張紅偉 孫閃華 高志東 許琰 陶荔瑩 陳曦

利福平耐藥/耐多藥結(jié)核病治療時間長、患者負(fù)擔(dān)重、治療轉(zhuǎn)歸差，對家庭和社會的危害大[1-3]。據(jù)世界衛(wèi)生組織[4]發(fā)布的《2020年全球結(jié)核病報告》估算，中國每年新發(fā)結(jié)核病患者約為83萬例，其中約6.5萬例為耐多藥/利福平耐藥結(jié)核病患者，納入治療率雖然逐年升高，至2019年達(dá)到73.84%，但治療成功率仍然較低，2020年報告的2017年治療成功率僅為54%。本研究回顧性分析2016—2020年北京市確診的利福平耐藥肺結(jié)核患者納入治療及轉(zhuǎn)歸情況，為不斷優(yōu)化北京市耐藥肺結(jié)核防治策略提供依據(jù)。

資料和方法

一、數(shù)據(jù)來源

2016—2020年北京市登記確診的利福平耐藥患者資料來源于《中國疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)》的子系統(tǒng)《結(jié)核病信息管理系統(tǒng)》，共計592例。

二、研究內(nèi)容

采用描述性流行病學(xué)方法，回顧性分析“十三五”期間北京市確診利福平耐藥肺結(jié)核患者的年齡、性別、職業(yè)、戶籍分布等基本情況，確診患者納入治療情況，未納入治療原因及停止治療患者的轉(zhuǎn)歸情況。

三、相關(guān)定義

1.利福平耐藥：指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌經(jīng)體外藥物敏感性試驗(yàn)證實(shí)對利福平耐藥，包括利福平單耐藥、多耐藥、耐多藥和廣泛耐藥。

2.納入治療率：指確診的利福平耐藥肺結(jié)核患者中進(jìn)行二線抗結(jié)核藥物治療的百分率。

3.治療轉(zhuǎn)歸：根據(jù)《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)》[5]，以患者治療情況、痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)結(jié)果，結(jié)合患者臨床癥狀及胸部影像學(xué)變化判定患者治療轉(zhuǎn)歸。包括：(1)治愈：完成規(guī)定療程，療程結(jié)束時連續(xù)3次痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30 d，第3次陰性結(jié)果在療程結(jié)束時的最后一個月末；(2)完成治療：完成規(guī)定療程，因無痰未能在療程結(jié)束時獲得連續(xù)3次、每次間隔至少30 d的痰培養(yǎng)陰性結(jié)果，此前痰培養(yǎng)陰性；(3)失?。何催_(dá)到治愈或完成治療的標(biāo)準(zhǔn)；(4)死亡：在治療過程中患者由于各種原因所致的死亡；(5)丟失：患者由于任何原因治療中斷連續(xù)2個月或以上；(6)其他：上述五類之外的轉(zhuǎn)歸。如果患者治療轉(zhuǎn)歸為治愈和完成療程，則為治療成功，否則為治療未成功。

4.治療成功率：一定時間內(nèi)治療成功患者例數(shù)占開始治療患者例數(shù)的百分率。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、人口學(xué)特征

2016—2020年，北京市共確診利福平耐藥肺結(jié)核患者592例，其中男性占69.43%；年齡范圍為15～93歲，平均年齡為(44.93±16.93)歲，年齡分布以25～64歲的青壯年為主，占77.03%(456/592)；職業(yè)分布前3位分別為家務(wù)及待業(yè)、干部職員、離退人員；44.26%為非戶籍患者。見表1。

表1 不同人口學(xué)特征在592例確診利福平耐藥肺結(jié)核患者中的分布情況

續(xù)表1

二、確診利福平耐藥患者的治療分析

1.納入規(guī)范性治療情況：2016—2020年，北京市確診利福平耐藥患者的納入治療率為92.23%(546/592)，由2016年的74.29%上升至2020年的97.79%，呈上升趨勢。納入治療率的比較中，女性高于男性，戶籍人口高于非戶籍人口，登記分類為新患者的高于登記分類為2或3個月末痰涂片陽性、復(fù)發(fā)及其他的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。不同年齡組的納入治療率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 592例確診利福平耐藥肺結(jié)核患者的納入治療情況

2.未納入治療情況分析：2016—2020年共有46例確診利福平耐藥患者未納入治療，其中60.87%(28/46)為非戶籍患者。未納入治療原因從高到低分別為其他(包括藥物不耐受、回原籍等；30.43%，14/46)、維持原方案治療(23.91%，11/46)、拒絕治療(17.39%，8/46)、失訪(17.39%，8/46)、無有效方案(6.52%，3/46)、死亡(4.35%，2/46)。

三、確診利福平耐藥肺結(jié)核患者的轉(zhuǎn)歸分析

開始治療時間在2018年12月31日前的228例患者，其治療轉(zhuǎn)歸為治愈、完成治療、失敗、死亡、丟失和其他的患者例數(shù)分別為84例(36.84%)、102例(44.74%)、15例(6.58%)、5例(2.19%)、13例(5.70%)和9例(3.95%)，治療成功率為81.58%(186/228)。隨著患者年齡的增加，治療成功率逐漸降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。戶籍類型、性別、是否跨區(qū)診療、診療單位對患者治療成功與否的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

