趙靈運　李利

2021年1月1日起《化妝品監(jiān)督管理條例》（以下簡稱“《條例》”）正式執(zhí)行，為我國化妝品監(jiān)管科學(xué)劃定了綱領(lǐng)性的版圖。今后如何貫徹落實《條例》所要求的“放管服”理念，應(yīng)對未來創(chuàng)新產(chǎn)品的監(jiān)管挑戰(zhàn)，適應(yīng)世界化妝品產(chǎn)業(yè)新發(fā)展形勢，增強我國化妝品研發(fā)創(chuàng)新動力，提升我國化妝品品牌競爭力，是擺在我國化妝品從業(yè)者和監(jiān)管機構(gòu)面前的重大命題和系統(tǒng)工程。

本文從政策制定、原料管理、安全評估、功效評價和人才建設(shè)等方面多層次地對化妝品監(jiān)管科學(xué)體系建設(shè)進(jìn)行初步探討和展望。日新月異的科學(xué)技術(shù)在帶給生活巨大改變的同時，也存在各種已知和未知的安全隱患。針對如何確保先進(jìn)技術(shù)文明產(chǎn)品與人類需求和諧發(fā)展的問題，以政治、經(jīng)濟(jì)、法律等多種社會科學(xué)作為支撐，以“安全有效”為目標(biāo)，與科學(xué)技術(shù)相互融合的“監(jiān)管科學(xué)”應(yīng)運而生。

20世紀(jì)80年代以來，隨著人們生活水平不斷提升，化妝品在人們

化妝品監(jiān)管科學(xué)涵蓋面廣

監(jiān)管科學(xué)（Regulatory Science）是一門旨在為監(jiān)管框架中的決策提供依據(jù)的新興科學(xué)，萌芽于20世紀(jì)70年代，此后逐漸得到充實和發(fā)展。

日本國立衛(wèi)生研究所的Dr.Mitsuru Uchiyama在1987年提出相關(guān)“監(jiān)管科學(xué)”內(nèi)容：監(jiān)管科學(xué)以實驗科學(xué)（Experimental Science）得到的數(shù)據(jù)為依據(jù)，將其結(jié)果進(jìn)行整合評估，并闡釋這些數(shù)據(jù)結(jié)果對政策制定的意義，通過制定相應(yīng)的法規(guī)和指導(dǎo)原則來對整個產(chǎn)業(yè)發(fā)展進(jìn)行規(guī)范。

美國食品與藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）從實際需求出發(fā)，對監(jiān)管科學(xué)進(jìn)行了定義，稱其是一門采用新標(biāo)準(zhǔn)、新工具和新方法來對FDA管控產(chǎn)品的安全生活中經(jīng)歷了從奢侈品到日常生活用品的跨越歷程，其在爆發(fā)式發(fā)展的同時，也存在著產(chǎn)品質(zhì)量不高、品牌認(rèn)可度低、創(chuàng)新能力不足、非法添加等問題，與之相伴的各種不良反應(yīng)使消費者備受困擾。面對每年大量涌向市場的化妝品，為了確保其安全性和功效性，急需引入監(jiān)管科學(xué)的理念，建立一套嚴(yán)謹(jǐn)、規(guī)范、高效的化妝品監(jiān)管科學(xué)體系。《條例》恰逢其時地為我國化妝品監(jiān)管科學(xué)劃定了綱領(lǐng)性的版圖，本文以此為指導(dǎo)，針對化妝品監(jiān)管科學(xué)的體系建設(shè)進(jìn)行初步的探討。性、功效性和質(zhì)量品質(zhì)進(jìn)行科學(xué)評價的學(xué)科。

歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）將監(jiān)管科學(xué)定義為一門針對包括藥品在內(nèi)的醫(yī)療產(chǎn)品的安全性、有效性和品質(zhì)進(jìn)行評估，并為其全生命周期監(jiān)管的決策提供科學(xué)依據(jù)的學(xué)科。此外，EMA認(rèn)為監(jiān)管科學(xué)涵蓋與生物醫(yī)學(xué)相關(guān)的應(yīng)用科學(xué)、基礎(chǔ)科學(xué)及社會科學(xué)等多領(lǐng)域內(nèi)容，具有一定的復(fù)合交叉學(xué)科的特點。

