葛義俊,饒季嫻,張香俠,厲雪艷,陳貴海

發(fā)作性睡病從首次報道至今已有140余年，其典型的臨床癥狀即白天過度嗜睡、猝倒發(fā)作、睡眠癱瘓和夜間睡眠障礙[1]。隨著現(xiàn)代睡眠醫(yī)學的發(fā)展，特別是得益于多導睡眠監(jiān)測(PSG)技術的推廣和應用，更多的典型癥狀報道，更豐富的臨床研究，指導我們對發(fā)作性睡病有了更多的認識[2]。但臨床實踐中仍有大量患者因非典型癥狀而被誤診為癲癇、阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)，甚至精神障礙，從發(fā)病到確診常常歷經數(shù)年[1]。本文結合現(xiàn)有研究[3]，整理發(fā)作性睡病的臨床資料并分析不同年齡段患者臨床癥狀和PSG的特征，以期為臨床及時有效診斷提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2019年1月至2020年12月在安徽醫(yī)科大學附屬巢湖醫(yī)院睡眠障礙科確診的發(fā)作性睡病患者共64例。所有患者均符合國際睡眠障礙分類第三版(ICSD-3)中發(fā)作性睡病的診斷標準[4]：(1)患者每天均出現(xiàn)難以抑制的思睡，持續(xù)時間至少3個月，有或無猝倒發(fā)作；(2)多次睡眠潛伏期試驗(MSLT)顯示平均睡眠潛伏期≤8 min，出現(xiàn)兩次以上的入睡期始發(fā)的快速眼動(REM)睡眠(SOREMP)，睡眠起始15 min內出現(xiàn)的REM睡眠可替代MSLT中的一次SOREMP；(3)思睡和(或)MSLT結果不能以其他原因更好地解釋，如睡眠不足、OSA、睡眠時相延遲及藥物或毒品應用。排除標準：(1)神經精神疾病所致的嗜睡，如腦血管病、顱內腫瘤、神經變性疾病、癡呆、癲癇及其他精神障礙等；(2)因睡眠剝奪或倒班等因素所致的嗜睡；(3)病程中服用可能導致睡眠增加的藥物或物質濫用；(4)合并有心、肺、肝等重要臟器的嚴重原發(fā)性疾??；(5)懷孕或哺乳期；(6)PSG記錄時間<6 h，夜間導聯(lián)脫落，腦電信號質量差，或者無法堅持完成監(jiān)測等。

本研究64例發(fā)作性睡病患者年齡范圍12～70歲。按年齡段分為兩組：12～18歲為青少年組，共37例，男∶女為20∶17，平均年齡(14.38±2.93)歲；19～70歲(其中60～70歲6例)為成人組，共27例，男∶女為24∶3，平均年齡(51.73±16.59)歲。本研究通過安徽醫(yī)科大學附屬巢湖醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(編號：201805-kyxm-01)，所有的受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料整理 系統(tǒng)性的詢問病史，完成EEG、頭顱CT/MRI等檢查排除其他神經精神疾患。收集64例患者的一般臨床資料。包括：性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、就診時主訴的典型臨床癥狀(日間嗜睡、猝倒發(fā)作、睡前幻覺和睡眠癱瘓等)和其他伴隨癥狀和疾病[失眠障礙、OSA、周期性肢體運動障礙(PLMD)、REM睡眠行為障礙(RBD)、焦慮抑郁等精神障礙]。其中，睡眠相關疾病診斷參考ICSD-3中相應的診斷標準。精神障礙的診斷則由2名精神科主治醫(yī)生使用簡明國際神經精神訪談進行結構化問診，并且臨床特征等符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第5版》(DSM-5)中相應的診斷標準。

1.2.2 監(jiān)測數(shù)據收集 使用康迪Grael v2型PSG儀進行整夜PSG和MSLT。所有監(jiān)測均在患者停用影響睡眠的藥物2周后進行，監(jiān)測前1周記錄睡眠日志，監(jiān)測當日患者禁用咖啡因、酒精及其他可能影響睡眠的藥物或物質[5]。監(jiān)測當天中午避免午睡，監(jiān)測前30 min禁止吸煙，處理個人衛(wèi)生穿上舒適衣物后接線。

