韓 雷，單 奔，柳 勇，于冬洋，周寒松

(徐州醫(yī)科大學附屬淮安醫(yī)院影像科，江蘇 淮安 223001)

神經(jīng)膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)性惡性腫瘤，在腦惡性腫瘤中約占80%，其病理級別越高，惡性程度越高[1]。膠質(zhì)瘤內(nèi)部異質(zhì)性的差異可帶來不同預后[2],而其形態(tài)特征與預后亦可能存在相關性[3-4]。腫瘤復發(fā)是膠質(zhì)瘤預后較差的重要原因之一。高級別膠質(zhì)瘤(high-grade gliomas, HGG)包括Ⅲ級和Ⅳ級膠質(zhì)瘤[5]，術中全切聯(lián)合術后放射及化學治療是重要治療方法[6-8]。盡管臨床治療HGG方案較多種，其術后復發(fā)率仍較高[9-10]，預測復發(fā)時間(time to recurrence, TTR)對治療HGG具有重要指導意義。紋理分析可定量分析醫(yī)學圖像灰度分布和像素之間的空間關系等灰階信息[11]，有效評估腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性[12]。彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging, DWI)可無創(chuàng)反映活體組織內(nèi)水分子運動狀態(tài)。既往研究[13]多關注表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)圖紋理分析，而對DWI紋理分析的研究較少。本研究評估基于DWI直方圖參數(shù)模型預測HGG TTR的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年1月—2020年4月39例于徐州醫(yī)科大學附屬淮安醫(yī)院經(jīng)手術病理確診且術后復發(fā)的單發(fā)HGG患者(病灶)，術前均接受頭部MR檢查；其中18例Ⅲ級、21例Ⅳ級；以6個月為界限[14]，將其分為短期組(TTR≤6個月，n=17)及長期組(TTR>6個月，n=22)。TTR定義為手術時間至第一次發(fā)現(xiàn)復發(fā)的時間間隔。腫瘤復發(fā)標準為經(jīng)手術病理證實，或增強T1WI示術區(qū)外新增異常強化灶，或動脈自旋標記成像(arterial spin labeling, ASL)示術區(qū)新增高灌注組織。

1.2 儀器與方法 采用GE Discovery MR 750 3.0T超導MR儀，8通道頭部相控陣表面線圈，采集頭部T1WI、T2WI、DWI及增強T1WI。T1WI：TR 2 000 ms，TE 25 ms，層厚5 mm，層間距1 mm，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣160×160；T2WI：TR 4 300 ms，TE 100 ms，層厚5 mm，層間距1 mm，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣160×160。軸位DWI:采用自旋回波平面回波序列，單次激發(fā)，TR 3 000 ms，TE 65.5 ms，層厚5 mm，層間距1 mm，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣160×160，b值分別為0和1 000 s/mm2。增強T1WI：采用高壓注射器以流率2.0 ml/s經(jīng)肘正中靜脈團注釓噴酸葡胺(Gd-DTPA)0.1 mmol/kg體質(zhì)量后掃描，參數(shù)同平掃T1WI。

1.3 圖像分析 由2名具有5年以上中樞神經(jīng)影像學診斷經(jīng)驗的主治醫(yī)師分別于DWI圖像中選取腫瘤最大層面，將窗寬、窗位調(diào)至一致后以DICOM格式儲存，大小512×512像素，并以MicroDicom軟件(http://www.microdicom.com)轉(zhuǎn)換成BMP格式，以MaZda ver.4.6軟件(Institute of Electronics, Technical University of Lodz)沿腫瘤邊緣手動勾畫ROI，盡量避開水腫區(qū)域且包含整個腫瘤(圖1、2)，提取直方圖參數(shù)，包括均值(mean)、方差(variance)、偏度(skewness)、峰度(kurtosis)和第1、10、50、90、99百分位數(shù)(pere.1%、pere.10%、pere.50%、pere.90%、pere.99%)。記錄病灶的形態(tài)特征，包括囊變直徑是否>30 mm、瘤周有無水腫、邊界是否清晰及是否呈花環(huán)樣強化。由其中1名醫(yī)師于1個月后重復進行上述分析。評估醫(yī)師內(nèi)及醫(yī)師間圖像評判的一致性，選取一致性系數(shù)≥0.75的數(shù)據(jù)建造模型[15]。

