馮璐璐 趙佳欣

腹瀉型腸易激綜合征（Diarrhea-predominant irritable bowel syndrome，IBS-D）在人群中較為普遍，是消化科常見的腸道疾病，全球總發(fā)病率約為20%，我國總發(fā)病率約為11.5%，是公認的嚴重影響生活的疾病[1，2]。IBS-D臨床多表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、排便次數(shù)增多等腸道癥狀，雖不引起腸道器質性改變，但反復發(fā)作給人們的心理及正常工作生活帶來嚴重影響[3，4]。IBS-D發(fā)病機制復雜，目前有證據(jù)表明，該病的發(fā)生、發(fā)展與腸黏膜屏障功能降低有關，尤其是腸道生物屏障與機械屏障[5，6]。腹可安是臨床治療腹瀉的常用中成藥，有良好的臨床療效。雙歧桿菌四聯(lián)活菌（Bifidobacterium tetrad viable，BTV）具有調節(jié)腸道菌群紊亂，恢復腸道生態(tài)平衡等作用，更是臨床公認治療IBS-D的有效藥物[7]。本研究擬采用腹可安聯(lián)合BVT治療IBS-D，觀察其對患者臨床療效及腸黏膜機械屏障和生物屏障功能的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象本研究采用單盲前瞻性方案，選取我院2018年6月～2020年10月門診收治的IBS-D患者90例，并采用隨機數(shù)字法分為BTV組和聯(lián)合組，各45例。BTV組患者男22例，女23例，年齡18～52歲，平均（38.22±7.68）歲，病程4個月～4.5年，平均（2.37±0.37）年；聯(lián)合組患者男23例，女22例，年齡19～53歲，平均（38.64±8.42）歲，病程5個月～4.8年，平均（2.39±0.41）年。兩組患者一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準IBS-D診斷參考羅馬Ⅳ診斷標準[8]。納入標準：有明確腸易激綜合征（IBS）病史或已診斷；每月至少3d出現(xiàn)IBS-D癥狀；至少出現(xiàn)以下標準中的兩次：①排便后恢復正常；②發(fā)作時排便次數(shù)增多；③排便時大便質地為糊狀或水樣，僅少數(shù)時間成形；④年齡大于18周歲；⑤患者本人簽署知情同意書。本研究已通過我院倫理委員會審查，符合醫(yī)學臨床研究不傷害原則、有利原則。排除標準：患其他消化系統(tǒng)疾病者或合并其他消化系統(tǒng)疾病者；患癌癥（包括肉瘤）者；對本研究應用藥物過敏者；孕產婦或哺乳期婦女；存在認知障礙者。

1.3 治療方法BTV組給予BTV1.5g/次，3次/d口服（杭州遠大生物制藥有限公司，規(guī)格：0.5g/片）；聯(lián)合組給予腹可安聯(lián)合BTV治療，BTV用法用量同對照組，腹可安4片/次，3次/d口服（廣州白云山藥業(yè)集團有限公司，規(guī)格：0.34g/片），兩組均治療4周。

1.4 觀察指標及臨床療效評價

1.4.1 IBS-D臨床癥狀評價標準 IBS-D臨床癥狀評價用IBS癥狀尺度表（IBS-BSS）[9]進行療效評估，包括腹痛程度、腹脹程度、生活干擾度、排便滿意度、腹痛天數(shù)，單項滿分100分，分數(shù)越高病情越重。評分＜75分：健康（Ⅰ級）；75～175分：輕度IBS（Ⅱ級）；176～300分：中度IBS（Ⅲ級）；＞300分：重度IBS（Ⅳ級）。

1.4.2 臨床療效評價 臨床療效評定標準參考IBS-BSS評分[9]：①顯效：評分等級向健康跳轉2個級別；②有效：評分等級向健康跳轉1個級別；③無效：評分等級無變化?？傆行?（顯效人數(shù)+有效人數(shù)）/總人數(shù)×100%。

1.4.3 大便性狀評價標準 將大便質地分為硬（4分）、成形（3分）、不成形（2分）、水樣便（1分）4個級別，記錄患者治療前后大便質地評分；向患者發(fā)放自制記錄卡，由患者自行記錄每日排便次數(shù)及整個服藥期間月內排便急迫天數(shù)。

1.4.4 腸道菌群檢測 入組患者治療前及治療4周后清晨自行取鮮糞便0.5g。送檢后加入2ml稀釋液后震蕩成勻漿，再連續(xù)以生理鹽水稀釋至原濃度的10-9倍，取出稀釋后液體0.5ml進行細菌培養(yǎng)，培養(yǎng)后進行腸桿菌、腸球菌、雙歧桿菌、乳桿菌及酵母樣真菌5種菌群檢測。