1.2.2.1 PSG技術 根據國際10-20系統(tǒng)準確測量及定位，正確安裝各電極(F3，F(xiàn)4，C3，C4，O1，O2，E1，E2，M1，M2，REF，GND)。監(jiān)測和記錄電極阻抗，獲得穩(wěn)定的圖形后定標，然后關燈，開始記錄，囑患者安靜休息。次日早晨6點再次監(jiān)測和記錄電極阻抗并定標，然后停止記錄，監(jiān)測結束[5]。PSG判圖參照《美國睡眠醫(yī)學會睡眠及其相關事件判讀手冊(2013版)》[6]標準執(zhí)行，分析指標包括總睡眠時間(TST)、睡眠效率(SE)、睡眠潛伏期(SL)、REM睡眠潛伏期(RL)、非REM睡眠各期(N1、N2、N3)時間及占TST的百分比(N1%、N2%、N3%)、REM睡眠時間及占TST的百分比(REM%)、覺醒次數(shù)(NW)和覺醒時間(WASO)、呼吸暫停指數(shù)(AHI)和腿動指數(shù)(PLM)。

1.2.2.2 MSLT MSLT在次日PSG結束后3 h進行，保持環(huán)境安靜、避光、溫度可控。自上午9點至下午5點，每間隔2 h一次，每次持續(xù)約30 min，共進行5次。第一次監(jiān)測前1 h進食早餐，第二次監(jiān)測結束后進食午餐，飲食清淡。每次監(jiān)測前準備同PSG，并在監(jiān)測前5 min給出一系列指令，完成生物校準。熄燈表示監(jiān)測開始，觀察20 min，患者若未入睡，結束監(jiān)測；若入睡，持續(xù)記錄15 min后結束監(jiān)測。一次測試觀察時間最短15 min，最長30 min。測試間歇期，患者必須離開床，保持清醒，不能飲用含酒精和咖啡因飲料，避免強光照射，整個過程由患者家屬和監(jiān)測人員監(jiān)督[5,7-8]。指標有平均SL(MSL)、平均RL(MRL)和SOREMP次數(shù)。

2 結 果

2.1 兩組發(fā)作性睡病臨床癥狀的比較 見表1。與青少年組相比，成人組男性比例明顯增加，BMI值明顯升高(均P<0.05)。從臨床癥狀來看，64例均主訴日間嗜睡(100%)。23例出現(xiàn)猝倒發(fā)作(35.9%)，青少年組猝倒發(fā)生率明顯高于成人組(P<0.05)。兩組睡前幻覺和睡眠癱瘓發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。從伴隨疾病來看，青少年組的失眠障礙、OSA、PLMD和RBD的發(fā)生率均明顯低于成人組(均P<0.05)，而精神障礙的發(fā)生率則明顯高于成人組(P<0.05)。

2.2 兩組PSG和MSLT結果的比較 見表2。青少年組的TST、SE和N3%均明顯高于成人組(均P<0.05)，青少年組的N1%、SL、NW和WASO均明顯低于成人組(均P<0.05)，兩組的N2%和REM%差異無統(tǒng)計學意義。成人組AHI和PLM均明顯高于青少年組(均P<0.05)。兩組MSLT結果顯示，兩組MSL差異無統(tǒng)計學意義，但MRL和SOREMP差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。

表1 兩組發(fā)作性睡病患者臨床癥狀的比較[( x±s),例(%)]項目青少年組(n=37)成人組(n=27)c2/t值P值性別(男/女)20/1724/30.1540.001年齡(歲)14.38±2.9351.73±16.59-20.789<0.001BMI(kg/m2)22.56±5.0227.06±4.14-3.3420.003日間嗜睡(例)37(100)27(100)--猝倒發(fā)作(例)18(48.6)5(18.5)6.1550.013睡前幻覺(例)10(27.0)6(22.2)0.1020.750睡眠癱瘓(例)7(18.9)8(29.6)1.2400.266失眠障礙(例)3(8.1)18(66.7)25.578<0.001OSA(例)2(5.4)11(40.7)12.793<0.001PLMD(例)04(14.8)6.1510.013RBD(例)06(22.2)9.5330.002精神障礙(例)11(28.9)2(7.4)4.3630.037 注:精神障礙:指合并抑郁障礙6例、注意缺陷多動障礙2例和精神分裂癥3例

表2 兩組發(fā)作性睡病患者PSG的比較( x±s)項目青少年組(n=37)成人組(n=27)t值P值TST(mins)432.77±52.11385.21±49.354.042<0.001SE(%)92.75±5.9984.16±6.813.4460.002NW(次)15.85±11.4928.91±14.06-3.0790.005WASO(min)35.45±30.8175.17±26.64-4.386<0.001SL(mins)2.80±1.9919.08±16.24-6.228<0.001RL(mins)87.00±45.91139.81±113.38-2.0090.056N1%15.17±12.5928.26±12.16-6.667<0.001N2%53.52±15.8246.46±10.711.5980.123N3%18.59±10.498.90±7.214.335<0.001R%12.29±5.1411.90±5.240.2330.818AHI4.52±3.3710.68±8.44-2.9480.009PLM-8.78±6.55-4.585<0.001MSL(mins)3.50±3.305.98±3.47-1.9380.064MRL(mins)3.17±2.175.28±2.80-2.0770.049SOREMP(次)3.38±0.962.19±1.382.6850.013

