康慶云 廖彩時 廖紅梅 陳波 楊理明

ATP1A3基因突變所致快發(fā)病性肌張力障礙-帕金森綜合征（RDP）［1］是一種肌張力障礙疊加綜合征，屬國際肌張力障礙分類12型，其臨床特征鮮明，以數(shù)小時至30天快速發(fā)病的肌張力障礙和帕金森綜合征為特征［2］。ATP1A3基因突變所致RDP是一種臨床極為罕見的運(yùn)動障礙性疾病，目前世界范圍內(nèi)報道的病例僅61例，國內(nèi)至今僅3篇文獻(xiàn)共6例患者被報道［3-5］。本文回顧分析1例兒童期發(fā)病、經(jīng)基因檢測確診的ATP1A3基因突變所致RDP患兒的臨床資料，通過復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)總結(jié)該綜合征特點(diǎn)，以期提高臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識水平。

病例資料

患兒 女性，4歲9個月。因發(fā)熱4天伴乏力、意識障礙3天，于2019年3月6日入院?；純?天前因“受涼”而誘發(fā)發(fā)熱、頭痛及咽痛，次日晨起出現(xiàn)肢體乏力、豎頭不穩(wěn)、不能直立、嗜睡等癥狀與體征，遂至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，腰椎穿刺腦脊液及頭部MRI檢查均未發(fā)現(xiàn)明顯異常，考慮“腦干腦炎”，予抗病毒中藥炎琥寧（80 mg/d）和多種維生素對癥支持治療，連續(xù)治療3天癥狀無緩解且逐漸出現(xiàn)吞咽困難、失語等癥狀，為求進(jìn)一步診斷與治療至我院就診，以“顱內(nèi)感染”原因待查收入院。自發(fā)病以來呈嗜睡狀態(tài)，大小便正常，體重?zé)o明顯變化。

既往史、個人史及家族史 系孕2產(chǎn)2、足月順產(chǎn)，智力、運(yùn)動發(fā)育里程碑正常，3月齡抬頭、7月齡獨(dú)坐、12月齡獨(dú)走。既往體格健康，發(fā)病前可自行進(jìn)食、如廁，與他人交流無語言障礙。父母體格健康，無同類疾病或家族遺傳性疾病病史。

入院后體格檢查 患兒體溫為36.5℃，心率為102次/min，呼吸為21次/min，血壓為130/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；一般內(nèi)科檢查無異常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查呈嗜睡狀態(tài)，哭鬧不安，無言語交流；頸軟；眼瞼無下垂、無眼震，眼球活動正常；口角無歪斜，咽反射減弱；豎頭不穩(wěn)、獨(dú)坐不能，粗測雙上肢肌力2級、雙下肢肌力3級，四肢肌張力低下；雙側(cè)膝反射正常，跟腱反射正常，Kernig征、Brudzinski征均呈陰性，左側(cè)Babinski征陽性、右側(cè)為陰性。

輔助檢查 實(shí)驗(yàn)室檢查血尿便常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、電解質(zhì)及血糖等項(xiàng)指標(biāo)均于正常值范圍；乳酸、銅藍(lán)蛋白、血尿串聯(lián)質(zhì)譜分析、腦脊液檢查無異常；血、腦脊液自身免疫性腦炎抗體呈陰性。腦電圖背景節(jié)律慢化，肌電圖無異常。頭部MRI（平掃和增強(qiáng)）、fMRI、脊髓MRI（平掃和增強(qiáng)），以及胸部X線檢查均無異常所見，眼底、腹部彩超檢查正常。入院15天（2019年3月21日）行圖片詞匯測試，原始總評分為10，百分位數(shù)＜1，提示存在認(rèn)識功能減退可能?？紤]患兒肌張力障礙累及部位有明顯的頭腿梯度差（面部＞上肢＞下肢），為明確診斷，經(jīng)患兒父母知情同意于入院22天（2019年3月28日）采集患兒及其父母外周靜脈血2 ml，采用外顯子芯片捕獲+高通量測序技術(shù)進(jìn)行第二代基因組DNA全外顯子組測序（WES，北京金準(zhǔn)基因科技有限責(zé)任公司），根據(jù)測序結(jié)果設(shè)計聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）擴(kuò)增引物，采用Sanger測序并驗(yàn)證。結(jié)果顯示，患兒存在ATP1A3基因c.2267G＞A（p.R756H）位點(diǎn)雜合錯義突變，家系驗(yàn)證其父母均未攜帶同型雜合突變，為新生突變（圖1）。最終確診為RDP。

圖1 基因檢測結(jié)果 1a 先證者存在ATP1A3基因c.2267G＞A（p.R756H）位點(diǎn)雜合錯義突變（紅圈所示） 1b，1c 先證者父母不存在ATP1A3基因c.2267G＞A（p.R756H）位點(diǎn)突變（紅圈所示）Figure1 Genetictestingfindings Theprobandhad heterozygositymissensemutationinthec.2267G＞A(p.R756H)siteofATP1A3 gene(red circleindicates,Panel1a).Theproband'sfatherandmotherhadno mutationatthissite(redcirclesindicate;Panel1b,1c).