化妝品是涂擦于人體表面，以清潔保護(hù)和美化修飾為目的的日用化學(xué)工業(yè)產(chǎn)品?；趯ΡO(jiān)管科學(xué)的定義，對生命健康能夠產(chǎn)生影響的產(chǎn)品應(yīng)該從研發(fā)到上市全過程對其進(jìn)行科學(xué)的監(jiān)管。因此化妝品監(jiān)管科學(xué)應(yīng)涵蓋支撐政策法規(guī)制定的新技術(shù)、新方法和新標(biāo)準(zhǔn)，包括原材料特性、產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)控制、臨床研究和風(fēng)險管理。通過一套完整的監(jiān)管體系和流程，高效準(zhǔn)確地評估、判斷和預(yù)測產(chǎn)品安全和功效等質(zhì)量性能，并權(quán)衡其中的風(fēng)險利弊，促進(jìn)指導(dǎo)性監(jiān)管文件的完善和幫助企業(yè)有效貫徹執(zhí)行，從而實現(xiàn)對化妝品全過程、全產(chǎn)業(yè)鏈的監(jiān)督管理。

中外化妝品管理制度有差異

美國和歐洲的化妝品管理制度，以上市后監(jiān)管為主，銷售該產(chǎn)品的公司或個人對其安全性負(fù)有法律責(zé)任，有關(guān)責(zé)任人完成包含原料、新產(chǎn)品安全性和有效性等內(nèi)容的統(tǒng)一備案。

我國化妝品監(jiān)管起步較晚，通過不斷的發(fā)展完善，已摸索出一套適合我國產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀的政策法規(guī)。相對于1990年1月1日施行的《化妝品衛(wèi)生監(jiān)督條例》，2021年1月1日起施行的《條例》的監(jiān)管范圍涵蓋了從原料到產(chǎn)品再到市場的全產(chǎn)業(yè)鏈，同時對違法行為的打擊力度更大。如在落實企業(yè)主體責(zé)任方面，《條例》要求備案人、注冊人對化妝品和新原料進(jìn)行審核和安全評估，并對化妝品的質(zhì)量安全和功效宣稱負(fù)責(zé)。針對化妝品虛假宣傳、夸大宣傳和低俗宣傳的現(xiàn)象，通過嚴(yán)格審核和懲處違規(guī)的方式，來規(guī)范和指導(dǎo)化妝品廣告及標(biāo)簽宣傳。在加強化妝品上市后的質(zhì)量安全管控方面，要求備案人、注冊人開展不良反應(yīng)監(jiān)測，并及時上報;對存在問題、可能危害人體健康的化妝品及時召回;實行化妝品和原料的安全再評估制度。

我國化妝品行業(yè)仍面臨基礎(chǔ)研究薄弱、創(chuàng)新能力不足和企業(yè)主體責(zé)任意識不夠強等制約行業(yè)進(jìn)一步發(fā)展的瓶頸。為改變這一現(xiàn)狀，配合《條例》落地執(zhí)行，涉及化妝品產(chǎn)業(yè)各個環(huán)節(jié)的系列新法規(guī)正陸續(xù)出臺，各地藥監(jiān)系統(tǒng)都在積極宣傳貫徹執(zhí)行?；瘖y品相關(guān)的行業(yè)協(xié)會和組織，都在積極行動，推動企業(yè)以主人翁而不是被監(jiān)管者的身份，來研習(xí)法律法規(guī)，遵紀(jì)守法;分享前沿科學(xué)技術(shù)進(jìn)展及其在化妝品行業(yè)的應(yīng)用推廣和優(yōu)秀企業(yè)內(nèi)部管理經(jīng)驗，從而激勵企業(yè)強化主體責(zé)任和加大研發(fā)投入，不斷推動化妝品行業(yè)的效率變革、質(zhì)量變革和動力變革。