3 討 論

發(fā)作性睡病的典型癥狀包括日間過度思睡、猝倒發(fā)作、入睡前幻覺和睡眠癱瘓，同時還伴隨其他臨床癥狀和疾病[1]。雖然發(fā)作性睡病可能出現(xiàn)上述癥狀的各種各樣的組合，然而報告最多最普遍的癥狀仍是日間過度思睡。目前大多數(shù)研究[9-10]指出，發(fā)作性睡病的典型四聯(lián)癥同時出現(xiàn)概率較低，約為10%～15%，猝倒發(fā)作的概率為50%左右，睡前幻覺和睡眠癱瘓發(fā)生率約為30%。本研究結果也提示日間嗜睡是其核心癥狀，睡前幻覺和睡眠癱瘓的發(fā)生率較低，與既往報道一致。

正因為典型癥狀的低概率呈現(xiàn)，導致發(fā)作性睡病的診斷具有挑戰(zhàn)性。相對于兒童青少年發(fā)作性睡病的診斷周期長，其原因可能是白天嗜睡導致注意力不集中、學習成績下降、社會關系緊張和情緒改變，常被誤解為單純的“懶惰”或情緒問題；猝倒發(fā)作可能會與癲癇發(fā)作或神經-肌肉疾病相混淆；睡眠癱瘓有時會被誤解為噩夢或“夜驚”。然而研究[1-2]顯示，兒童發(fā)作性睡病常與性早熟、注意缺陷多動障礙、社交功能缺陷、抑郁和焦慮，甚至精神障礙共病[1-2]。如本組青少年患者中合并精神障礙比率高達28.2%，應引起臨床重視。成人發(fā)作性睡病的最常見癥狀仍然是日間嗜睡，其典型的猝倒發(fā)作、睡前幻覺和睡眠癱瘓發(fā)生率較青少年更低。但對于白天嗜睡的成人來說，若伴有肥胖及打鼾，極易被診斷為OSA。此時需評估發(fā)作性睡病和REM分離行為的其他支持證據，包括睡眠麻痹、與睡眠相關的幻覺、睡眠開始時生動的夢境等以明確診斷。相對于青少年患者，成人共病失眠障礙發(fā)生率較高，特別是60歲以上患者[10-11]。隨著年齡相關的睡眠結構的改變(如TST減少、慢波睡眠減少、REM睡眠減少、夜間睡眠碎片化、白天小睡次數(shù)增多等)，其共病睡眠障礙的比例較其他年齡段也更高，可出現(xiàn)失眠、OSA、PLM和RBD等，或幾種睡眠疾病同時出現(xiàn)。此外，當老年患者并發(fā)其他嚴重內科疾病或服用多種藥物而出現(xiàn)日間嗜睡時，也容易被忽視。

目前鑒于CSF檢測的有創(chuàng)性和基因檢測的高額費用，PSG監(jiān)測和MSLT仍然是臨床上診斷發(fā)作性睡病的重要的、可操作性強的工具[12]，但目前PSG臨床操作的不規(guī)范性[13]也是導致診斷效率低下的主要原因。因此，依據PSG規(guī)范化操作專家共識[14]所提出的規(guī)范化操作是提高PSG監(jiān)測效能的重要措施，這也是本研究重點闡述研究方法的初衷。本研究顯示青少年組MRL更短，SOREMP次數(shù)更多，提示青少年患者的白天嗜睡情況更嚴重，更易出現(xiàn)猝倒發(fā)作，這點與青少年的臨床癥狀也相符。值得注意的是，相對于指南[1]中提到的診斷標準之一是MSL需滿足≤8 min，臨床實踐中本研究小組觀察到PSG結果中SL和RL均≤5 min的情況下，發(fā)作性睡病診斷可靠性更高，且這一現(xiàn)象在青少年患者中的診斷意義更強。

綜上，本文在結合以往研究基礎上總結了發(fā)作性睡病各年齡段的臨床特征和PSG特點，可見各年齡段發(fā)作性睡病既有其共性，但又表現(xiàn)出不同的個性，臨床實踐中不能僅依靠典型四聯(lián)癥對其診斷，對于日間嗜睡患者應綜合分析其臨床特征及時且規(guī)范化的完善PSG和MSLT監(jiān)測，有利于提高診斷的準確性。