劉 坤 王敏燕 凌琪華 郭紹文△

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院病理科 (上海，201203) 2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院

乙型肝炎e抗原(HBeAg)陽(yáng)性患者病毒復(fù)制水平高，傳染性強(qiáng)，抗病毒治療是首選治療措施，但肝纖維化程度評(píng)估并未引起足夠重視[1]。肝纖維化屬于一種可逆性損傷-修復(fù)反應(yīng)，早期評(píng)估及有效干預(yù)對(duì)于逆轉(zhuǎn)肝纖維化及早期肝硬化具有重要意義[2,3]。通過(guò)肝臟硬度值(LSM)量化評(píng)估肝纖維化程度，適用于肝纖維化的監(jiān)測(cè)與隨訪，但關(guān)于HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎(CHB)患者應(yīng)用研究較少[4]。本研究通過(guò)回顧性分析HBeAg陽(yáng)性的CHB患者臨床資料，探討LSM與患者肝纖維化程度的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年12月至2019年12月我院門診及住院收治的CHB患者76例。其中男44例，女32例；年齡33～70歲，平均(48.8±7.6)歲；CHB病程3～18年，平均(8.1±2.7)年。根據(jù)肝纖維化程度分為S0-1組和S2-3組，見(jiàn)表1。入組標(biāo)準(zhǔn)：①均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì)《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并經(jīng)穿刺活檢、B超等檢查確診；②符合2012年亞太地區(qū)肝病研究學(xué)會(huì)推薦指南中肝活檢指征，即谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)正常2倍以內(nèi)升高或年齡>40歲，且HBeAg陽(yáng)性持續(xù)6個(gè)月以上[6]；③排除原發(fā)性肝癌、失代償性肝硬化、藥物或酒精等其他原因所致慢性肝病，合并心肺腎等嚴(yán)重功能障礙。本研究經(jīng)所有患者或家屬知情同意，并符合《赫爾辛基宣言》的倫理學(xué)要求。

表1 不同肝纖維化程度CHB患者一般資料比較

1.2 研究方法

1.2.1 肝穿刺活檢 患者取平臥位，HP5500型多普勒彩色超聲儀引導(dǎo)下定位穿刺，利用可調(diào)式活檢槍經(jīng)皮穿刺，獲取肝臟組織1.5～2.0 cm并進(jìn)行病理檢查，肝纖維化按病變程度分為5級(jí)，分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)參考文獻(xiàn)[5]。所有標(biāo)本由兩名資深病理專家獨(dú)立閱片，意見(jiàn)不統(tǒng)一時(shí)由第三位資深病理專家仲裁。

1.2.2 LSM檢測(cè) 應(yīng)用法國(guó)Echosens公司生產(chǎn)的Fibroscan 502型肝纖維化無(wú)創(chuàng)掃描儀，患者取仰臥位，依次檢測(cè)右側(cè)腋前線至腋中線第7～9肋間，同一部位重復(fù)成功檢測(cè)10次，取中位數(shù)作為最終LSM，以kPa表示。若測(cè)量中無(wú)法測(cè)量出具體數(shù)值、成功率<60%、四分位數(shù)間距≥1/3中位數(shù)視為測(cè)量失敗。

1.2.3 超聲檢查 采用彩色超聲診斷儀行腹部檢查，探頭頻率3.5～5.0 MHz。取平臥位，從肝實(shí)質(zhì)回聲、被膜光滑程度、邊緣形態(tài)、肝靜脈清晰程度等四個(gè)方面檢查肝臟多個(gè)切面圖像，利用指標(biāo)綜合積分法進(jìn)行半定量化評(píng)分[6]。每項(xiàng)分值為0～4分，得分越高提示纖維化越嚴(yán)重。

2 結(jié)果

2.1 患者超聲圖像評(píng)分比較 S0-1組肝纖維化患者超聲圖像中肝實(shí)質(zhì)、被膜、邊緣形態(tài)、靜脈清晰度及總評(píng)分均顯著低于S2-3組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同肝纖維化程度CHB患者超聲圖像評(píng)分比較

2.2 患者臨床相關(guān)指標(biāo)比較 與S0-1組肝纖維化患者比較，S2-3組患者CHB病程明顯增加，ALT、AST、LSM明顯升高，PLT、HBsAg、HBV DNA明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 不同肝纖維化程度CHB患者臨床生化指標(biāo)比較

2.3 患者肝纖維化的多因素回歸分析 將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入逐步非條件Logistic回歸分析，結(jié)果顯示LSM是HBeAg陽(yáng)性的CHB患者肝纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.69,P<0.001)，而HBsAg則是保護(hù)性因素(OR=0.82,P<0.05)。

2.4 各指標(biāo)對(duì)HBeAg陽(yáng)性的CHB患者肝纖維化的預(yù)測(cè)價(jià)值對(duì)HBsAg、LSM、超聲評(píng)分進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果顯示HBsAg、LSM、超聲評(píng)分聯(lián)合預(yù)測(cè)HBeAg陽(yáng)性的CHB患者肝纖維化的AUC為0.939(95%CI：0.890～0.979)，靈敏度為93.1%，特異度為96.9%，均顯著高于HBeAg、超聲評(píng)分的預(yù)測(cè)結(jié)果，LSM的靈敏度高于HBeAg、超聲評(píng)分，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4，圖1。