原料管理將分門別類，避免對已有配方“一刀切”地否定

原料是保障化妝品安全和功效的基本要素，是化妝品監(jiān)管從源頭做好的重要抓手。我國對已知風(fēng)險的原料通過“已使用”“準(zhǔn)用”“限用”和“禁用”化妝品原料名稱目錄進(jìn)行管理。其是針對已使用原料的客觀收錄和規(guī)范命名，未來還應(yīng)逐步完善或制定各類原料安全和功效的指導(dǎo)性意見。

01.不能罔顧產(chǎn)品實際配方功效

對具有保濕潤膚、修復(fù)舒緩、控油抑痘、嫩膚除皺等市場需求量大的原料優(yōu)先給予更多的關(guān)注。按照《條例》，對未知原料依據(jù)可能的風(fēng)險進(jìn)行分類管理：對普通新原料實行備案制，對具有防腐、著色、防曬、祛斑、染發(fā)和美白功能的高風(fēng)險新原料，則應(yīng)經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門注冊后方可使用。

為了對產(chǎn)品和原料實行更加科學(xué)的監(jiān)管，原料的風(fēng)險判定應(yīng)該在充分的實驗室數(shù)據(jù)和流行病學(xué)研究結(jié)果的基礎(chǔ)上進(jìn)行，《條例》細(xì)則或解讀應(yīng)該與時俱進(jìn)，及時更新，避免出現(xiàn)類似于20世紀(jì)美國關(guān)于食品添加劑德蘭尼（Delaney）條款所引發(fā)的市場混亂和巨大爭議，即罔顧產(chǎn)品實際配方功效，對原料添加劑風(fēng)險性進(jìn)行不合理界定，對市面已有配方“一刀切”地否定。

02.需籌建化妝品原料大數(shù)據(jù)庫

從2009年到2019年，我國曾規(guī)定所有化妝品新原料都需要按照行政許可要求進(jìn)行申報，其中部分毒理學(xué)相關(guān)的評價要求很高，耗時極長。十多年的實踐顯示，針對原料一概而論的監(jiān)管方法容易造成新原料上市推遲，從而削減了企業(yè)的研發(fā)動力和國際市場競爭力。技術(shù)層面上，今后研究的重點是根據(jù)原料來源（植物提取物、化學(xué)合成劑、生物制劑等）和種類（防腐劑、乳化劑、著色劑、防曬劑等），采用計算毒理學(xué)、文獻(xiàn)計量等方法，收集、匯總和分析已應(yīng)用原料及新原料的物質(zhì)結(jié)構(gòu)、功效特性、理化性質(zhì)、質(zhì)量規(guī)格、用法限量、儲存條件等基礎(chǔ)信息，并重點關(guān)注和研究中國特色植物原料，通過對信息的整合，建立起一個化妝品原料大數(shù)據(jù)庫和質(zhì)量安全評價技術(shù)體系。在原料信息數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，科研院所和機構(gòu)可利用交叉學(xué)科的優(yōu)勢，以大數(shù)據(jù)分析技術(shù)挖掘原料的細(xì)胞、動物、人體各項實驗數(shù)據(jù)特性，以幫助快速評定原料的安全性和功效性。

化妝品安全與功效評價監(jiān)管策略

在科學(xué)性和可行性的指導(dǎo)原則下，我國借鑒歐盟的《化妝品組分測試和安全評估指南》，并與我國化妝品行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀相結(jié)合，引進(jìn)了國際上較先進(jìn)的安全風(fēng)險評估技術(shù)理念，起草了《化妝品安全評估技術(shù)導(dǎo)則》（2021年版），其內(nèi)容主要包括基本原則、適用范圍與相關(guān)要求、化妝品原料與產(chǎn)品安全性風(fēng)險評估、毒理學(xué)研究、風(fēng)險評估程序和安全風(fēng)險報告等。該技術(shù)導(dǎo)則對指導(dǎo)和規(guī)范我國化妝品安全風(fēng)險評估工作具有十分重大的意義。

01.我國開始重視實驗動物保護(hù)

基于動物保護(hù)和動物福利理念已形成全球共識，很多國家和地區(qū)開始執(zhí)行化妝品“動物試驗禁令”。以化妝品行業(yè)發(fā)達(dá)的歐美國家和地區(qū)為代表，它們開始逐步采用非動物安全風(fēng)險評估的方法進(jìn)行產(chǎn)品的安全風(fēng)險評估。

