胡芳芳, 吳 菱, 陳錚潔, 應(yīng)倩倩, 狄亞珍*, 鐘世玲

血清Meprin A聯(lián)合NT-proBNP對(duì)川崎病伴冠狀動(dòng)脈損害預(yù)測(cè)價(jià)值的研究

胡芳芳1, 吳 菱2, 陳錚潔1, 應(yīng)倩倩3, 狄亞珍2*, 鐘世玲2

（1.寧波大學(xué) 醫(yī)學(xué)院, 浙江 寧波 315211; 2.寧波市婦女兒童醫(yī)院 小兒風(fēng)濕免疫科, 浙江 寧波 315012; 3.寧波市第一醫(yī)院 兒科, 浙江 寧波 315010）

為了探討血清Meprin A聯(lián)合NT-proBNP對(duì)川崎病(KD)伴冠狀動(dòng)脈損害(CAL)的預(yù)測(cè)價(jià)值,選取寧波市婦女兒童醫(yī)院住院KD患兒334例為實(shí)驗(yàn)組, 同期匹配的上呼吸道感染患兒201例為對(duì)照組, 實(shí)驗(yàn)組依據(jù)超生心動(dòng)圖結(jié)果分為冠狀動(dòng)脈損害組(CAL組=64例)與無冠狀動(dòng)脈損害組(NCAL組=270例), 所有KD患兒在急性期與恢復(fù)期分別檢測(cè)血清Meprin A、NT-proBNP等相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo), 運(yùn)用Logistic回歸方程擬合Meprin A及NT-proBNP的聯(lián)合診斷模型, 并繪制受試者工作特征(ROC)曲線, 用DeLong檢驗(yàn)兩組之間曲線下面積. 結(jié)果發(fā)現(xiàn): KD患兒急性期血清Meprin A、NT-proBNP水平均顯著高于緩解期及對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.001); CAL組患兒血清Meprin A、NT-proBNP水平均高于NCAL組(<0.001); Spearman相關(guān)性分析顯示KD患兒急性期血清Meprin A與NT-proBNP、CRP、ESR之間呈正相關(guān)性; ROC曲線分析當(dāng)血清Meprin A>7.7ng·mL-1時(shí), 預(yù)測(cè)KD患兒伴CAL的靈敏度為84.37%, 特異度為67.04%, 曲線下面積為0.809; NT-proBNP>966ng·L-1預(yù)測(cè)KD患兒伴CAL的靈敏度為84.37%, 特異度為79.63%, 曲線下面積為0.883; 聯(lián)合檢測(cè)診斷KD伴CAL的預(yù)測(cè)值>0.134, 靈敏度及特異度分別為75.00%、92.22%, 曲線下面積為0.874. DeLong檢驗(yàn)表明二者聯(lián)合檢測(cè)及血清NT-proBNP診斷KD伴CAL的ROC曲線下面積均大于血清Meprin A, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義, 而聯(lián)合檢測(cè)特異度為92.22%. 因此, Meprin A、NT-proBNP可能參與KD的致病過程, 且與KD伴冠狀動(dòng)脈損害密切相關(guān), 可用于KD伴冠狀動(dòng)脈損害的輔助診斷. 二者聯(lián)合檢測(cè)的診斷特異度均高于單一檢測(cè), 可為其早期診斷提供可靠證據(jù).

Meprin A; NT-proBNP; 川崎病; 冠狀動(dòng)脈損害

川崎病(Kawasaki disease, KD)又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征, 是一種好發(fā)于5歲以下兒童的全身非特異性血管炎, 以冠狀動(dòng)脈損害(coronary arterial lesions, CAL)最為嚴(yán)重, 可以形成冠狀動(dòng)脈瘤、血栓, 甚至心肌缺血及猝死. 盡管及時(shí)的靜脈丙種球蛋白治療將冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生率從25%降低至4%, 但仍有3%～5%川崎病伴發(fā)不同程度的冠狀動(dòng)脈損害[1-2]. 金屬蛋白酶Meprin A是炎癥過程中重要的蛋白水解調(diào)節(jié)劑, 可調(diào)解炎癥介質(zhì), 參與機(jī)體的免疫炎癥反應(yīng). 研究表明, Meprin A與多種心血管疾病的發(fā)展密切相關(guān), 而在川崎病伴冠狀動(dòng)脈損害中的意義研究尚少[3-4]. 已有研究發(fā)現(xiàn)N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)可作為川崎病早期輔助診斷的標(biāo)志物, 可能是其伴冠狀動(dòng)脈損害的危險(xiǎn)因素[5]. 因此, 本研究比較血清Meprin A、NT- proBNP在川崎病患兒急性期、恢復(fù)期以及冠狀動(dòng)脈損害患兒中的變化, 旨在探討Meprin A聯(lián)合NT-proBNP在川崎病患兒伴冠狀動(dòng)脈損害中的臨床價(jià)值.

