高敏，胡丹麗，邢福威，黃星荷，季潤(rùn)青，張麗華，胡爽，李靜

心力衰竭（心衰）是心血管疾病終末期的表現(xiàn)，在因過(guò)早死亡導(dǎo)致人群壽命損失疾病中排首位；抑郁是心血管疾病重要的危險(xiǎn)因素，同時(shí)在因非致死性疾病導(dǎo)致的壽命損失疾病中排第二位[1-2]。國(guó)外研究報(bào)道心衰住院患者合并抑郁比例為13%～82%[3-4]，合并抑郁的心衰住院患者自我照顧不足且對(duì)臨床治療的依從性更差[4-5]，兩年內(nèi)全因死亡風(fēng)險(xiǎn)是不合并者的4 倍[6]。目前我國(guó)有一些單中心或單個(gè)城市的研究探索慢性心衰患者合并抑郁的影響因素，發(fā)現(xiàn)高齡、女性、NYHA 心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)的患者更容易合并抑郁[7-8]。此外，我國(guó)心衰患者抑郁與預(yù)后關(guān)聯(lián)性的研究主要集中于慢性心衰患者且結(jié)論不完全一致[9-11]，僅有一項(xiàng)針對(duì)急性心衰患者的研究，并且僅納入射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者?；诖?，本研究利用重大慢性病國(guó)家注冊(cè)登記研究之心力衰竭前瞻隊(duì)列的數(shù)據(jù)，分析心衰住院患者合并抑郁情況，抑郁的影響因素及其與1 年全因死亡的關(guān)聯(lián)。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計(jì)及研究對(duì)象

重大慢性病國(guó)家注冊(cè)登記研究心力衰竭前瞻隊(duì)列連續(xù)入選4 907 例因心衰（包括初次診斷的心衰和慢性心衰加重）住院的≥18 歲患者，排除因病情嚴(yán)重、精神異?；蛘Z(yǔ)言交流困難等原因無(wú)法完成問(wèn)卷的患者。研究計(jì)劃應(yīng)用患者健康問(wèn)卷（PHQ）-8 對(duì)入選的前500 例患者評(píng)估抑郁，實(shí)際有583 例患者完成評(píng)估，排除院內(nèi)死亡1 例，本研究最終納入了來(lái)自全國(guó)17 個(gè)省級(jí)行政區(qū)41 家醫(yī)院的582 例患者。所有協(xié)作單位倫理委員會(huì)均同意開展此項(xiàng)研究，所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2 研究數(shù)據(jù)收集及變量定義

研究通過(guò)病歷信息提取、問(wèn)卷調(diào)查的方式獲取患者特征（包括人口學(xué)特征、社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)特征、臨床特征）、診療經(jīng)過(guò)、臨床事件等?；颊咴谧≡浩陂g接受面訪完成基線問(wèn)卷，在出院后1 個(gè)月、6 個(gè)月和12 個(gè)月完成隨訪問(wèn)卷。研究終點(diǎn)為1 年全因死亡。對(duì)死亡事件根據(jù)病歷、死亡記錄、國(guó)家死因登記系統(tǒng)等予以核實(shí)。

研究對(duì)研究人員進(jìn)行統(tǒng)一嚴(yán)格培訓(xùn)，提供標(biāo)準(zhǔn)操作流程，采用遠(yuǎn)程監(jiān)控和現(xiàn)場(chǎng)考核的方法，確保按照研究方案實(shí)施，保證研究質(zhì)量。研究采用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)定義和標(biāo)準(zhǔn)，集中式提取病歷信息，對(duì)重復(fù)記錄和異常值進(jìn)行核查。在住院期間于患者病情穩(wěn)定后評(píng)估患者抑郁狀況，由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的醫(yī)護(hù)人員采用PHQ-8 進(jìn)行評(píng)估。PHQ-8 問(wèn)卷是基于心理障礙診斷與修訂手冊(cè)的一個(gè)簡(jiǎn)明、自評(píng)工具，用于評(píng)估過(guò)去兩周內(nèi)患者抑郁癥狀的發(fā)生頻率[12]，是心血管疾病患者抑郁篩查的優(yōu)勢(shì)工具[13]，該量表被證實(shí)在中國(guó)人群應(yīng)用中具有良好的信效度[14]。PHQ-8 由8 項(xiàng)條目組成，總分為0～24 分之間，評(píng)分越高患者抑郁程度越嚴(yán)重。本研究根據(jù)PHQ-8 評(píng)分，將患者分為合并抑郁組（PHQ-8 ≥10 分）和未合并抑郁組（PHQ-8＜10 分）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

