楊雯一(遼寧師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，遼寧 大連 116029)

0 引言

含氮雜環(huán)化合物在組織許多化學(xué)反應(yīng)和提供一些特殊性質(zhì)方面起著一定的作用。該物質(zhì)的結(jié)構(gòu)中含有一個1,2,4-三唑烷-3,5-二酮環(huán)的分子更受關(guān)注，因為它們是一類重要的非天然和天然產(chǎn)物[1]。此外，許多含烏拉唑的化合物除了在臨床上成功應(yīng)用外，還被證實具有顯著的生物學(xué)特性[2]。烏拉唑衍生物可作為抗驚厥劑[3]，具有殺菌活性，并催化自由基聚合反應(yīng)。文獻中雙甲酮、4-苯基脲唑和苯甲醛用MCR(膜化學(xué)反應(yīng)器)以La0.5Ca0.5CrO3(LCCO)和二氧化硅為載體，在微波輻射和無溶劑條件下，一鍋縮合和DIW溶液中的地美酮、4-苯基脲唑和苯甲醛在超聲作用下二氧化硅包覆納米氧化鋅多相催化，一鍋縮合和雙甲酮、4-苯基脲唑和苯甲醛，在固體Br?nsted酸催化下以水為溶劑，多組分反應(yīng)及雙甲酮、4-苯基脲唑和苯甲醛在室溫下無溶劑可見光照射條件以KCC-1作催化劑進行一鍋縮合等方法，但是這些方法中都或多或少有一些弊端。近幾年來，大部分的吲哚唑酮衍生物是通過一鍋多組分反應(yīng)合成的。然而，這些反應(yīng)大多是以一種或多種損害而中止的，如：產(chǎn)率低、溫度要求高、反應(yīng)時間長、使用昂貴的試劑和催化劑、使用有害溶劑、操作繁瑣等；除此之外，許多人又提出了創(chuàng)新方法，但是對于催化劑的合成制備以及回收利用依然有很大的難度。本實驗著手于提高實驗效率，降低反應(yīng)成本并本著綠色化學(xué)的理念，對該反應(yīng)條件進行探索實驗。首先是對反應(yīng)最佳條件進行篩選，包括：溶劑、催化劑、光照條件、加熱條件、反應(yīng)時間、反應(yīng)物計量比進行最優(yōu)調(diào)整選擇，得到最好的產(chǎn)率。其次是對初步得到的產(chǎn)物進行分析并與上一步篩選條件相結(jié)合提高目標(biāo)物質(zhì)的產(chǎn)率。最后，在得到最佳的反應(yīng)體系下改變底物進行實驗得到更多的衍生物，并且通過一系列的提純操作，盡可能在產(chǎn)率最優(yōu)的前提下得到純凈的產(chǎn)物。合成路線如式(1)所示(從左至右依次為：雙甲酮、苯甲醛、4-苯基脲唑、三唑并[1,2-a]吲唑三酮)。

1 實驗儀器及試劑

1.1 實驗儀器

丹佛(北京)儀器有限公司TP-214電子天平、北京泰克儀器有限公司控溫型-X-5顯微熔點儀、鄭州長城科工貿(mào)有限公司DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器、鄭州長城科工貿(mào)有限公司SHB-Ⅲ循環(huán)水式多用真空泵、上海一恒科學(xué)儀器有限公司DZF-6050鼓風(fēng)干燥箱。

1.2 實驗試劑及藥品

主要實驗試劑的生產(chǎn)廠家均為天津科密歐化學(xué)試劑有限公司，試劑純度都為分析純試劑，主要有苯甲醛、雙甲酮、4-苯基脲唑、維生素B、氯化膽堿、硝酸鈰銨、草酸、L-脯氨酸。文章中使用的LTTM，即適量草酸與L-脯氨酸固體加熱融至呈透明離子液體。

2 化合物的合成

向10 mL耐壓管中加入適量的水或不同體積比例的乙醇+水作為溶劑，然后加入雙甲酮(0.5 mmol)、苯甲醛(0.55 mmol)、4-苯基脲唑(0.5 mmol)，采用一鍋縮合法，在光照或不同加熱溫度下攪拌反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)管中加入與溶劑相等量以及相同體積比例的乙醇+水，在于反應(yīng)相同條件下快速攪拌10 min，充分冷卻后抽濾，用適量冷乙醇的水溶液(比例與反應(yīng)溶劑的比例相同)淋洗、干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物。本實驗采用一鍋反應(yīng)的方法，以綠色環(huán)保理念為基礎(chǔ)，通過篩選不同的反應(yīng)條件(例如：反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、反應(yīng)溶劑的量和比例等)進一步提高反應(yīng)效率和產(chǎn)率，高效合成三唑并[1,2-a]吲唑三酮。

3 結(jié)果與討論

3.1 加熱體系下各種條件的影響

如表1所示，在其他條件一致的情況下，只改變催化劑的種類，最終發(fā)現(xiàn)，當(dāng)反應(yīng)的催化劑為20%氯化膽堿、20%維生素B(0.1 mmol)、2滴LTTM時，反應(yīng)最終得到的產(chǎn)物產(chǎn)率較高，其中在用氯化膽堿作為催化劑時得到的產(chǎn)品產(chǎn)率雖高但產(chǎn)物狀態(tài)并不好，含雜質(zhì)較多，而催化劑為維生素B或LTTM時產(chǎn)物狀態(tài)較好，為白色固體。

表1 催化劑種類篩選

如表2所示，在其他條件一致的情況下，只改變催化劑LTTM的用量，最終得到，當(dāng)反應(yīng)的催化劑的量為2滴LTTM時，反應(yīng)最終得到的產(chǎn)物產(chǎn)率較高，產(chǎn)物狀態(tài)較好，為白色固體。