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選取寧波市婦女兒童醫(yī)院2017年9月至2019年6月住院確診的KD患兒334例. 納入標(biāo)準(zhǔn): 診斷明確且資料完整的川崎病患兒, 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考AHA2017[1]. 排除標(biāo)準(zhǔn): 合并有其他自身免疫性疾病、腫瘤等. 另外選取該院同期住院的上呼吸道感染患兒201例作為對(duì)照組, 排除自身免疫性疾病、其他感染性疾病、腫瘤等. 兩組患兒入院前2周內(nèi)均未給予激素、免疫抑制劑、靜脈丙種球蛋白治療. 所有KD患兒入院時(shí)和隨訪8周內(nèi)檢測(cè)心超共3～4次. 根據(jù)心超提示: 冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張或冠狀動(dòng)脈瘤, 分為冠脈損害組(CAL組)和無冠脈損害組(NCAL組), CAL組64例, NCAL組270例. 本研究患兒的家屬均簽署知情同意書及獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn), 批準(zhǔn)號(hào)〔2018〕倫審字(22).

1.2 方法

一般資料: 記錄患兒的年齡、性別、臨床特征以及首次應(yīng)用靜脈丙種球蛋白時(shí)間、熱程等, 同時(shí)記錄實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù), 包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、白蛋白(ALB)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c).

血清MeprinA、NT-proBNP檢測(cè): KD患兒于入院急性期(病程3～7d, 靜脈丙種球蛋白治療之前)和恢復(fù)期(體溫正常, 癥狀消失, 病程2～3周)分別采集空腹靜脈血4mL, 以3000r·min-1速率離心10min, 分離出血清, 保存于-80℃冰箱中待檢. 對(duì)照組患兒入院采集空腹靜脈血2mL, 處理方法與KD組相同. 取上述血清, 使用Meprin A ELISA試劑盒(購(gòu)于BD公司)通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清Meprin A水平, 使用自動(dòng)酶聯(lián)熒光分析儀(法國(guó)miniVIDAS的Biomerieux Sa公司)和匹配的NT- proBNT試劑檢測(cè)血清NT-proBNP水平.

冠狀動(dòng)脈損害的診斷標(biāo)準(zhǔn): (1)5歲以下兒童冠狀動(dòng)脈主干直徑大于3mm, 5歲及以上兒童冠狀動(dòng)脈主干大于4mm; (2)冠狀動(dòng)脈局部血內(nèi)徑不小于鄰近內(nèi)徑的1.5倍; (3)冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑不小于2mm[6].

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

2 結(jié)果

2.1 KD組與對(duì)照組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

334例KD患兒, 男性186例(55.7%), 中位年齡2歲, 最小3月, 最大10歲; 對(duì)照組201例, 男性108(53.7%), 中位年齡1歲, 最小6月, 最大10歲. 兩組之間性別、年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(>0.05), 具體見表1. KD患兒NT-proBNP、Meprin A、WBC、PLT、CRP、ESR、ALT、ALB、HDL-c等指標(biāo)均高于對(duì)照組, 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(< 0.001), 而Hb在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(>0.05), 具體見表1.

2.2 KD急性期與緩解期實(shí)驗(yàn)指標(biāo)比較

KD患兒急性期各指標(biāo)NT-proBNP、Meprin A、WBC、Hb、PLT、CRP、ESR、ALT、ALB、HDL-c均高于緩解期, 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.001), 具體見表2.

2.3 KD患兒Meprin A、NT-proBNP與其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相關(guān)性分析

Spearman相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn), Meprin A與NT- proBNP存在顯著的相關(guān)性(=0.707,<0.001), 與ESR、CRP、WBC有一定的相關(guān)性(=0.399,<0.001;=0.307,<0.001;=0.291,<0.001), 而與PLT、ALT、Hb、ALB、HDL-c無相關(guān)性, 具體見表3.