對(duì)患者特征進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，分類變量采用頻數(shù)和百分比描述，以卡方檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；連續(xù)變量采用中位數(shù)（P25，P75）描述，以Kruskal-Wallis檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。使用Logistic 回歸模型進(jìn)行抑郁的影響因素分析，納入因素包括：患者人口學(xué)特征、社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)特征（教育程度、家庭年收入、婚姻狀況）、心血管疾病危險(xiǎn)因素（吸煙史、體重指數(shù)）、合并癥[高血壓、高低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）血癥（LDL-C ≥3.37 mmol/L）、心肌梗死、腦卒中、腎功能降低（估算腎小球?yàn)V過(guò)率＜60 ml/（min·1.73 m2）、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）]、入院NYHA 心功能分級(jí)、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）及是否為新發(fā)心衰。使用log-rank 檢驗(yàn)比較抑郁與非抑郁患者間的死亡率，使用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析抑郁與1 年全因死亡之間的關(guān)聯(lián)，校正的因素包括性別、年齡、吸煙史、體重指數(shù)、高血壓、高LDL-C 血癥、心肌梗死、腦卒中、腎功能降低、COPD、NYHA 心功能分級(jí)、LVEF。所有統(tǒng)計(jì)推斷均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 582 例心力衰竭患者的抑郁狀況及基線特征（表1）

表1 582 例心衰患者的抑郁狀況及基線特征[例(%)]

納入的582 例心衰患者，中位年齡69 歲，女性占41.1%，56.5%合并高血壓，39.7%合并腎功能降低，32.1%合并糖尿病，NYHA 心功能Ⅲ級(jí)占37.3%，Ⅳ級(jí)占48.6%。24.2%的患者為新發(fā)心衰。

582 例心衰患者中，250 例患者PHQ-8 評(píng)分≥10 分，即合并抑郁者占43.0%。與不合并抑郁組相比，合并抑郁組患者≥60 歲、女性、合并糖尿病、腎功能降低、心肌梗死比例更高，而有吸煙史、新發(fā)心衰比例更低。

2.2 與心力衰竭患者抑郁相關(guān)的影響因素（圖1）

圖1 與心力衰竭患者抑郁相關(guān)的影響因素

多因素模型顯示，女性、合并心肌梗死、NYHA 心功能Ⅳ級(jí)的心衰患者更可能合并抑郁。女性較男性抑郁風(fēng)險(xiǎn)增加82%（OR=1.82，95%CI：1.22～2.72，P＜0.01）；合并心肌梗死病史者較未合并者抑郁風(fēng)險(xiǎn)增加63%（OR=1.63，95%CI：1.06～2.52，P=0.03）；與NYHA 心功能Ⅱ級(jí)患者相比，NYHA心功能Ⅳ級(jí)患者抑郁風(fēng)險(xiǎn)增加32%（OR=1.32，95%CI：1.01～1.72，P=0.04）；學(xué)歷、婚姻狀況、家庭年收入、吸煙史、體重指數(shù)、高血壓、高LDL-C血癥、腎功能降低、COPD、LVEF 及是否為新發(fā)心衰與抑郁不相關(guān)（P均＞0.05）。

2.3 不同抑郁分層的心力衰竭患者1 年累積死亡率的比較（圖2）

圖2 不同抑郁分層的心力衰竭患者1 年累積死亡率的比較

出院1 年內(nèi)死亡患者共114 例，其中抑郁組死亡率（70 例，28.0%）顯著高于非抑郁組（44 例，13.3%）（P＜0.01）。多因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示，合并抑郁的患者1 年內(nèi)全因死亡風(fēng)險(xiǎn)較不合并者增加92%（HR=1.92，95%CI：1.29～2.87，P＜0.01）。

3 討論

本研究在全國(guó)多中心納入不同射血分?jǐn)?shù)心衰患者，探索了心衰合并抑郁情況與1 年全因死亡關(guān)聯(lián)性。心衰住院患者合并抑郁比例超出四成。多種因素增加抑郁風(fēng)險(xiǎn)，女性心衰住院患者抑郁風(fēng)險(xiǎn)增加近一倍，合并心肌梗死病史患者的抑郁風(fēng)險(xiǎn)增加63%，NYHA 心功能Ⅳ級(jí)的患者抑郁風(fēng)險(xiǎn)增加32%。合并抑郁的心衰患者出院后1 年內(nèi)全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)約為不合并抑郁者的兩倍。