1.4.5 腸黏膜屏障因子檢測 檢測尿乳果糖/甘露醇（L/M）：于治療前后，入組患者空腹口服2g乳果糖和1g甘露醇，經6h后留取患者尿液20ml并防腐處理，置于-80℃冰箱保存，集中后將尿液樣本置于ED723型脈沖電化學檢測器的高壓液相色譜儀（上海津島實驗器材有限公司）進行檢測，并記錄乳果糖、甘露醇含量，計算L/M。尿腸型脂肪酸結合蛋白（Intestinal fatty acid binding protein，IFABP）含量采用ELISA法檢測，注意檢測過程中避免樣本污染，嚴格參照說明書進行檢測（Abcam生物科技有限公司，貨號為ab128860）。

1.5 藥物不良反應觀察觀察兩組患者治療后不良反應發(fā)生情況，包括腹瀉、便秘、嗜睡、頭暈、皮疹、失眠。

1.6 統(tǒng)計學方法應用SPSS 21.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計，計量資料用±s表示，比較年齡、病程、IBSBBS評分、大便性狀評分、腸道菌群變化及腸黏膜屏障功能等資料采用t檢驗，性別、臨床療效等計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者IBS-BSS評分比較與治療前比較，兩組患者治療后IBS-BSS總評分、腹痛程度、腹脹程度、生活干擾度、排便滿意度、腹痛天數(shù)均降低（P＜0.05）；與BTV相比，聯(lián)合組治療后IBS-BSS總評分、腹痛程度、腹脹程度、生活干擾度、排便滿意度、腹痛天數(shù)均降低（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后IBS-BSS評分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后IBS-BSS評分比較（分，±s）

注：與本組治療前相比，aP＜0.05；與BTV組相同時間點比較，bP＜0.05

組別時間例數(shù)腹痛程度腹脹程度生活干擾度排便滿意度腹痛天數(shù)總評分聯(lián)合組治療前4545.36±8.1630.59±4.1957.45±7.8775.29±9.3936.94±6.88247.42±33.8治療后4518.69±4.11ab14.35±2.47ab21.38±4.87ab32.47±7.63ab19.62±4.43ab106.53±21.39ab BTV組治療前4545.49±8.2831.7±4.5258.09±8.3176.13±8.3937.16±7.48253.27±42.48治療后4527.12±5.73a24.31±5.82a33.94±6.58a49.86±6.22a25.08±5.94a165.9±29.16a

2.2 兩組患者臨床療效比較聯(lián)合組臨床療效明顯高于BTV組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較（例）

2.3 兩組患者大便性狀比較與治療前比較，兩組患者治療后大便性狀評分升高，日排便次數(shù)及月內排便急迫天數(shù)減少（P＜0.05）；與BTV組相比，聯(lián)合組治療后患者大便性狀評分升高，日排便次數(shù)及月內排便急迫天數(shù)減少（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者大便性狀情況比較（±s）

表3 兩組患者大便性狀情況比較（±s）

注：與本組治療前相比，aP＜0.05；與BTV組相同時間點比較，bP＜0.05

組別時間例數(shù)大便性狀評分（分）日排便次數(shù)（次/d）月內排便急迫天數(shù)（d）聯(lián)合組治療前451.34±0.335.14±0.8321.03±4.62治療后453.27±0.50ab1.52±0.36ab6.82±2.02ab BTV組治療前451.38±0.355.27±0.9120.87±5.35治療后452.35±0.57a2.83±0.42a15.49±4.88a

2.4 兩組患者腸道菌群水平比較與治療前相比，兩組患者治療后濕便中酵母樣真菌、腸桿菌菌落數(shù)量降低，乳桿菌、雙歧桿菌、腸球菌菌落數(shù)量增加（P＜0.05）；與BTV組相比，聯(lián)合組治療后酵母樣真菌、腸桿菌菌落數(shù)量降低，乳桿菌、雙歧桿菌、腸球菌菌落數(shù)量增加（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后腸道菌群水平比較（±s, log CFU/g）

表4 兩組患者治療前后腸道菌群水平比較（±s, log CFU/g）

注：與本組治療前相比，aP＜0.05；與BTV組相同時間點比較，bP＜0.05

組別時間例數(shù)腸桿菌腸球菌雙歧桿菌乳桿菌酵母樣真菌聯(lián)合組治療前458.73±1.856.26±1.238.25±0.826.37±1.284.42±0.87治療后456.89±0.85ab12.07±4.32ab10.87±2.33ab8.72±1.95ab3.06±0.41ab BTV組治療前458.8±2.026.34±1.578.37±1.596.29±1.674.51±0.76治療后458.21±1.21a7.60±1.78a9.27±2.41a7.55±1.87a3.66±0.53a

2.5 兩組患者腸黏膜屏障相關因子水平比較與治療前相比，兩組患者治療后L/M及尿IFABP含量降低（P＜0.05）；與BTV組相比，聯(lián)合組治療后L/M及尿IFABP含量降低（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者治療前后腸黏膜屏障相關因子水平比較（±s）

表5 兩組患者治療前后腸黏膜屏障相關因子水平比較（±s）

注：與本組治療前相比，aP＜0.05；與BTV組相同時間點比較，bP＜0.05

組別時間例數(shù)L/MIFABP（pg/ml）聯(lián)合組治療前450.21±0.0294.65±17.62治療后450.08±0.01ab34.47±8.46ab BTV組治療前450.23±0.0395.72±20.8治療后450.14±0.02a67.83±15.76a