2.4 CAL與NCAL組臨床特征與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

334例KD患兒中CAL有64例, 男性38例(59.3%), 中位年齡2歲; NCAL有270例, 男性148例(4.8%), 中位年齡2歲, 兩者之間年齡、性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義. CAL的發(fā)生率為19.2%, CAL組首劑應(yīng)用靜脈丙種球蛋白的時(shí)間較晚、熱程較長(zhǎng), 指端脫皮、結(jié)膜充血發(fā)生率較高, 同時(shí)CAL組患兒血清NT-proBNP、Meprin A水平均高于NCAL組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.001); 而兩組間WBC、Hb、PLT、CRP、ESR、ALT、ALB、HDL-c差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(>0.05), 具體見表4.

表1 KD急性期與對(duì)照組臨床特征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相比較

表2 KD患兒急性期與緩解期臨床特征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

表3 KD患兒Meprin A與NT-proBNP及其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相關(guān)性分析

2.5 Meprin A、NT-proBNP對(duì)KD伴冠脈損害行ROC曲線分析及曲線下面積比較

血清Meprin A診斷KD伴CAL的最佳預(yù)測(cè)值為>7.7ng·mL-1, 靈敏度及特異度分別為84.37%、67.04%, ROC曲線下面積為0.809 (95%CI: 0.762～ 0.849). 血清NT-proBNP診斷KD并發(fā)CAL的最佳預(yù)測(cè)值為>966ng·L-1, 靈敏度和特異度分別為84.37%、79.63%, ROC曲線下面積為0.883 (95%CI: 0.843～0.915). 同時(shí)以KD伴CAL的發(fā)生情況為因變量, 血清Meprin A、NT-proBNP為協(xié)變量, 進(jìn)行二項(xiàng)Logistic回歸分析, 得到回歸方程Logit()= -3.166-0.0294+0.001(其中、分別為血清Meprin A濃度、NT-proBNP濃度), 對(duì)回歸方程進(jìn)行轉(zhuǎn)換得到聯(lián)合預(yù)測(cè)因子(Meprin A+NT-proBNP), 其診斷KD伴CAL的最佳預(yù)值為>0.134, 靈敏度、特異度分別為75.00%、92.22%, ROC曲線下面積為0.874 (95%CI: 0.834～0.908). DeLong檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)聯(lián)合預(yù)測(cè)因子的曲線下面積高于Meprin A (=1.971,=0.0488), 診斷效能差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義, 與NT- proBNP的診斷效能差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(=0.939,= 0.3477). 具體結(jié)果見表5與圖1.

表4 CAL組與NCAL組臨床特征與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

表5 ROC曲線下比較及差異性分析

3 討論

川崎病是兒童獲得性心臟病的主要病因, 也是成年后長(zhǎng)期心臟病的潛在原因, 可累及整個(gè)心臟, 冠狀動(dòng)脈損害是其最嚴(yán)重的并發(fā)癥. 急性期KD炎癥促使冠狀動(dòng)脈瘤形成, 導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈狹窄、血栓, 從而增加遠(yuǎn)期心肌梗死和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[1-2]. 據(jù)統(tǒng)計(jì), 大約有0.3%～2%的川崎病患兒死于因冠狀動(dòng)脈瘤破裂或冠狀動(dòng)脈血栓所致的心肌梗死. 除此之外, 進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影的可疑心肌梗死病人中, 約有5%的病變與KD的后遺癥一致[7]. 雖然及時(shí)的靜脈丙種球蛋白聯(lián)合阿司匹林應(yīng)用可大大降低CAL的發(fā)生率, 但仍有3%～5%患兒出現(xiàn)不同程度的CAL. 因此, 早期識(shí)別和干預(yù)KD并發(fā)CAL顯得格外重要.

