方盼盼，王潁源，楊俊文，高凱杰，楊俊梅，孫紅啟

(鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，鄭州市兒童感染與免疫重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河南鄭州 450018)

肺炎鏈球菌是引起兒童細(xì)菌性肺炎、腦膜炎和敗血癥的主要病原菌，還可引起急性中耳炎和鼻竇炎，在嬰幼兒中有較高的發(fā)病率和病死率[1-2]。侵襲性肺炎鏈球菌病(invasive pneumococcal disease，IPD)指從正常無菌部位(血、腦脊液、胸腹水或關(guān)節(jié)腔積液等)分離出肺炎鏈球菌的感染性疾病，以菌血癥性肺炎、腦膜炎和胸膜炎多見[3]。隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，對肺炎鏈球菌進(jìn)行持續(xù)細(xì)菌耐藥監(jiān)測對于患者治療至關(guān)重要，肺炎鏈球菌感染，尤其是IPD感染，在給社會帶來巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的同時(shí)，亦嚴(yán)重威脅兒童健康和生命安全。本研究探討鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院收治的138例IPD患兒臨床特征及細(xì)菌耐藥情況，為臨床診治IPD及合理用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2015年3月至2020年3月我院無菌體液標(biāo)本包括血、腦脊液、關(guān)節(jié)積液、骨髓液及胸腹水等分離出肺炎鏈球菌的138例IPD住院患兒，共分離出159株病原菌(剔除同一患兒同一標(biāo)本類型菌株)，其中肺炎鏈球菌腦脊液與非腦脊液分離株分別為33株和126株，21例血和腦脊液均檢出肺炎鏈球菌，1例血、腦脊液和胸水同時(shí)檢出肺炎鏈球菌。所有病例均符合IPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，剔除病例信息不全者；化膿性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)(第8版)》標(biāo)準(zhǔn)[4]。其中，肺炎鏈球菌腦膜炎41例，肺炎鏈球菌非其他侵襲性感染97例。

1.2 方法

采用回顧性分析方法，檢索我院細(xì)菌培養(yǎng)信息管理系統(tǒng)，追查病歷，確定IPD患兒。查閱患兒病歷采集臨床信息，主要包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、并發(fā)癥、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療及出院后情況等，統(tǒng)計(jì)分析藥物敏感性檢測結(jié)果。根據(jù)出院轉(zhuǎn)歸及電話隨訪確定患兒治療結(jié)局(死亡、好轉(zhuǎn))。社區(qū)獲得性感染為入院48 h內(nèi)或出院48 h及以后感染；醫(yī)院獲得性感染為入院時(shí)不存在感染癥狀且不處于潛伏期，在入院48 h后或出院48 h內(nèi)感染。

1.3 肺炎鏈球菌分離鑒定及藥物敏感性試驗(yàn)

對血平板上可疑為肺炎鏈球菌分離株轉(zhuǎn)種，奧普托欣試驗(yàn)初步鑒定，敏感株選用PhoenixTM-100全自動細(xì)菌鑒定及藥敏系統(tǒng)對細(xì)菌進(jìn)行菌種鑒定和藥敏試驗(yàn)，依據(jù)美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(CLSI)2019年標(biāo)準(zhǔn)判斷結(jié)果[5]。質(zhì)控菌株為肺炎鏈球菌ATCC49619，購自國家衛(wèi)生健康委員會臨床檢驗(yàn)中心。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0軟件，計(jì)量資料滿足正態(tài)分布和方差齊性采用方差分析，反之則采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

138例IPD患兒中，男86例，女52例，男女比例1.65∶1，年齡1 d～13歲，中位年齡1歲2個月。檢出例數(shù)最多的科室為內(nèi)科監(jiān)護(hù)室34例(24.64%)，其次為急診病房19例(13.77%)、血液腫瘤科16例(11.59%)。17例(12.32%)死亡患兒中，ICU患兒13例(9.42%)，腦膜炎12例(8.70%)，10例(7.25%)有機(jī)械通氣史，5例(3.62%)行氣管插管。見表1。

