阮毅 李菁 黃肖容

隨著人們生活方式和習(xí)慣的改變，T2DM患病率呈現(xiàn)逐年升高趨勢，其引發(fā)的慢性并發(fā)癥患病人數(shù)也逐步增加，其中20%～40%的T2DM病人發(fā)生糖尿病腎病[1]。糖尿病腎病是慢性并發(fā)癥中較為嚴(yán)重的一種，也是導(dǎo)致終末期腎病的常見病因之一[2]。早期糖尿病腎病以腎小球硬化、微血管損傷、微量白蛋白尿為主要特征，其腎損傷具有一定可逆性，若把握時機，及時予以有效治療，可減少腎衰竭的發(fā)生[3]。研究顯示，在糖尿病腎病的發(fā)生和病情進展中，高糖代謝終末糖基化產(chǎn)物產(chǎn)生的炎癥損傷發(fā)揮了重要作用，故嚴(yán)格控制血糖可保護腎功能[4]。利拉魯肽是一種胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)類似物，可抑制胰高血糖素分泌，同時促進葡萄糖依賴性胰島素分泌，故而可有效降低血糖。本研究旨在探討利拉魯肽治療早期老年2型糖尿病腎病的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2019年12月24日至2020年11月13日期間四川大學(xué)華西醫(yī)院腎臟內(nèi)科收治的124例老年早期2型糖尿病腎病病人納入本研究，采用隨機數(shù)表法將其分為觀察組和對照組，每組62例。納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為T2DM[5]；年齡>65歲；符合早期糖尿病腎病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；對本研究知情同意且自愿配合。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并糖尿病急性并發(fā)癥；合并急慢性腎小球腎炎；合并嚴(yán)重的心腦血管疾病、肝臟功能不全；合并惡性腫瘤；依從性差、不接受定期隨訪。觀察組男37例，女25例；年齡66～87歲，平均(72.3±3.8)歲；糖尿病病史6～10年，平均(7.7±0.7)年。對照組男40例，女22例；年齡66～86歲，平均(72.0±3.9)歲；糖尿病病史7～10年，平均(7.8±0.9)年。2組一般資料比較，差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)我院道德委員會批準(zhǔn)，病人知情且簽署知情同意書。

1.2 治療方法 符合納入條件的受試者進入為期8周的治療觀察期，具體方案：入組后，所有病人均予以系統(tǒng)的T2DM健康教育，指導(dǎo)低鹽、低糖、優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食(鹽攝入量不超過6 g/d，蛋白質(zhì)攝入量控制在0.8～1.0 g/kg內(nèi))，對于血脂、血壓異常者予以降血脂、控制血壓治療，注射胰島素或口服降糖藥物控制血糖。觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽初始劑量0.6 mg/次，1次/d定時注射；1周后1.2 mg/d，2周后1.8 mg/d，此后維持該劑量，持續(xù)8周。

1.3 指標(biāo)檢測方法 分別于治療前、治療8周后，采用葡萄糖氧化酶法檢測FPG，糖耐量試驗測定餐后2 h血糖(2hPG)，試劑盒購自北京利德曼生化股份有限公司；比色法測定HbA1c水平，試劑盒購自上海信帆生物科技有限公司；放射免疫法測定空腹胰島素(FINS)水平，試劑盒購自上海瑞奇生物科技有限公司；全自動生化分析儀測定TC、TG、LDL-C、HDL-C；免疫投射比濁法測定24 h尿微量白蛋白，試劑盒購自北京九強生物技術(shù)股份有限公司；免疫比濁法測定血清胱抑素C(CysC)、尿白蛋白，苦味酸法測定尿肌酐(Ucr)，試劑盒均購自北京利德曼生化股份有限公司，計算隨機尿白蛋白/肌酐比值(UACR)。

1.4 療效評估標(biāo)準(zhǔn) 顯效：相關(guān)癥狀與體征顯著改善，24 h尿微量白蛋白定量恢復(fù)至正常水平；有效：相關(guān)癥狀與體征有所好轉(zhuǎn)，24 h尿微量白蛋白定量降低；無效：未達到上述標(biāo)準(zhǔn)[7]?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 治療8周后，觀察組顯效21例，有效31例，無效10例，總有效率為83.87%(52/62)；對照組顯效7例，有效28例，無效27例，總有效率為56.45%(35/62)，觀察組病人總有效率高于對照組(χ2=11.133，P<0.001)。

2.2 糖代謝指標(biāo)水平比較 治療8周后，2組FPG、2hPG、HbA1c、FINS水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.01)。見表1。