目前關(guān)于川崎病及其冠脈損害的病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全明確, 但川崎病是血管炎性疾病, 炎癥反應(yīng)和炎癥標(biāo)志物與其密切相關(guān). NT-proBNP是一種主要由促炎細(xì)胞因子和機(jī)械因素誘導(dǎo)心肌細(xì)胞而分泌的神經(jīng)內(nèi)分泌激素, 本身無生物活性. 在心肌損傷、缺血等病理狀態(tài)下高表達(dá), 已被研究發(fā)現(xiàn)可用于KD的輔助診斷[8]. 近年研究發(fā)現(xiàn)NT- proBNP在KD伴CAL的患兒中也具有重要意義. 王復(fù)娟等[9]對(duì)IVIG治療前的110例靜脈KD患兒(其中冠脈損害患兒40例)進(jìn)行回顧性分析, 發(fā)現(xiàn)NT-proBNP水平與CAL密切相關(guān), NT-proBNP水平升高是CAL的危險(xiǎn)因素之一. 同時(shí), Song等[10]對(duì)95例KD患兒研究提示NT-proBNP水平是早期預(yù)測(cè)KD并發(fā)CAL的敏感性指標(biāo). 基于此, 本研究進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量, 對(duì)334例KD患兒進(jìn)行研究, 發(fā)現(xiàn)KD患兒急性期血清NT-proBNP水平明顯高于緩解期和對(duì)照組, 且CAL組也明顯高于NCAL組, 進(jìn)一步說明NT-proBNP可作為KD患兒累及心肌損傷、評(píng)估冠狀動(dòng)脈損害的指標(biāo), 這可能是由于KD急性期單核細(xì)胞與T細(xì)胞異常激活, 表達(dá)大量的炎性分子, 侵及冠狀動(dòng)脈, 使得心肌組織供血不足, 造成NT-proBNP高表達(dá)[11]. 同時(shí), 本研究通過ROC曲線發(fā)現(xiàn), 當(dāng)血清NT-proBNP>996ng·mL-1時(shí), 預(yù)測(cè)KD患兒伴CAL的靈敏度及特異度分別為84.37%、79.63%. 然而, 值得注意的是Jung等[12]還提出KD患兒病程4d內(nèi)就出現(xiàn)NT-proBNP高表達(dá)會(huì)增加冠狀動(dòng)脈損傷的風(fēng)險(xiǎn), 所以臨床中需謹(jǐn)慎治療, 并加強(qiáng)隨訪.

圖1 血清Meprin A、NT-proBNP及聯(lián)預(yù)測(cè)因子對(duì)KD伴CAL的ROC曲線

內(nèi)脂酶Meprins是一種含鋅金屬肽酶, 有α和β兩個(gè)亞基, 由不同的基因編碼, 產(chǎn)生兩種高度相似的蛋白質(zhì)同工型Meprin A和Meprin B. Meprin A是α亞基(α-α)的同源二聚體或α與β亞基(α-β)的異源二聚體[13-14]. Meprin A是炎癥過程中重要的蛋白水解調(diào)節(jié)劑, 具有水解細(xì)胞因子、趨化因子、血管活性肽和細(xì)胞外基質(zhì)等功能, 參與炎性過程[3,15]. 已有研究表明Meprin A在冠心病及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病患者外周血中表達(dá)增加[16-17]. Kentsis等[4]發(fā)現(xiàn)在KD患兒血清、尿液及伴發(fā)冠脈損害的小鼠模型中均存在Meprin A的高表達(dá), 本研究結(jié)果與之相符. 同時(shí), 本研究通過對(duì)比KD患兒和對(duì)照組發(fā)現(xiàn), KD患兒急性期血清Meprin A水平顯著高于緩解期和對(duì)照組, 且與KD疾病活動(dòng)性的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)ESR、CRP、WBC正相關(guān), 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05), 推測(cè)Meprin A可作為KD患兒疾病活動(dòng)性指標(biāo)之一. 而研究中Meprin A與PLT無相關(guān)性, 可能歸因于KD患兒PLT上升大多于病程第2周開始[18], 以上均說明Meprin A與KD的發(fā)病具有一定的相關(guān)性. 當(dāng)血清Meprin A>7.7 ng·mL-1時(shí), 預(yù)測(cè)KD患兒伴CAL的靈敏度及特異度為84.37%、67.04%, 進(jìn)一步說明Meprin A參與冠狀動(dòng)脈損害, 可作為預(yù)測(cè)KD伴CAL的指標(biāo).

臨床上, 單一的檢測(cè)指標(biāo)診斷疾病可能存在特異度較低等現(xiàn)象, 會(huì)導(dǎo)致疾病的早期診斷及治療延遲, 增大不良預(yù)后事件的發(fā)生. 因此, 本研究進(jìn)一步采用Logistic回歸分析進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè). 研究結(jié)果提示, 聯(lián)合檢測(cè)對(duì)KD伴CAL的診斷效能大于單一血清Meprin A檢測(cè), 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義. 雖與單一血清NT-proBNP檢測(cè)診斷效能相似, 但是聯(lián)合檢測(cè)的特異度為92.22%, 均大于單一檢測(cè)的特異度.