本研究報(bào)告心衰住院患者合并抑郁的比例達(dá)43.0%，高于國(guó)內(nèi)外既往研究，應(yīng)引起高度重視。國(guó)外兩項(xiàng)Meta 分析表明心衰患者抑郁患病率從2006 年 的22% 至2016 年 的30%[4,6,15]，采 用PHQ-9 量表報(bào)告的心衰住院患者中合并的抑郁比例為26%～34%[16-17]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)Meta 分析報(bào)告的中國(guó)心衰患者抑郁患病率約為43%[18]，一項(xiàng)納入上海地區(qū)門診及住院心衰患者的研究報(bào)道PHQ-9 ≥5 分的比例為41%，與本研究采用一致抑郁標(biāo)準(zhǔn)時(shí)（PHQ-8 ≥10 分），合并抑郁比例約為22%[11]。這可能與本研究中入選的心衰患者病情較重有關(guān)。病情重的患者往往年齡更大、合并癥多、心功能水平差，且普遍生活質(zhì)量更低、照顧者負(fù)擔(dān)更重[19]，因此患者更容易合并抑郁。然而，心衰患者抑郁狀況并未引起足夠重視。據(jù)報(bào)道2015 年僅有3%的門診患者接受了抑郁篩查，合并抑郁的心血管疾病患者僅11%接受了抗抑郁治療[20]。鑒于因心衰住院的患者合并抑郁比例如此之高，很有必要對(duì)此類患者常規(guī)進(jìn)行抑郁篩查。而且篩查量表簡(jiǎn)單無(wú)創(chuàng)，且不額外增加費(fèi)用。只有及時(shí)發(fā)現(xiàn)合并抑郁的患者，才可能對(duì)其進(jìn)行針對(duì)性的干預(yù)。

本研究發(fā)現(xiàn)女性、合并心肌梗死病史、NYHA心功能Ⅳ級(jí)的心衰患者抑郁風(fēng)險(xiǎn)更高。女性心衰患者與男性相比更容易合并抑郁。既往研究表明在正常人群中，女性抑郁比例高于男性，在心衰人群中亦是如此[21]。女性心衰患者癥狀負(fù)擔(dān)更重、生活質(zhì)量更差[22]，生理機(jī)制上女性與男性相比具有更高的副交感活動(dòng)，自主功能更不平衡[23]，此外雌激素刺激T 淋巴細(xì)胞和B 淋巴細(xì)胞，使女性具有比男性更強(qiáng)的免疫和炎癥反應(yīng)，這些綜合作用使得女性心衰患者更容易合并抑郁。合并心肌梗死的心衰患者也更容易合并抑郁，這可能與心率自主調(diào)節(jié)功能受損及交感神經(jīng)過(guò)度激活相關(guān)[24]，此外急性心肌梗死誘導(dǎo)的外周細(xì)胞因子釋放可能導(dǎo)致腦內(nèi)皮細(xì)胞滲漏，從而引發(fā)神經(jīng)炎性反應(yīng)[25]，有研究表明心肌梗死后的心衰患者預(yù)后更差[26]，也可能導(dǎo)致此類患者更容易抑郁。NYHA 心功能Ⅳ級(jí)的心衰患者較NYHA 心功能Ⅱ級(jí)的患者更容易抑郁，有研究表明NYHA 心功能Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)的患者合并抑郁的比例分別為11%、20%、38%和42%，隨著心功能水平變差，患者病情加重，抑郁比例增加[27]。如果無(wú)法做到對(duì)所有因心衰住院的患者進(jìn)行抑郁量表篩查，可以對(duì)有上述危險(xiǎn)因素的患者重點(diǎn)開展篩查。

抑郁是心衰患者1 年全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在調(diào)整了心血管疾病危險(xiǎn)因素及其他潛在混雜因素后，這種關(guān)聯(lián)仍然存在。一項(xiàng)來(lái)自德國(guó)的研究在2004～2007 年納入852 例心衰住院患者，結(jié)果表明在1.5 年隨訪期間，合并抑郁的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)較不合并者增加近一倍[22]，與本研究結(jié)果一致。針對(duì)急性心衰患者，一項(xiàng)北京地區(qū)的單中心研究納入225 例LVEF＜50%的老年患者，采用SDS 量表評(píng)估患者抑郁，結(jié)果表明合并抑郁患者死亡率顯著高于未合并抑郁者[28]。本研究入選的心衰患者來(lái)自全國(guó)17 個(gè)省級(jí)行政區(qū)，較既往研究具有更好代表性。此外，本研究采用統(tǒng)一的操作規(guī)程、集中式的病歷提取方式，在足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)把握度下，為心衰患者合并抑郁及抑郁與預(yù)后的關(guān)聯(lián)關(guān)系提供了可靠的證據(jù)。抑郁與心衰患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加之間的關(guān)聯(lián)性考慮與以下三方面有關(guān)：（1）與包括C 反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-10 等在內(nèi)的炎癥通路失調(diào)與去甲腎上腺素水平高、心率受損等有關(guān)[5]；（2）既往研究表明抑郁是高血壓、心房顫動(dòng)、冠心病等多種心血管代謝疾病的危險(xiǎn)因素[29]；（3）抑郁影響心衰患者自我護(hù)理、服藥依從性[30]。