表2 催化劑量的篩選

如表3所示，在其他條件一致的情況下，只改變反應(yīng)溶劑中水與乙醇的比例，最終發(fā)現(xiàn)當(dāng)反應(yīng)溶劑為1mL純水時，反應(yīng)最終得到的產(chǎn)物產(chǎn)率較高，產(chǎn)物狀態(tài)較好，為白色固體。

表3 溶劑篩選

3.2 體系最優(yōu)條件的確定

3.2.1 加熱體系

首先，從綠色環(huán)保理念出發(fā)結(jié)合所查閱的文獻，從幾種綠色環(huán)保且價格適宜的催化劑中篩選出對反應(yīng)有較大幫助的最優(yōu)催化劑。反應(yīng)物為0.5 mmol(0.070 8 g)雙甲酮、0.55 mmol(54 μL)苯甲醛和0.5 mmol(0.090 4 g) 4-苯基脲唑，在純水1 mL、加熱80 ℃攪拌3 h，最后得到結(jié)論，選用LTTM可得到最高產(chǎn)率。在LTTM催化基礎(chǔ)上，只改變反應(yīng)溫度(50 ℃、80 ℃、100 ℃)，最終發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)率成先升高后降低的趨勢，且80 ℃為最佳反應(yīng)溫度。查閱相關(guān)文獻，其合成方法的時長都有不同且產(chǎn)率也會受其影響，確定了催化劑種類以及反應(yīng)溫度后，又進行了不同反應(yīng)時間的實驗，2 h和3 h的產(chǎn)率相近甚至2 h更高一些，在多方面因素綜合考慮下確定最佳反應(yīng)的時間為2 h。后處理過程中發(fā)現(xiàn)，純水作溶劑抽濾過程中，用V乙醇∶V水=1∶4的溶劑沖洗抽濾產(chǎn)物粘壁減少，因此在前幾個最優(yōu)條件確定的情況下又改變了反應(yīng)溶劑，即改變乙醇與水的體積比進行試驗，發(fā)現(xiàn)乙醇比例逐漸升高越多產(chǎn)率卻逐漸下降，最終確定依然選擇純水為溶劑，為了進一步提高產(chǎn)率，又對溶劑的量改變進行試驗，最終得出結(jié)論純水1 mL時產(chǎn)率為最高，但產(chǎn)率一直無法上升至90%，最后又在催化劑的量上做出改變，最終得到最優(yōu)量為兩滴LTTM，產(chǎn)率可達到86.7%。最終幾個條件相比較，認為當(dāng)催化劑為2滴LTTM、加熱80 ℃、攪拌、反應(yīng)2 h、以純水1 mL為反應(yīng)溶劑，物料比為V雙甲酮∶V4-苯基脲唑∶V苯甲醛=1∶1∶1.1的條件反應(yīng)時產(chǎn)率最高可達為87%。

3.2.2 實驗問題與改進

實驗中一直采用10 mL的耐壓管，表面積較大，在轉(zhuǎn)移產(chǎn)物時無法將全部的產(chǎn)物理想化的轉(zhuǎn)移，會造成產(chǎn)物損失。除此之外，反應(yīng)的攪拌使用的磁子也會對產(chǎn)物有不同程度的損失，對于部分最優(yōu)條件的比較選擇有不同程度的誤差，為了相對的減小產(chǎn)物粘在磁子上這一誤差，在后處理過程中，會加入幾步操作，如將磁子和管壁上的產(chǎn)物用刮刀刮下來等。最后是抽濾過程，這一過程中對產(chǎn)物的損失也是相比比較嚴(yán)重的。這幾點為實驗過程中主要的誤差來源。對這幾個方面進行改進是將這個實驗的結(jié)論精準(zhǔn)化的重要途經(jīng)。

4 反應(yīng)機理

根據(jù)實驗的觀察以及查找大量的文獻閱讀，綜合提出了一個合理的三唑并[1,2-a]吲唑三酮的合成機理，首先是二甲酮和苯甲醛進行類似羥醛縮合的Knoevenagel縮合反應(yīng)初步形成雜二烯，隨后將烏拉唑邁克爾型加成，然后環(huán)合得到相應(yīng)的三唑并[1,2-a]吲唑三酮。在整個反應(yīng)過程中，其第一步是通過機械活化和化學(xué)活化進行的，通過加熱賦予它更多的能量，加快這一步反應(yīng)的進行。對這些結(jié)果的分析表明，在加熱條件下和多組分反應(yīng)條件下，這一步的反應(yīng)對后續(xù)反應(yīng)有很大的反應(yīng)性，在我們的實驗中無法對其進行檢測與評價。

5 結(jié)語

本實驗組在閱讀大量文獻和討論研究的基礎(chǔ)上，探索出更加簡便、高效、綠色經(jīng)濟合成的體系，最高產(chǎn)率可達到86.7%，并且熔點和產(chǎn)物狀態(tài)等分析表征后結(jié)果也相對較好。但是在點板子對產(chǎn)物進行分析時得到兩個不同高度的點：產(chǎn)物點和雜質(zhì)點。另外對產(chǎn)物進行了乙醇重結(jié)晶、調(diào)整反應(yīng)物加入順序的簡單方法進行分離，但未能將雜質(zhì)與產(chǎn)物完全分離出來，目前還在查閱文獻，討論下一步的辦法。但實驗結(jié)果顯示，本實驗中篩選出的體系合成產(chǎn)物提高了反應(yīng)效率和產(chǎn)率。