表4 各指標(biāo)對(duì)HBeAg陽(yáng)性的CHB患者肝纖維化的預(yù)測(cè)價(jià)值

圖1 各指標(biāo)對(duì)HBeAg陽(yáng)性的CHB患者肝纖維化的ROC曲線

3 討論

HBeAg陽(yáng)性CHB患者肝組織存在不同程度的炎癥壞死，約25%～30%的患者可發(fā)展為肝硬化甚至肝衰竭，已成為我國(guó)一項(xiàng)重大公共衛(wèi)生問(wèn)題[7]。由于肝纖維化是一個(gè)損傷、修復(fù)的動(dòng)態(tài)過(guò)程，需要重復(fù)操作便于隨訪和療效評(píng)估，限制了肝臟穿刺組織活檢的臨床應(yīng)用。因此，探尋一種理想的評(píng)估方式量化評(píng)估肝纖維嚴(yán)重程度對(duì)HBeAg陽(yáng)性CHB治療決策至關(guān)重要。

以B超為代表的肝纖維化影像學(xué)檢查具有無(wú)創(chuàng)、直觀等特點(diǎn)，本研究結(jié)果顯示，隨著肝纖維化程度加重，肝臟的LSM值、超聲影像中肝實(shí)質(zhì)、被膜、邊緣形態(tài)、靜脈清晰度及總評(píng)分均逐漸升高，其原因在于隨著肝臟損傷程度的加重，肝細(xì)胞變性壞死導(dǎo)致大量纖維結(jié)締組織增生，進(jìn)而形成假小葉。有研究認(rèn)為超聲對(duì)于肝纖維化后期才易診斷，且往往需要結(jié)合其他檢查手段[8]。本研究結(jié)果中，S2-3組患者血清HBsAg、HBV DNA顯著低于S0-1組，且HBsAg是HBeAg陽(yáng)性患者肝纖維化的保護(hù)因素，與Huang等[9]研究結(jié)果一致，說(shuō)明血清HBsAg水平隨著肝纖維化程度加重而降低，二者呈負(fù)相關(guān)性。HBeAg陽(yáng)性CHB患者處于免疫耐受階段時(shí)免疫反應(yīng)輕微，HBsAg、HBV DNA較高，當(dāng)轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咔宄跁r(shí)，乙肝病毒遭到免疫攻擊，血清HBsAg、HBV DNA逐漸下降，肝臟炎癥壞死及肝纖維化程度加重[10]。

LSM值是利用瞬時(shí)彈性成像技術(shù)客觀測(cè)量的肝臟硬度的量化值，檢查方便快捷，可重復(fù)性強(qiáng)，較其他無(wú)創(chuàng)纖維化評(píng)估具有明顯優(yōu)越性，近年來(lái)多種致病因素所致肝纖維化中應(yīng)用廣泛。Hfner等[11]對(duì)CHB患者進(jìn)行LSM測(cè)量并與肝活檢病理檢查結(jié)果比較，AUC超過(guò)80%，說(shuō)明LSM對(duì)肝纖維化程度具有較好預(yù)測(cè)價(jià)值?？祖骆碌萚12]研究發(fā)現(xiàn)，HBsAg陽(yáng)性CHB患者抗病毒治療早期LSM下降趨勢(shì)與后期肝纖維化結(jié)局密切相關(guān)，LSM下降>30%者肝纖維化逆轉(zhuǎn)的可能性更大。本研究中，LSM診斷CHB肝纖維化程度的靈敏度明顯高于HBeAg、超聲評(píng)分，而LSM與HBsAg、超聲評(píng)分串聯(lián)后可提升診斷準(zhǔn)確度到93.7%，靈敏度和特異度也進(jìn)一步提高。WHO《慢性HBV感染預(yù)防管理與治療指南》推薦LSM評(píng)價(jià)CHB肝纖維化臨界值為7～8.5 kPa。我國(guó)專家共識(shí)提出，LSM≥7.8 kPa則考慮進(jìn)展性肝纖維化[13，14]，而本研究中當(dāng)LSM≥8.72 kPa時(shí)S2-3期肝纖維化的可能性較大。與肝臟硬度直接測(cè)定相比，LSM間接測(cè)量會(huì)受肝組織結(jié)節(jié)、肝癌、膽汁淤積等不均勻因素影響，同時(shí)缺少成像引導(dǎo)功能，需依靠操作者經(jīng)驗(yàn)避開(kāi)影響檢測(cè)準(zhǔn)確性的區(qū)域[15,16]。

綜上所述，LSM對(duì)于肝組織纖維化程度具有較好診斷價(jià)值，可作為中重度肝纖維化的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，尤其是與HBsAg、超聲評(píng)分聯(lián)合可為HBeAg陽(yáng)性CHB患者肝纖維化程度評(píng)估提供更可靠的依據(jù)。