討 論

2016—2020年間，北京市確診的利福平耐藥肺結(jié)核患者以男性為主(69.43%)，與普通肺結(jié)核患者的特征基本一致[6]，流動人口的比例較高(44.26%為非戶籍人口)，但不及深圳市[7](2012—2016年確診的耐多藥患者中非戶籍人口占92.6%)。有研究顯示，流動人口是利福平耐藥結(jié)核病發(fā)生的危險因素[8-9]，本研究也顯示流動人口的納入治療率低于戶籍人口；未納入治療的46例中有60.87%為非戶籍患者，提示流動人口利福平耐藥患者是我市耐藥肺結(jié)核控制的重點(diǎn)關(guān)注對象。女性納入治療率高于男性，可能與女性遵醫(yī)行為高于男性[10]，以及女性更加關(guān)注自身健康等因素有關(guān)[11]。

本研究顯示，確診利福平耐藥患者的納入治療率為92.23%，高于陜西省2015—2019年的72.73%[12]。納入治療率逐年升高，由2016年的74.29%上升至2020年的97.79%。2018年起市級定點(diǎn)醫(yī)院的耐藥患者信息錄入工作不斷加強(qiáng)，耐藥患者系統(tǒng)管理工作進(jìn)一步規(guī)范，使患者開始治療的信息得以在《結(jié)核病管理信息系統(tǒng)》中展現(xiàn)；同時，自2018年起北京市利用分子生物學(xué)快速診斷技術(shù)對所有確診登記的肺結(jié)核患者和治療過程中的耐藥高危人群進(jìn)行利福平耐藥篩查。這兩項(xiàng)措施使得全市利福平耐藥患者確診數(shù)量較前有較大提升，診斷時間大幅縮短[傳統(tǒng)藥物敏感性試驗(yàn)(簡稱“藥敏試驗(yàn)”)和快速藥敏試驗(yàn)報告時間的中位數(shù)分別為63 d和0 d]，二線抗結(jié)核藥物治療等待時間進(jìn)一步縮短，對納入治療率的提高有較大推動作用。

我市結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)(簡稱“結(jié)防機(jī)構(gòu)”)一直遵循耐藥患者方案制定原則，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果制定個體化治療方案。本研究顯示，利福平耐藥患者治療成功率為81.58%，高于本市2008—2013年的水平(73.50%)[13]，不及杭州市2015年的治療成功率(85.29%)[14]，較張夢嫻等[3]報道的2006—2017年湖北省的治療成功率(59.50%)高；與國外相比，與尼泊爾[15]和尼日爾[16]等國家接近?！笆濉逼陂g，北京市不斷優(yōu)化耐藥結(jié)核病控制措施，一是積極采購二線抗結(jié)核藥物，以滿足臨床用藥，減輕患者負(fù)擔(dān)，如2016年起，在既往阿米卡星、左氧氟沙星、莫西沙星、丙硫異煙胺等品種基礎(chǔ)上采購環(huán)絲氨酸，2020年起采購利奈唑胺和氯法齊明；二是2017年起按患者現(xiàn)住址屬地化管理，強(qiáng)化社區(qū)衛(wèi)生醫(yī)療機(jī)構(gòu)與結(jié)防機(jī)構(gòu)一起對耐藥患者開展督導(dǎo)治療管理。這些措施對提高納入治療率和治療成功率都有促進(jìn)作用。本研究治愈率低(36.84%)，完成治療率高(44.74%)，主要是由于市級定點(diǎn)醫(yī)院全程查痰工作尚不規(guī)范所致。

本研究還顯示，利福平耐藥肺結(jié)核患者治療成功率隨患者年齡的增高而降低，與文獻(xiàn)[17-19]報道的年齡是影響治療成功率的因素一致。區(qū)級定點(diǎn)醫(yī)院和市級定點(diǎn)醫(yī)院治療利福平耐藥患者的治療成功率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，一方面可能得益于全市耐藥結(jié)核病控制工作的統(tǒng)一質(zhì)量控制管理，即所有區(qū)級結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)治療的利福平耐藥患者，在確診、治療方案制定和調(diào)整、轉(zhuǎn)歸判斷等環(huán)節(jié)均需提交市級專家組進(jìn)行病例討論，保障了區(qū)級耐藥結(jié)核病診療水平；另一方面，區(qū)級定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)已將合并癥多、病情復(fù)雜的利福平耐藥患者轉(zhuǎn)至市級定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)。由于本次研究只針對《結(jié)核病管理信息系統(tǒng)》的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，臨床相關(guān)信息有限，不足以進(jìn)行影響治療成功率的多因素分析，還需要收集更多信息進(jìn)行專題研究。

綜上，2016—2020年北京市確診利福平耐藥肺結(jié)核患者數(shù)量及納入治療率逐年上升，治療成功率在國內(nèi)處于較高水平，耐藥結(jié)核病控制工作成效明顯，但需要重點(diǎn)關(guān)注流動人口、男性利福平耐藥患者的治療問題。