表1 血糖指標(biāo)比較

2.3 脂代謝指標(biāo)水平比較 治療8周后，2組TC、TG、LDL-C水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組。HDL-C水平均較治療前升高，且觀察組高于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 脂代謝指標(biāo)水平比較

2.4 腎功能指標(biāo)水平比較 治療8周后，2組24 h尿微量白蛋白、CysC、UACR水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.01)。見表3。

表3 腎功能指標(biāo)水平比較

3 討論

T2DM并發(fā)癥可累及多個臟器，其中糖尿病腎病是最為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，也是糖尿病病人的主要死因之一。早期糖尿病腎病經(jīng)及時、合理治療通常是可逆的，一旦發(fā)展至臨床蛋白尿階段則難以逆轉(zhuǎn)，最終發(fā)展為腎衰竭，故而早期有效治療十分關(guān)鍵[8]。

糖尿病腎病的病機尚不明確，目前認為，其發(fā)生發(fā)展與糖脂代謝紊亂及高血糖引發(fā)的微循環(huán)障礙等的綜合作用有關(guān)[9]。雖然部分病人通過胰島素注射可將血糖水平控制在正常范圍內(nèi)，但仍有許多病人出現(xiàn)進行性腎損傷，并進一步發(fā)展成糖尿病腎病，其中關(guān)鍵原因是脂代謝紊亂、胰島素抵抗加重[10]。胰島素抵抗是造成各種微血管、大血管并發(fā)癥的病理基礎(chǔ)，也是T2DM的常見特征[11]。利拉魯肽是一種GLP-1類似物，具有促進胰島素釋放、抑制胰高血糖素釋放的作用，且具有葡萄糖濃度依賴性，故而有效降糖的同時，不會增加胰島素抵抗[12]。本研究比較2組病人治療前后糖代謝指標(biāo)水平結(jié)果顯示，經(jīng)過8周的治療，觀察組FPG、2hPG、HbA1c、FINS水平均較對照組改善更為顯著，證實了利拉魯肽的降糖作用。除了高血糖之外，T2DM病人體內(nèi)脂代謝障礙、脂肪異常沉積，是引發(fā)、加劇腎功能損傷的另一個重要因素[13]。血脂升高，可誘導(dǎo)活性氧自由基的形成，進而加重腎小管間質(zhì)性損傷和腎小球硬化[14]。高血糖狀態(tài)下，在膽固醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白的作用下，TG、TC水平升高，血管內(nèi)皮生長因子分泌增加，誘導(dǎo)腎小球基質(zhì)蛋白過度表達，繼而引發(fā)腎小球硬化[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組病人血脂指標(biāo)TC、TG、LDL-C、HDL-C較對照組改善更為顯著，表明利拉魯肽具有調(diào)節(jié)脂代謝的作用。

既往關(guān)于利拉魯肽治療T2DM及其對糖脂代謝的影響研究已有許多報道，但其治療老年早期糖尿病腎病及其對24 h尿微量白蛋白、腎功能的影響則探討較少。根據(jù)既往研究，GLP-1可改善神經(jīng)激素-血管與管-球反饋機制共同造成的高過濾性，進而保護腎功能[1]。腎小球血管內(nèi)皮中有大量的GLP-1受體，利拉魯肽作為GLP-1類似物可與這些受體結(jié)合，調(diào)節(jié)腎小球濾過功能。同時，GLP-1可與胰腺B細胞表面相關(guān)受體結(jié)合，激活cAMP/PKA信號通路激活，鈣離子內(nèi)流，進而促進胰島素分泌。24 h尿微量白蛋白是反映糖尿病腎病早期腎損傷的敏感度較高的指標(biāo)。長期高血糖狀態(tài)下，血管內(nèi)皮細胞受損，內(nèi)皮素等血管活性物質(zhì)釋放增加，腎血管收縮，腎血流減少，腎小球基底膜通透性增加，使尿微量白蛋白漏出。在非酶糖化作用下，腎小球基底膜電荷屏障功能受損，也可使尿微量白蛋白水平增加。除此之外，高糖代謝終末糖基化產(chǎn)物在腎臟中堆積，腎小球微血管張力改變，腎小球長期處于高過濾狀態(tài)，腎臟損傷加重，尿微量白蛋白水平增加。本研究結(jié)果顯示，觀察組療效優(yōu)于對照組，24 h尿微量白蛋白及CysC、UACR均較對照組改善更為顯著，證實利拉魯肽治療老年早期糖尿病腎病療效確切，可有效改善病人腎功能。

綜上所述，利拉魯肽可調(diào)節(jié)糖脂代謝，減少微量白蛋白尿，保護腎臟功能，對老年早期2型糖尿病腎病治療效果顯著，值得臨床推廣應(yīng)用。