圖1 患者男，67歲，膠質(zhì)瘤Ⅳ級，TTR為13個月 A.軸位DWI示ROI(紅色區(qū)域)； B.MR T1WI示病灶內(nèi)大片狀低信號； C.MR T2WI示病灶內(nèi)大片狀高信號，周圍輕度水腫； D.增強TIWI示病灶邊緣片狀不均勻強化

圖2 患者女，52歲，膠質(zhì)瘤Ⅳ級，TTR為3個月 A.軸位DWI示ROI(紅色區(qū)域)； B.MR T1WI示病灶呈不均勻等信號； C.MR T2WI示病灶等高信號，周圍組織水腫；D.增強TIWI示病灶環(huán)形強化

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計分析軟件，以Shapiro-Wilk檢驗分析計量資料的正態(tài)性，Levene檢驗行方差齊性檢驗，對符合者以±s表示，行獨立樣本t檢驗；否則以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示，行非參數(shù)秩和檢驗。以組內(nèi)相關系數(shù)(intra-class correlation coefficient, ICC)評估醫(yī)師內(nèi)及醫(yī)師間提取直方圖參數(shù)的一致性，ICC<0.40一致性較差，0.40～0.75一致性一般，>0.75一致性良好；以Kappa檢驗評估醫(yī)師內(nèi)及醫(yī)師間評價病灶形態(tài)特征的一致性，Kappa<0.40為一致性差，0.40≤Kappa<0.60為一致性中等，0.60≤Kappa<0.75為一致性較好，Kappa≥0.75為一致性優(yōu)。采用χ2檢驗比較計數(shù)資料。應用開源Weka 3.8軟件(https://www.cs.waikato.ac.nz/ml/weka)分別基于直方圖參數(shù)及聯(lián)合病灶形態(tài)特征建立預測HGG TTR的Logistic回歸(Logistic regression, LR)預測模型及聯(lián)合預測模型，并采用十折交叉驗證。以受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線評估直方圖參數(shù)及模型的效能，計算曲線下面積(area under the curve, AUC)，以Z檢驗比較AUC差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 組間一般資料比較 短期組男11例，女6例；年齡26～72歲，平均(52.5±13.9)歲；TTR 1～6個月，平均(3.12±1.73)個月。長期組男、女均為11例；年齡31～71歲，平均(49.3±10.9)歲；TTR 7～41個月，平均(15.50±8.33)個月。組間患者年齡(t=0.76，P=0.45)及性別(χ2=0.84，P=0.52)差異均無統(tǒng)計學意義。

2.2 組間病灶形態(tài)特征及直方圖參數(shù)比較 醫(yī)師間及醫(yī)師內(nèi)評估病灶形態(tài)特征的一致性均優(yōu)(Kappa均>0.75，P均<0.05)，提取直方圖參數(shù)的一致性均優(yōu)(ICC均>0.75，P均<0.05)，故針對其中1名醫(yī)師的評估結(jié)果進行統(tǒng)計分析。長期組囊變直徑大于短期組 (P<0.05)，其余病灶形態(tài)特征組間差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，見表1。短期組variance、skewness、pere.50%值均高于長期組(P均<0.05)，其余直方圖參數(shù)組間差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05),見表2。

表1 長期組與短期組病灶形態(tài)特征比較(個)

表2 長期組與短期組間直方圖參數(shù)比較

2.3 建立LR預測模型并評估其效能 根據(jù)variance、skewness及pere.50%預測HGG TTR的AUC分別為0.78、0.71、0.71，以variance的AUC最高；閾值為1 377.00時，其診斷敏感度、特異度、準確率分別為70.60%、72.70%、71.80%(表3，圖3A)。以上述3個直方圖參數(shù)建立LR預測模型，預測HGG TTR的敏感度、特異度、準確率及AUC分別為76.40%、68.20%、71.80%及0.80(圖3B)?；谥狈綀D參數(shù)，結(jié)合病灶形態(tài)特征(囊變直徑>30 mm)建立聯(lián)合預測模型，其診斷敏感度、特異度、準確率及AUC分別為76.40%、77.30%、76.90%及0.82(圖3C)。2個模型AUC差異無統(tǒng)計學意義(Z=0.35，P>0.05)。

