鄒泰基，彭 濤

(1. 廣西中醫(yī)藥大學(xué) 研究生院，廣西 南寧 530001；2. 柳州市中醫(yī)醫(yī)院(柳州市壯醫(yī)醫(yī)院)，廣西 柳州 545001)

近年來(lái)，隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，人們的飲食結(jié)構(gòu)也發(fā)生了巨大的變化，朝著高糖高脂高熱量方向改變，隨之而來(lái)的就是國(guó)內(nèi)日益增多的DM患者人數(shù)，平均增長(zhǎng)率為51%.令人擔(dān)憂的是，來(lái)勢(shì)洶洶的DM及其并發(fā)癥不僅嚴(yán)重威脅人們的生命健康，還給社會(huì)帶來(lái)了不小的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān).據(jù)WHO不完全統(tǒng)計(jì)，2005～2015年我國(guó)由于DM及其并發(fā)癥導(dǎo)致的經(jīng)濟(jì)損失高達(dá)5577億美元，同時(shí)每8秒有1人死于DM或其并發(fā)癥，約占全球全死因死亡的11.3%，此數(shù)據(jù)仍在繼續(xù)增長(zhǎng)[1-2].2型糖尿病是一類(lèi)由于胰島素抵抗引起的以高血糖為臨床特征的慢性代謝性疾病，假如不及時(shí)控制病情，將來(lái)會(huì)大大增加其他各類(lèi)疾病發(fā)生率[3].目前，臨床上常用的口服治療藥物可分為雙胍類(lèi)、磺脲類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)、二肽基肽酶4抑制劑(DPP-4)、α-糖苷酶抑制劑類(lèi)等，注射用藥也可分為胰島素(INS)及類(lèi)似藥物、胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動(dòng)劑等[4].但傳統(tǒng)藥物在臨床上卻有著不同的局限性，并且安全性也不一樣.例如，部分服用雙胍類(lèi)藥物的患者可能會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛以及食欲不振等癥狀，又或者長(zhǎng)期服用磺脲類(lèi)促泌劑可能會(huì)導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能的加速衰竭以及體重增加，再者就是噻唑烷二酮類(lèi)藥物不適用于水腫、骨質(zhì)疏松癥以及心功能障礙等患者.而部分T2DM患者在長(zhǎng)期服用INS后更可能會(huì)導(dǎo)致體重增加以及嚴(yán)重胰島素抵抗[5-7].因此，需要積極探尋和研發(fā)具有新型作用機(jī)制、安全性高的T2DM治療藥物.隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，新型降糖藥物在臨床上得以應(yīng)用.來(lái)自鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑家族的代表——達(dá)格列凈，就是一種新型的口服降糖藥物，是全球第一個(gè)獲準(zhǔn)上市治療 T2DM的 SGLT2 抑制劑.達(dá)格列凈[8]在2017年經(jīng)我國(guó)CFDA審核后批準(zhǔn)上市，其降糖效果得到國(guó)內(nèi)外臨床醫(yī)師的肯定，并成為近年來(lái)研究防治T2DM的熱門(mén)領(lǐng)域.可喜的是，達(dá)格列凈除了在血糖控制方面有著不錯(cuò)的效果，還可以為心血管、腎臟等提供保護(hù)作用.

1 達(dá)格列凈的作用機(jī)制

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 ( sodium-glucose linkedtransporter，SGLT)是一種葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其家族擁有眾多成員，如SGLT1、SGLT2、SGLT4、SGLT5及SGLT6等[9]，其中對(duì)機(jī)體生理發(fā)揮重要作用的是SGLT1和SGLT2，前者主要分布在小腸、心、腦，以介導(dǎo)葡萄糖在小腸的吸收.后者主要分布在腎臟，負(fù)責(zé)腎臟所過(guò)濾葡萄糖的重吸收[10].有研究表明，健康成人每日約有180g葡萄糖經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，其中99%以上的葡萄糖從腎小管中重吸收得以回到體內(nèi)[11].而負(fù)責(zé)腎臟糖代謝功能的SGLT2幾乎均在腎小球近端小管的第一節(jié)(S1段)表達(dá)，承擔(dān)了大部分葡萄糖重吸收的重任，其主要通過(guò)結(jié)合1 mol的葡萄糖以及1 mol的鈉離子而形成特殊復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞.而新研發(fā)的達(dá)格列凈，作為SGLT2特異性抑制劑之一，生物活性穩(wěn)定，對(duì)SGLT2的選擇特異性比SGLT1高上千倍，具體見(jiàn)表1.其通過(guò)抑制腎小管中的SGLT2受體，阻止原尿中葡萄糖經(jīng)腎臟重吸收后回到血液，促進(jìn)其在尿液中的排泄[12].此機(jī)制屬于非胰島素依賴(lài)的降糖途徑，不會(huì)受胰島素抵抗或β細(xì)胞功能減弱所影響，同時(shí)可以降低T2DM患者的腎糖閾，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1.