患兒入院以后，經(jīng)體格檢查和各項(xiàng)輔助檢查考慮為腦干腦炎或吉蘭-巴雷綜合征（GBS）譜系疾病，治療原則以抗炎、調(diào)節(jié)免疫為主。予以靜脈注射免疫球蛋白400 mg/kg（1次/d×5 d）和奧拉西坦1 g/d（1次/d×10 d）靜脈滴注，同時輔助神經(jīng)營養(yǎng)藥、康復(fù)綜合訓(xùn)練，連續(xù)治療12天（2019年3月18日）患兒神志逐漸清醒，可自主少量進(jìn)食但流涎癥狀明顯，仍無明確的語言交流，肢體肌力有所改善（雙上肢肌力3級、雙下肢肌力4級）但豎頭不穩(wěn)、獨(dú)坐不能如前；入院19天（2019年3月25日）時出現(xiàn)不自主甩頭動作，同時伴有肢體及軀干舞蹈徐動樣動作，此時肢體肌力雖已明顯好轉(zhuǎn)，但豎頭及獨(dú)坐不穩(wěn)癥狀仍未緩解，建議予以氯硝西泮治療，但未獲得患兒父母同意。2019年5月6日經(jīng)基因檢測確診為RDP，開始規(guī)律服用氯硝西泮0.10mg/kg（2次/d），連續(xù)治療26天（2019年6月1日）后可獨(dú)坐；72天（2019年7月17日）可獨(dú)自行走數(shù)步，言語交流呈單詞式且吐詞不清；2.50個月（2019年7月20日）可獨(dú)自行走但呈寬基底步態(tài)；4個月（2019年9月4日）能自主持勺進(jìn)食；5個月（2019年10月15日）可雙足跳，自主穿、脫衣但協(xié)調(diào)性稍差，面部表情欠豐富，可說短句，發(fā)音略含糊。末次隨訪時（2019年11月30日）肢體肌力基本如常，但協(xié)調(diào)性稍差，語言表達(dá)欠流暢，構(gòu)音障礙。

討 論

筆 者 以“RDP”、“Rapid-onsetdystonia parkinsonism”、“DYT-12”、“快發(fā)病性肌張力障礙-帕金森綜合征”等詞組作為關(guān)鍵詞，分別檢索美國國立醫(yī)學(xué)圖書館生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（PubMed）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國知網(wǎng)中國知識基礎(chǔ)設(shè)施工程（CNKI）等數(shù)據(jù)庫（建庫至2019年12月），共獲得RDP相關(guān)文獻(xiàn)126篇61例病例，國外報道55例、國內(nèi)報道6例（表1）。

表1 文獻(xiàn)報道的61例RDP患者臨床資料Table 1. Clinical data of 61 patients with RDP reported in the literature

RDP由Dobyns等［6］于1993年首次報告，以肌張力障礙為主要表現(xiàn)，多于青少年期發(fā)病，感冒、妊娠、酗酒、情感打擊等為常見誘發(fā)原因［7］；典型癥狀表現(xiàn)為突發(fā)性肢體肌張力障礙伴隨運(yùn)動遲緩、姿勢不穩(wěn)、吞咽困難，以及進(jìn)行性構(gòu)音障礙等［8］。診斷標(biāo)準(zhǔn)包括［9］：（1）數(shù)分鐘至30天內(nèi)突發(fā)快速進(jìn)展的肌張力障礙和帕金森樣癥狀。（2）肌張力障礙累及部位且具有明顯的頭腿梯度差（面部＞上肢＞下肢）。（3）呈明顯的球部受累表現(xiàn)。（4）對左旋多巴治療不敏感。（5）符合常染色體顯性遺傳家族史或新生突變。本文患兒以“感染”為誘發(fā)因素，伴隨急性快速進(jìn)展的肌張力障礙，受累部位具有明顯的頭腿梯度差，病程中表現(xiàn)為吞咽困難、失語等延髓受累癥狀，并逐漸出現(xiàn)舞蹈樣動作、姿勢不穩(wěn)等帕金森樣癥狀，上述癥狀于發(fā)病1個月后趨于穩(wěn)定，符合RDP診斷?；糜X、抑郁、焦慮等精神癥狀和認(rèn)知功能減退等非運(yùn)動癥狀在RDP患者中并不少見［10-11］，本文患兒圖片詞匯測試結(jié)果提示存在認(rèn)識功能減退。