基于國際監(jiān)管趨勢和全球發(fā)展戰(zhàn)略的需要，我國也開始重視實驗動物保護(hù)，鼓勵科研機構(gòu)和企業(yè)研發(fā)用于化妝品安全評價的動物替代模型，諸如遵循3R原則的3D皮膚組織模型、特征細(xì)胞模型和微生物模型等替代方法，同時還逐步完善了體外模型的相關(guān)法律法規(guī)。今后應(yīng)繼續(xù)加強相關(guān)體外監(jiān)測技術(shù)的開發(fā)和應(yīng)用，例如皮膚致敏性熒光素酶報告基因EndoSens模型、皮膚致敏性氨基酸衍生物反應(yīng)法，重組人表皮模型試驗、眼腐蝕/刺激性熒光素滲漏試驗和皮膚致敏性U93了細(xì)胞系活化試驗等替代方法和研究。同時順應(yīng)毒理學(xué)的發(fā)展趨勢，初步搭建替代檢測方法組合有害結(jié)局通路（AOP）的檢測策略，用于毒性預(yù)測和風(fēng)險評估工作。

02.凈化市場“概念比拼”現(xiàn)象

化妝品功效評價，即通過科學(xué)的方法獲得客觀真實的證據(jù)，驗證生產(chǎn)企業(yè)所宣稱的產(chǎn)品功效。功效評價涉及方法學(xué)、具體的檢驗檢測技術(shù)、生物統(tǒng)計等多個領(lǐng)域。由于新產(chǎn)品新功效不斷涌現(xiàn)，故而也不斷對功效評價方法的設(shè)計與技術(shù)手段提出新的要求，對化妝品監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展提出了挑戰(zhàn)。

按照《條例》規(guī)定，功效宣稱所依據(jù)的研究數(shù)據(jù)、文獻(xiàn)資料和功效評價摘要，應(yīng)在規(guī)定的專門網(wǎng)站及時公布以接受社會監(jiān)督?！稐l例》的出臺不僅對企業(yè)研發(fā)過程的嚴(yán)謹(jǐn)性、科學(xué)性提出了更高的要求，凈化了市場“概念比拼”的現(xiàn)象，同時也將極大地促進(jìn)第三方檢驗檢測機構(gòu)的發(fā)展。未來針對第三方檢驗機構(gòu)進(jìn)行更為科學(xué)的監(jiān)管和評級，將有助于保護(hù)管理完善的企業(yè)，促進(jìn)整個產(chǎn)業(yè)質(zhì)量的提升。目前，化妝品功效評價的方法主要分為體外實驗和在體實驗。

體外實驗主要包括理化分析法、生物化學(xué)法、細(xì)胞實驗法和三維重組皮膚模型法;在體實驗主要包括人體試驗法和消費者試用實驗，動物實驗逐漸減少。日新月異的生物科學(xué)技術(shù)，如生物芯片技術(shù)、大數(shù)據(jù)挖掘、基因技術(shù)等，進(jìn)一步豐富了功效評價的手段，必將拓展化妝品安全和功效驗證新工具、新方法，推動化妝品監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展。

化妝品不良反應(yīng)的監(jiān)測管理

化妝品不良反應(yīng)監(jiān)測工作包括對化妝品不良反應(yīng)事件報告的收集、評估和監(jiān)測，是化妝品上市后監(jiān)管的重要內(nèi)容。歐盟對不良反應(yīng)的管理采用“嚴(yán)格監(jiān)管統(tǒng)計嚴(yán)重不良反應(yīng)，其余自愿上報”的原則，收集的相關(guān)資料會被補充列入上市前備案資料中的化妝品安全性報告（Cosmetic Product Safety Report，CPSR）并可被公眾獲取。此外，主管部門還需要參考責(zé)任人所上報的信息，完成化妝品與嚴(yán)重不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評價。