2.6 藥物不良反應發(fā)生情況比較兩組患者均無明顯不良反應發(fā)生（P＞0.05）。

3 討論

目前對于IBS-D的治療方法主要是緩解腹瀉、改善神經營養(yǎng)藥、腸道微生態(tài)制劑及心理治療等，但均未達到理想的治療效果[10]。已有諸多證據(jù)表明[11]，腸道菌群改善類藥物可有效改善IBS-D引起的諸多癥狀，其機制可能與糾正腸道菌群紊亂、改善腸黏膜免疫及生物屏障有關。BTV是近年臨床應用較為廣泛的腸道菌群改善類藥物，其可在短期內恢復腸黏膜通透性，間接改善腸黏膜機械屏障，減輕IBS-D的臨床癥狀[12]。腹可安由扭肚藤、火炭母、車前草、救必應、石榴皮等中藥組成，已被證實可改善腸易激綜合征患者腹痛、腹脹等臨床癥狀[13]。大量臨床研究報道[14，15]，中藥止瀉藥聯(lián)合菌群調整藥物治療IBS-D可得到更為顯著的臨床療效。

本研究采用腹可安聯(lián)合BTV對IBS-D進行治療，結果顯示聯(lián)合組治療后腹痛程度、腹痛天數(shù)、腹脹程度、排便滿意度、生活干擾度、IBS-BSS總評分、大便性狀、日排便次數(shù)及月中排便急迫天數(shù)均優(yōu)于BTV組，總有效率高達91.11%。由上述結果可知，腹可安和BTV聯(lián)合應用，可提高對IBS-D的臨床療效，疊加或增強治療效果。腸道黏膜屏障由機械、化學、免疫及生物屏障組成，尤其生物屏障可對其他屏障功能產生負面影響，破壞腸道黏膜屏障完整性，從而導致IBS-D的發(fā)生[16]。腸道菌群是組成腸道生物屏障的基礎，同時也是人體唯一“外掛”的“免疫器官”，可降低感染，促進腸黏膜修復[17]。本研究通過應用腹可安聯(lián)合BTV治療IBS-D，證實兩藥聯(lián)合后較單獨應用BTV治療可更大程度改善臨床癥狀和體征，降低IBS-BSS評分，并提高治療總有效率。說明腹可安可能與BTV通過不同機制治療IBS-D，故而起到療效疊加的效果。

我們給予IBS-D患者腹可安聯(lián)合BTV治療后，發(fā)現(xiàn)腸道菌群中有益菌腸球菌、雙歧桿菌、乳桿菌菌落數(shù)增加，有害菌酵母樣真菌、腸桿菌菌落數(shù)量減少，治療后的腸道菌群一方面通過分解脂肪、蛋白等物質促進人體對營養(yǎng)成分的吸收，促進機械屏障的恢復，另一方面菌群代謝物可能通過多重機制影響腸神經膠質細胞和腸神經元而改善腸道蠕動，從而起到改善IBS-D臨床癥狀的作用[18]。而腹可安中的中藥成分扭肚藤[19]、救必應[20]、石榴皮[21]均具有良好的抗菌作用，可能也是改善腸道菌群失調的作用機制之一，因此兩藥聯(lián)合應用與單純應用BTV對腸道菌群移位有更好的改善作用。

腸黏膜屏障功能已被證實與IBS-D密切相關，且腸黏膜屏障功能的改善亦是改善患者癥狀及體征的重要因素之一，已成為目前的研究熱點[7]。目前L/M及尿IFABP測定最為簡單方便，同屬無創(chuàng)檢查，患者接受程度高。乳果糖主要通過小腸黏膜上皮間的緊密連接透過腸黏膜，而甘露醇則主要通過腸黏膜細胞膜上的水溶性微孔透過腸黏膜。IBS-D患者腸黏膜屏障功能降低，部分腸黏膜出現(xiàn)萎縮，腸黏膜細胞間的緊密連接受到破壞，使機體甘露醇吸收量減少，乳果糖的通過量增加，引起L/M增加[22]。IFABP主要存在于小腸上皮細胞液中，特異性較強，進入血液后極短時間內即可被腎臟清除，故而尿液中IFABP含量可在一定能程度上反應腸黏膜屏蔽功能[23]。本研究顯示，腹可安聯(lián)合BTV治療IBS-D后，尿液中L/M及IFABP含量均降低，且降低趨勢強于BTV組。從分子角度說明，兩藥聯(lián)合后可能具有直接改善IBS-D患者腸黏膜屏障功能的作用，也可能是通過改善腸道菌群移位，恢復腸道微生態(tài)，從而間接改善腸黏膜屏障功能，進而改善IBS-D患者相關臨床癥狀。

綜上所述，腹可安聯(lián)合BTV治療IBS-D臨床療效明確，可減少患者腹瀉、腹痛、腹脹的發(fā)作頻率及程度，提高患者的排便滿意度，其作用機制與改善腸道生物屏障有關，值得臨床推廣。