表1 患兒一般資料

2.2 臨床特征

發(fā)熱為兒童IPD常見的臨床表現(xiàn)，共136例(98.55%)，其他癥狀根據(jù)臨床感染類型而異。本研究感染類型包括化膿性腦膜炎、菌血癥性肺炎、無病灶血流感染、化膿性骨關(guān)節(jié)炎、化膿性腹膜炎等。見表2。

表2 138例侵襲性肺炎鏈球菌病患兒臨床特征

2.3 輔助檢查

138例IPD患兒中，白細(xì)胞>12×109/L 85例(61.59%)，<4×109/L 6例(4.35%)。CRP≥50 mg/L 58例(42.03%)。132例行降鈣素原(PCT)檢查，>2 μg/L 57例(43.18%)。66例患兒行腦脊液常規(guī)和生化檢查，其中腦脊液中總蛋白>1 000 mg/L 33例(50.00%)。肺炎鏈球菌腦膜炎與非腦膜炎外周血及腦脊液實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較見表3。

表3 肺炎鏈球菌腦膜炎與非腦膜炎外周血及腦脊液實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.4 肺炎鏈球菌的分離部位和藥敏情況

138例患兒中，血培養(yǎng)陽性116例(84.06%)，腦脊液33例(23.91%)，關(guān)節(jié)積液5例(3.62%)，骨髓液2例(1.45%)，胸腔積液2例(1.45%)，腹腔積液1例(0.73%)。共21例血和腦脊液均檢出肺炎鏈球菌，1例血、腦脊液和胸水同時(shí)檢出肺炎鏈球菌。138例IPD患兒肺炎鏈球菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果見表4。

表4 肺炎鏈球菌腦脊液與非腦脊液分離株耐藥率比較

腦膜炎和非腦膜炎肺炎鏈球菌對青霉素的耐藥率分別為66.67%(22/33)和7.94%(10/126)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；克林霉素及紅霉素均有較高的耐藥率，均為100%；阿莫西林、頭孢吡肟、頭孢噻肟耐藥率較低；未見對左氧氟沙星、萬古霉素、利奈唑胺耐藥菌株。青霉素敏感肺炎鏈球菌(PSSP)和青霉素不敏感肺炎鏈球菌(PNSP)對抗菌藥物的耐藥率比較見表5。

表5 肺炎鏈球菌PSSP和PNSP對抗菌藥物的耐藥率比較

3 討論

IPD是從正常無菌部位或組織分離培養(yǎng)出肺炎鏈球菌而得以確診的一種疾病，有一定的年齡易感性[3]。本研究中，<5歲患兒肺炎鏈球菌檢出率90.58%，且男童檢出率(62.32%)明顯高于女童，與國內(nèi)外報(bào)道基本一致[6-8]，提示對<5歲患兒肺炎鏈球菌感染進(jìn)行預(yù)防和檢測至關(guān)重要。IPD感染具有季節(jié)性變化，本研究中秋冬季IPD檢出率較高，與譚錕等[8]研究結(jié)果一致，但兩項(xiàng)多中心研究[7，9]中IPD則是以冬春季節(jié)高發(fā)，可能與各地區(qū)氣候差異有關(guān)。

IPD可分為無病灶、菌血癥性肺炎、腦膜炎、腹膜炎等多種臨床感染類型。本研究以菌血癥性肺炎(33.33%)最為多見，其次為化膿性腦膜炎(29.71%)和無病灶血流感染(25.36%)，與近期國內(nèi)一項(xiàng)多中心研究[10]和美國一項(xiàng)研究[11]結(jié)果略有不同，提示臨床感染類型有一定的地域差異，可能與醫(yī)療衛(wèi)生條件、患兒肺炎鏈球菌疫苗接種情況等有關(guān)。IPD是導(dǎo)致全球兒童發(fā)病率和病死率升高的重要原因[12]。本研究中，IPD病死率高達(dá)12.33%，低于國內(nèi)同期朱亮等[10]研究的16.2%，而腦膜炎病死率為29.26%，高于王彩云等[7]多中心研究的16.8%。有研究[13]顯示，2000年我國約有900例肺炎球菌性腦膜炎，病死率為8.0%。英國一項(xiàng)研究[14]表明，IPD感染病死率為4.8%，其中腦膜炎占總死亡病例的47.3%，而本研究中腦膜炎占總死亡病例的70.59%，明顯高于非腦膜炎病例。兒童IPD病死率因疫苗接種情況、感染類型、病情嚴(yán)重程度等因素各異，我院腦膜炎肺炎鏈球菌病的高病死率可能與我院為三級兒童?？漆t(yī)院，患兒多為各地轉(zhuǎn)診，病情相對較重有關(guān)。