綜上所述, Meprin A、NT-proBNP可能參與KD的致病過程, 且與KD伴冠狀動(dòng)脈損害密切相關(guān), 可用KD伴冠狀動(dòng)脈損害的輔助診斷, 且聯(lián)合檢測(cè)能提高其診斷的特異度. 然而, 本研究也存在一定的局限性, 此為單一的觀察性研究, 且所有受試者均為寧波市兒童, 不能排除存在選擇性偏倚. 因此, 這些結(jié)果應(yīng)該在多人群中進(jìn)行多中心的前瞻性研究. 同時(shí), 仍需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量, 建立組織細(xì)胞水平、分子水平實(shí)驗(yàn), 進(jìn)一步深入探討Meprin A、NT-proBNP在KD伴冠脈損害中的發(fā)病機(jī)制, 以期能夠指導(dǎo)臨床.

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Value of serum Meprin A and NT-proBNP in predicting coronary artery lesions with Kawasaki disease

HU Fangfang1, WU Ling2, CHEN Zhengjie1, YING Qianqian3, DI Yazhen2*, ZHONG Shiling2

( 1.School of Medicine, Ningbo University, Ningbo 315211, China; 2.Department of Pediatric Rheumatiod Immumity, Ningbo Women and Children’s Hospital, Ningbo 315012, China; 3.Pediatric department, Ningbo No.1 Hospital, Ningbo 315010, China )

The current study was aimed at investigating whether serum Meprin A and NT-proBNP level enabled to predict the coronary artery lesions with Kawasaki disease (KD). A total of 334 KD children and 201 upper children with respiratory infection participated the study. KD group was classified into CAL subgroup (=64) and NCAL subgroup (=270), based on the presence of coronary artery lesions. Serum Meprin A, NT-proBNP and other parameters were analyzed. Additionally, Logistic regression equation was used to fit the joint diagnosis model of Meprin A and NT-proBNP. The receiver operating characteristic (ROC) curve was drawn. Delong was used to test the area under the curve between the two groups. The results showed that serum Meprin A and NT-proBNP level were significantly higher in acute KD, compared with convalescence KD and the control group (<0.001,<0.001 respectively). Compared with NCAL subgroup, serum Meprin A, NT-proBNP level were also increased in CAL subgroup (<0.001). Spearman correlation analysis showed that there was a positive correlation between serum Meprin A and NT-proBNP, CRP, ESR in children with acute KD. ROC curve analysis showed serum Meprin A level >7.7ng·mL-1with the 84.37% sensitivity and the 67.04% specificity for predicting CAL the AUC area was 0.809, NT-proBNP >966ng·L-1predicts the sensitivity of KD children with CAL was 84.37%, the specificity was 79.63%, the AUC area was 0.883. The predictive value of combined detection and diagnosis of KD with CAL was >0.134. The sensitivity and specificity were 75.00% and 92.22%, respectively. The AUC area was 0.874. DeLong test showed that the area under the ROC curve of NT-proBNP and the combined detection and diagnosis of KD with CAL were larger than that of serum Meprin A. The area under the ROC curve of NT-proBNP was larger than that of the joint detection, but there was no significant difference in the diagnostic efficacy of the two groups. The results indicate that Meprin A and NT-proBNP may be involved in the pathogenesis of KD, and are closely related to KD with coronary artery lesions. KD with CAL can be used as an auxiliary diagnosis. Moreover, the diagnostic specificity of the combined test is higher than that of the single test, showing that combined test could provide reliable evidence for its early diagnosis.

Meprin A; NT-proBNP; Kawasaki disease; coronary artery lesions

R725.4

A

1001-5132（2021）04-0108-07

2020?10?10.

寧波大學(xué)學(xué)報(bào)（理工版）網(wǎng)址: http://journallg.nbu.edu.cn/

浙江省醫(yī)藥青年人才項(xiàng)目（2019RC267）; 寧波市領(lǐng)軍人才項(xiàng)目（NBLJ201801035）; 寧波市科技惠民項(xiàng)目（2016A610172）.

胡芳芳（1992－）, 女, 安徽黃山人, 在讀碩士研究生, 主要研究方向: 小兒風(fēng)濕免疫. E-mail: 2759083845@qq.com

狄亞珍（1962－）, 女, 浙江寧波人, 主任醫(yī)師, 主要研究方向: 小兒風(fēng)濕免疫. E-mail: dyz028sci@163.com

（責(zé)任編輯 韓 超）