圖1 達(dá)格列凈的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

表1 SGLT1與SGLT2的對(duì)比

2 達(dá)格列凈的臨床應(yīng)用

2.1 單一用藥

達(dá)格列凈單藥降糖力度近似于二甲雙胍，假如T2DM患者存在二甲雙胍禁忌證或血糖經(jīng)他藥控制不佳，可以使用達(dá)格列凈起始治療.Bailey等[13]將通過(guò)飲食和運(yùn)動(dòng)控制血糖不佳的T2DM患者作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，分為試驗(yàn)組和安慰劑組，試驗(yàn)組使用達(dá)格列凈治療，安慰劑組則在24周后加入低劑量的二甲雙胍治療.研究表明，102周后試驗(yàn)組的平均糖化血紅蛋白水平顯著低于安慰劑+二甲雙胍組，除此之外，試驗(yàn)組的體質(zhì)量水平也較后者低.葉瑞綠等[14]選取100名T2DM患者，隨機(jī)等量分成觀察組與對(duì)照組，對(duì)照組使用二甲雙胍片治療，觀察組使用達(dá)格列凈片治療.經(jīng)過(guò)3個(gè)月治療后，評(píng)估兩組的空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)及糖化血紅蛋白(HbA1c)水平，分析可得觀察組上述指標(biāo)下降幅度明顯大于對(duì)照組(P<0.05)，同時(shí)實(shí)驗(yàn)期間對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為12.00%，明顯高于觀察組2.00%的不良反應(yīng)發(fā)生率(P<0.05).田睿[15]的臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)也是如此，達(dá)格列凈組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率低于二甲雙胍組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05).由此可見(jiàn)，達(dá)格列凈控制血糖效果顯著，耐受性良好，還可以減輕體質(zhì)量，改善血壓，并且安全性較高.

2.2 聯(lián)合用藥

2.2.1 與二甲雙胍聯(lián)用

劉俠[16]選取92例T2DM患者，以隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組用二甲雙胍治療，觀察組則在前者基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈治療，經(jīng)治療后評(píng)價(jià)二組的FPG、2hPG、HbA1c及不良反應(yīng)發(fā)生情況，結(jié)果表明觀察組上述指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05).楊明花[17]選取80例T2DM患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)等量分成二組，對(duì)照組用二甲雙胍治療,研究組則在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合達(dá)格列凈治療.該試驗(yàn)除了以FPG、2hPG、HbA1c作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，同時(shí)還關(guān)注了總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)及體質(zhì)指數(shù)(BMI)水平變化.結(jié)果表明達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍方案可有效治療T2DM，且能降低體質(zhì)量和調(diào)節(jié)血脂水平，安全性較好,有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值，值得推廣.

2.2.2 與磺脲類(lèi)藥物或DPP-4抑制劑聯(lián)用

Strojek Krzysztof等[18]開(kāi)展了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)，選取519名T2DM患者作為研究對(duì)象，安慰劑組使用格列美脲+安慰劑治療.實(shí)驗(yàn)組采用格列美脲+達(dá)格列凈治療，結(jié)果顯示達(dá)格列凈與格列美脲合用可改善血糖控制，減輕體質(zhì)量，并且其在48周內(nèi)耐受性良好.李新巖等[19]選取120例T2DM患者作對(duì)照實(shí)驗(yàn)，其中30例使用安慰劑治療,90例使用達(dá)格列凈聯(lián)合DPP-4抑制劑治療.12周后，比較兩組的血糖、血脂、CRP水平的變化，結(jié)果顯示達(dá)格列凈+DPP-4抑制劑組能更好的抑制T2DM患者炎癥反應(yīng)，減少胰島素抵抗(insulin resistance,IR),改善其血脂、血糖水平.