本研究中，兒童IPD合并基礎(chǔ)疾病者為24.64%，與國內(nèi)多中心大樣本研究結(jié)果21.3%相似[10]。包括頭部外傷史、腦脊液鼻漏、白血病等。頭面部外傷為最主要的基礎(chǔ)疾病，應(yīng)高度重視頭部外傷及其并發(fā)癥在兒童感染性疾病中的作用。本研究中，IPD患兒有原發(fā)性免疫缺陷病3例。有研究[15]表明，排除其他危險(xiǎn)因素，IPD尤其是復(fù)發(fā)性IPD，是兒童潛在原發(fā)性免疫缺陷病的重要標(biāo)志。本研究結(jié)果顯示，肺炎鏈球菌腦膜炎組外周血中性粒細(xì)胞百分比、CRP、PCT、腦脊液蛋白、白細(xì)胞表達(dá)均高于非腦膜炎侵襲性肺炎鏈球菌病例組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

目前肺炎鏈球菌耐藥日益凸顯。本研究結(jié)果顯示，腦膜炎和非腦膜炎肺炎鏈球菌對青霉素的不敏感率分別為66.67%和7.94%。腦膜炎致病株不敏感率與朱亮等[10]研究中的69.5%相近，非腦膜炎菌株不敏感率低于國內(nèi)同類研究25.1%～35.9%[9-10]，而阿莫西林腦膜炎菌株不敏感率12.12%，非腦膜炎菌株不敏感率為7.94%，總體不敏感率為8.81%，低于國內(nèi)同類研究[10]?？赡芘c下列原因有關(guān)：(1)近年來臨床高級別抗菌藥物廣泛應(yīng)用，我院青霉素和阿莫西林應(yīng)用率低；(2)入組菌株均為住院患兒正常無菌部位培養(yǎng)陽性菌株，排除住院患兒非無菌部位菌株和非住院患兒菌株。提示青霉素和阿莫西林仍可作為我院肺炎鏈球菌非腦膜炎感染的一線藥物。本研究中腦膜炎分離菌株對頭孢噻肟、頭孢吡肟敏感率均為87.9%，非腦膜炎菌株對兩者敏感率均>90%，提示第三代、第四代頭孢菌素對兒童IPD有良好治療效果。早在2003年，國內(nèi)報(bào)道肺炎鏈球菌對紅霉素的耐藥率就高達(dá)90.10%[16]，而本研究中克林霉素、紅霉素耐藥率為100.00%，高于國內(nèi)同類文獻(xiàn)報(bào)道[9-10]。本研究中，復(fù)方磺胺甲唑耐藥率>60.00%，美羅培南耐藥株11株，應(yīng)引起臨床重視，可能與近年來碳青霉烯類藥物的廣泛應(yīng)用有關(guān)。未發(fā)現(xiàn)對萬古霉素、左氧氟沙星及利奈唑胺耐藥菌株。

綜上所述，兒童IPD的發(fā)病率及病死率均較高，肺炎鏈球菌腦膜炎尤為嚴(yán)重，同時(shí)，腦膜炎感染患兒外周血及腦脊液炎性指標(biāo)更高，對紅霉素、克林霉素、復(fù)方磺胺甲唑等耐藥率較高，提示以上藥物均不是我院IPD感染治療首選藥物。青霉素、頭孢噻肟和頭孢吡肟可作為我院兒童肺炎鏈球菌感染有效治療藥物。未發(fā)現(xiàn)利奈唑胺、萬古霉素、替考拉寧耐藥菌株。治療過程中，臨床醫(yī)師應(yīng)高度重視并及時(shí)送檢無菌體液標(biāo)本，以盡早確定病原菌及藥敏試驗(yàn)結(jié)果，為臨床醫(yī)師提供準(zhǔn)確的診斷與治療依據(jù)，及時(shí)調(diào)整用藥方案有效控制感染，從而避免因抗菌藥物濫用導(dǎo)致耐藥菌的產(chǎn)生。