解讀本研究需注意以下兩方面：第一，研究入選患者排除了病情危重、無(wú)法簽署知情同意的心衰住院患者，這是前瞻性研究普遍存在的問(wèn)題；第二，盡管對(duì)潛在的混雜因素進(jìn)行了調(diào)整，但仍可能存在殘余混雜。

綜上，我國(guó)心衰住院患者中超四成合并抑郁，且合并抑郁的患者較不合并者1 年全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加近一倍。采用簡(jiǎn)明自評(píng)工具如PHQ 量表對(duì)心衰患者進(jìn)行抑郁篩查，聯(lián)合精神心理醫(yī)生，及時(shí)采取相應(yīng)的干預(yù)措施，可能改善患者的預(yù)后。

協(xié)作醫(yī)院（課題負(fù)責(zé)人）名單（按單位名稱拼音排序）：本溪市金山醫(yī)院（修國(guó)權(quán)），大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院（于勤），廣東省人民醫(yī)院（陳紀(jì)言），廣西自治區(qū)人民醫(yī)院（伍廣偉），河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院（李方江），呼倫貝爾市人民醫(yī)院（崔仲華），吉林大學(xué)第一醫(yī)院（鄭楊），吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院（楊萍），濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院（張金國(guó)），樂(lè)清市人民醫(yī)院（虞旭東），南充市中心醫(yī)院（王浩宇），內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院（李永東），內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院（孫剛），內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院（劉娟），內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院（韓雅君），內(nèi)蒙古自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院（蘇和），寧波市第一人民醫(yī)院（崔翰斌），濮陽(yáng)市油田總醫(yī)院（王恒亮），青島阜外心血管病醫(yī)院（姜先雁），青海省心腦血管病?？漆t(yī)院（馬曉峰），曲沃縣人民醫(yī)院（武振林），三六三醫(yī)院（寧?kù)n），廈門市心血管病醫(yī)院（戴翠蓮），山西省汾陽(yáng)醫(yī)院（李莉），山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院（楊慧宇），沈陽(yáng)市第四人民醫(yī)院（栗印軍），沈陽(yáng)市第一人民醫(yī)院（徐?。?，沈陽(yáng)市蘇家屯區(qū)中心醫(yī)院（車航），首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院（西區(qū)）（魏妤），西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院（任潔），西安市第一醫(yī)院（紀(jì)玉強(qiáng)），西藏自治區(qū)人民政府駐成都辦事處醫(yī)院（四川大學(xué)華西醫(yī)院成辦分院）（周瑤），新民市人民醫(yī)院（齊麗薇），新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院（王志方），徐州醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院（武維恒），浙江省臺(tái)州醫(yī)院（江建軍），浙江醫(yī)院（嚴(yán)靜），鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院（付新），重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（羅素新）

利益沖突：本文作者聲明，研究通過(guò)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“阜外醫(yī)院”）獲得中國(guó)政府研究基金，用于開展改進(jìn)高血壓和血脂管理，改善心血管疾病醫(yī)療質(zhì)量和患者結(jié)局的研究；通過(guò)國(guó)家心血管病中心和阜外醫(yī)院與安進(jìn)公司開展研究合作，分別進(jìn)行Omecamtiv Mecarbil 療效和安全性評(píng)估的多中心試驗(yàn)，和進(jìn)行血脂異常患者注冊(cè)登記研究；通過(guò)阜外醫(yī)院與賽諾菲公司開展研究合作，進(jìn)行索格列凈療效評(píng)估的多中心試驗(yàn)；通過(guò)阜外醫(yī)院與英國(guó)牛津大學(xué)開展研究合作，進(jìn)行恩格列凈療效評(píng)估的多中心試驗(yàn)