ATP1A3基因于2000年被Pittock等［1］確定為RDP的致病基因，deCarvalhoAguiar等［12］于2004年首次克隆ATP1A3基因，可編碼鈉-鉀ATP泵上的α3亞基，在小腦、基底節(jié)、海馬、丘腦等區(qū)域神經(jīng)元中呈高表達(dá)，具有維持細(xì)胞內(nèi)外鈉、鉀離子交換、保證神經(jīng)元電興奮性和神經(jīng)遞質(zhì)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)等重要生理功能［6，13］。目前已報道的ATP1A3基因突變類型共有17種，以T613M突變位點(diǎn)最為常見［2，10］，其次是E277K和R756H突變位點(diǎn)［2，14］。本文患兒存在ATP1A3基因c.2267G＞A（p.R756H）位點(diǎn)雜合錯義突變，為RDP致病性突變，支持RDP診斷。ATP1A3基因存在外顯率不全現(xiàn)象［15］，故部分家系病例癥狀不典型，甚至有的基因突變患者完全無癥狀，某些基因位點(diǎn)突變可引起兒童交替性偏癱（AHC）和（或）RDP中間型，這在D583Y、G867D、E951K、D801N及R756C位點(diǎn)突變中均有報道［16-18］。

除RDP外，ATP1A3基因突變與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，如交替性偏癱、小腦共濟(jì)失調(diào)、腱反射消失、高足弓、視神經(jīng)萎縮、感覺神經(jīng)性耳聾綜合征、嬰兒早期癲性腦病和復(fù)發(fā)性腦病伴小腦共濟(jì)失調(diào)等［9，19-22］。不同神經(jīng)系統(tǒng)疾病ATP1A3基因突變的位點(diǎn)有所不同，交替性偏癱最為常見的3種基因突變位點(diǎn)分別為E815K、D801N以及G947R［23］，感覺神經(jīng)性耳聾綜合征目前僅有E818K一種突變位點(diǎn)［22，24-25］，而復(fù)發(fā)性腦病伴小腦共濟(jì)失調(diào)則均為第756位精氨酸變異［26］。同一基因位點(diǎn)突變亦可引起不同的臨床表型，D923N和E277K突變在RDP和交替性偏癱患者中均有報道［27］；RDP及復(fù)發(fā)性腦病伴小腦共濟(jì)失調(diào)均存在R756H突變，好發(fā)于女性病例，肌力和肌張力下降表現(xiàn)更為突出［21］，與本文患兒臨床特征相吻合。

本文患兒存在R756H突變，RDP臨床癥狀典型，目前與該患兒具有相同突變位點(diǎn)的RDP病例共報道8例［3，5，14，28-29］，均于兒童期發(fā)病，表現(xiàn)為由發(fā)熱誘發(fā)的構(gòu)音困難、肌無力同時伴有帕金森樣癥狀。其中，2例嬰兒期發(fā)病者表現(xiàn)為RDP重疊交替性偏癱［14，28］，在病程中有二次發(fā)作，考慮臨床表型為嬰兒變異型RDP；另有3例患者來自同一家系［2］，均具有幼兒期感染誘發(fā)后快速發(fā)病的特點(diǎn)，其中先證者病程中有二次發(fā)作，其兄及母均為典型的RDP臨床表型。既往文獻(xiàn)報道RDP兒童期發(fā)病罕見，且罕有二次發(fā)作［20］，而包括本文患兒在內(nèi)的9例ATP1A3基因R756H突變患者均于兒童期發(fā)?。?，5，14，28-29］，且有4例患者病程中有二次或多次發(fā)作［3，5，14，28］，提示兒童期發(fā)病的RDP可能更傾向于多次發(fā)作，并常與交替性偏癱臨床表型重疊。

目前針對RDP尚無確切有效的治療方法。根據(jù)文獻(xiàn)報道，大部分RDP患者對多巴胺受體激動藥（普拉克索）、擬多巴胺藥（左旋多巴）、中樞抗膽堿藥、氟桂利嗪或巴氯芬等治療不敏感［7，13］；部分患者大劑量苯二氮類藥物可獲得部分緩解［1-2，13］；對藥物治療效果差的患者，可嘗試行腦深部電刺激術(shù)（DBS）治療［28］，但亦有報道稱DBS治療RDP是無效的［30］。另外，可根據(jù)RDP患者的臨床癥狀進(jìn)行包括吞咽訓(xùn)練和康復(fù)綜合治療在內(nèi)的對癥支持治療，對合并抑郁、焦慮等精神癥狀者給予相應(yīng)藥物對癥治療，可取得一定效果。本文患兒經(jīng)氯硝基安定等藥物治療，同時輔助吞咽功能訓(xùn)練及康復(fù)綜合治療，癥狀明顯改善。

RDP臨床特征鮮明，急性發(fā)病，不明原因的運(yùn)動障礙，伴明顯的構(gòu)音障礙、吞咽障礙等延髓受累體征，且運(yùn)動障礙有明確的頭腿梯度差特點(diǎn)而頭部MRI等各項(xiàng)檢查無明顯異常，此類患者應(yīng)考慮RDP的可能，及時行ATP1A3基因檢測將有助于早期診斷與治療，以及優(yōu)生優(yōu)育。

利益沖突 無