出現(xiàn)，以給予患者更安全、有效的腫瘤免疫治療。

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