圖3 直方圖參數(shù)及預測模型預測HGG TTR的ROC曲線 A.直方圖參數(shù)； B.LR預測模型； C.聯(lián)合預測模型

表3 ROC曲線分析各直方圖參數(shù)預測HGG TTR結(jié)果

3 討論

紋理分析指通過提取圖像紋理特征參數(shù)而定量或定性描述圖像紋理,常用特征參數(shù)包括直方圖參數(shù)、灰度共生矩陣及灰度游程矩陣等[11]。直方圖參數(shù)屬于一階特征，從灰度偏離均值程度、灰度分布對稱性及不同百分比灰度值等方面描述圖像的紋理特征，以反映腫瘤異質(zhì)性[11,16-17]。variance代表圖像灰度偏離均值灰度的程度，skewness描述圖像灰度分布的對稱性，百分位數(shù)表示圖像中該百分位數(shù)的最高灰度值。本研究比較HGG短期組與長期組的DWI直方圖參數(shù)，發(fā)現(xiàn)長期組variance、skewness、pere.50%值降低，variance閾值取1 377.00時，其區(qū)分長短期HGG的敏感度、特異度、準確率及AUC分別達70.60%、72.70%、71.80%及0.78，說明長期組灰度離散度更低、灰度分布更對稱、50%以下灰度變化更小，提示短期組腫瘤異質(zhì)性較長期組更明顯[16-17]。相比長期組，短期組腫瘤復發(fā)速度更快、惡性程度相對更高，推測其腫瘤細胞異型性更明顯，導致瘤內(nèi)成分更復雜[11,16]，使其腫瘤異質(zhì)性高于長期組。

有學者[3]發(fā)現(xiàn)存在囊變的低級別膠質(zhì)瘤(low-grade glioma, LGG)患者5年無進展生存時間(progression-free survival, PFS)明顯長于無囊變LGG患者，且囊變是影響LGG預后的獨立危險因素。PARK等[4]認為囊變是LGG預后的有利因素。本研究長期組HGG囊變直徑大于短期組，可能由于囊腫形成與膠質(zhì)瘤生長緩慢有關，提示伴囊腫的腫瘤侵襲性較低，故存在較大囊變的HGG具有更長的TTR[18]。

多變量LR模型可作為二分類工具，整合醫(yī)學圖像的紋理特征，建立模型對疾病進行診斷，已廣泛應用于臨床[19]。LEWIS等[20]基于MR T1WI、T2WI及ADC圖紋理參數(shù)建立LR模型，發(fā)現(xiàn)其評估腦膠質(zhì)瘤IDH分型及1p19q基因分型的效能均較佳。本研究基于DWI直方圖參數(shù)(variance、skewness、pere.50%)建立的LR預測模型預測HGG TTR的敏感度、特異度及AUC分別為76.40%、68.20%及0.80，其效能優(yōu)于單個直方圖參數(shù)。作為腫瘤特征的一部分，形態(tài)特征(囊變直徑>30 mm)在預測腫瘤預后[3-4]中起重要作用。本研究基于直方圖參數(shù)及形態(tài)特征建立預測長短期HGG TTR的聯(lián)合預測模型，敏感度、特異度及AUC分別達76.40%、77.30%、0.82，其診斷效能與LR預測模型相當，而準確率更高。

綜上所述，基于DWI直方圖參數(shù)建立的LR模型對預測HGG TTR具有一定價值，聯(lián)合病灶形態(tài)特征有助于提高診斷準確率。本研究的主要不足之處：①樣本量少；②僅分析了直方圖參數(shù)，未對其他紋理特征進行觀察，亦未能與其他模型進行比較。