我國從20世紀(jì)80年代末開始建立了以醫(yī)院為主體的化妝品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)體系，利用全國網(wǎng)絡(luò)大數(shù)據(jù)來輔助化妝品安全監(jiān)管工作?！稐l例》更加明確地提出國家應(yīng)建立化妝品不良反應(yīng)監(jiān)測制度。要求化妝品注冊人、備案人應(yīng)當(dāng)監(jiān)測其上市銷售化妝品出現(xiàn)的不良反應(yīng)，及時開展評價，化妝品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營者和醫(yī)療機構(gòu)都應(yīng)擔(dān)負(fù)上報職責(zé)，并鼓勵其他單位和消費者積極上報。

當(dāng)前我國監(jiān)測收集到的不良反應(yīng)案例遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于真實發(fā)生的數(shù)量。未來還應(yīng)利用新媒體大數(shù)據(jù)和輿情收集優(yōu)勢，拓寬監(jiān)測范圍。中國皮膚科醫(yī)師協(xié)會開展的“5·25護(hù)膚日”和藥監(jiān)部門近年推出的“化妝品安全宣傳科普周”活動，都在努力提高公眾對化妝品不良反應(yīng)的認(rèn)識，通過不斷完善監(jiān)測技術(shù)手段，從實踐中總結(jié)經(jīng)驗和教訓(xùn)，為公眾使用安全有效的化妝品保駕護(hù)航。

創(chuàng)建化妝品、藥品與器械融合產(chǎn)品監(jiān)管評審

隨著產(chǎn)品的迭代更新和科技發(fā)展，藥品、藥械和化妝品二者或三者融合的產(chǎn)品逐漸面世。由于融合產(chǎn)品本身所具有的復(fù)雜性和創(chuàng)新性，不同于監(jiān)督部門所管轄的傳統(tǒng)類型產(chǎn)品的單一特性，這給產(chǎn)品的政策制定和監(jiān)管帶來了一定的挑戰(zhàn)。需要研究產(chǎn)品安全和功效評估的新方法和新工具，從而建立新的法規(guī)。根據(jù)產(chǎn)品的主體成分和首要作用模式，由對應(yīng)單位牽頭負(fù)責(zé)評審融合產(chǎn)品，并對其功效性和安全性進(jìn)行初步篩查和評估。牽頭中心在評估融合產(chǎn)品的具體問題時，若無法解決可向配合中心提出問題，并將相關(guān)注冊資料轉(zhuǎn)到配合中心，配合中心給出評價意見再反饋給牽頭中心，最后由牽頭中心對該融合產(chǎn)品進(jìn)行信息匯總評估并整理出審評意見。

融合產(chǎn)品的安全性和功效性評價應(yīng)向藥品對標(biāo)，以實驗室和臨床數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，構(gòu)建完整的上市前和上市后監(jiān)管體系。為了實現(xiàn)1+1>2或1+1+1>3的目的，不僅各個單體的功效應(yīng)該確定可靠，產(chǎn)品單體之間的協(xié)同作用也應(yīng)該得到充分驗證。針對已經(jīng)在市面上成功廣泛應(yīng)用的兩項組融合產(chǎn)品再擴(kuò)充，可構(gòu)建“2+1”模式簡化審批流程，從而提高審批效率，并激勵企業(yè)對已有產(chǎn)品進(jìn)行創(chuàng)新升級。

化妝品產(chǎn)品種類多樣、批量小、更迭快、銷售周期短。這些特點決定了對于化妝品監(jiān)管既要嚴(yán)把安全關(guān)，又要管好管活，激勵企業(yè)創(chuàng)新發(fā)展。作為健康中國的重要組成部分，化妝品監(jiān)管科學(xué)也應(yīng)努力與醫(yī)學(xué)領(lǐng)域相融合，通過不斷完善中國人群化妝品及相關(guān)皮膚參數(shù)大數(shù)據(jù)庫，運用好人工智能（AI）等新技術(shù)，為化妝品研發(fā)、生產(chǎn)，不良反應(yīng)監(jiān)測等方面提供數(shù)據(jù)支持。期待在國家有關(guān)監(jiān)管部門的指導(dǎo)下，中國能從技術(shù)和理念等多個方面，推動化妝品監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展，從而建立起一套高效而有自身特色的含蓋化妝品全生命周期的監(jiān)管制度。