2.2.3 與α-糖苷酶抑制劑類(lèi)聯(lián)用

袁媛[20]選取60例T2DM患者按隨機(jī)數(shù)表法等量分為達(dá)格列凈+阿卡波糖組(DA組)與阿卡波糖組(AB組)，經(jīng)治療后比較兩組患者FPG、2hPG、HbA1c的水平變化，結(jié)果顯示DA組患者上述指標(biāo)水平均低于AB組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05).因此，使用達(dá)格列凈聯(lián)合阿卡波糖能有效控制T2DM患者的血糖水平.

2.2.4 與胰島素類(lèi)聯(lián)用

嚴(yán)佳棟等[21]選取88例單用胰島素血糖控制不佳的T2DM患者作為研究對(duì)象，對(duì)照組使用胰島素強(qiáng)化治療,觀察組加用達(dá)格列凈片治療.經(jīng)治療后，觀察組甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)及體重指數(shù)均低于對(duì)照組,高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)則高于對(duì)照組, 同時(shí)觀察組胰島素用量少于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05).李萌曦等[22]的研究同樣表明短期內(nèi)使用達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素可快速且穩(wěn)定地降糖，并且低血糖等不良反應(yīng)較少.

2.3 特殊用藥

大量的心血管臨床試驗(yàn)表明達(dá)格列凈對(duì)心血管具有保護(hù)作用,其能降低T2DM患者因慢性心力衰竭導(dǎo)致的再住院風(fēng)險(xiǎn)以及心血管疾病(cardiovasculardisease, CVD)死亡風(fēng)險(xiǎn)[23].陳兆君等[24]選取87例DM合并慢性心功能衰竭患者分為對(duì)照組和研究組,對(duì)照組使用二甲雙胍治療，研究組加用達(dá)格列凈治療.經(jīng)過(guò)治療后，比較兩組患者的HbA1c水平、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)等心功能指標(biāo).結(jié)果表明達(dá)格列凈治療糖尿病合并慢性心功能衰竭臨床效果較好，對(duì)心功能具有積極作用.除了心血管方面，達(dá)格列凈還可以降低2 型糖尿病腎病(DKD)患者尿蛋白、血肌酐及尿酸水平，從而保護(hù)腎功能[25].

3 達(dá)格列凈的不良反應(yīng)

達(dá)格列凈的不良反應(yīng)總發(fā)生率較低[26]，常見(jiàn)的不良反應(yīng)有泌尿生殖道感染、低血糖等.由于達(dá)格列凈是通過(guò)抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖隨尿排出，這為泌尿生殖道中的微生物繁殖提供了有利條件.相關(guān)研究[27]報(bào)道，達(dá)格列凈組泌尿生殖道感染發(fā)生率為11.7%～14.6%，高于安慰劑組的8.0%.至于達(dá)格列凈與骨代謝變化、肌肉萎縮癥以及惡性腫瘤之間的聯(lián)系，仍需要大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床觀察予以佐證，值得進(jìn)一步研究.

4 總結(jié)與展望

綜上所述，達(dá)格列凈作為一種新型口服降糖藥，無(wú)論單用或是聯(lián)合其他降糖藥物治療T2DM均具有不錯(cuò)的療效，并且具有降低心血管不良事件以及保護(hù)腎臟的作用，安全性和耐受性較好，在一定程度上彌補(bǔ)了其他降糖藥的不足，為臨床用藥提供更多選擇.然而，還有諸多問(wèn)題值得我們深入研究，例如長(zhǎng)期服用達(dá)格列凈有無(wú)新的不良反應(yīng)？大劑量達(dá)格列凈作用于T1DM的臨床觀察實(shí)驗(yàn)？達(dá)格列凈抑制癌細(xì)胞增殖相關(guān)機(jī)制？達(dá)格列凈致正常血糖酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估機(jī)制?達(dá)格列凈+其他藥物的口服聯(lián)合劑型的臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)等等，甚至于達(dá)格列凈的心血管及腎臟保護(hù)作用都需要更多的、隨訪時(shí)間長(zhǎng)的臨床數(shù)據(jù)評(píng)估其獲益與風(fēng)險(xiǎn).我們需要對(duì)上述問(wèn)題進(jìn)一步研究和探討，以期為達(dá)格列凈的臨床合理應(yīng)用提供更多的科學(xué)依據(jù)，從而使糖尿病患者獲得最大的治療效果.