葉照達(dá)，胡艷紅，陳子揚(yáng)

0引言

圓錐角膜是一種角膜的非感染性變性疾病，多于青春期發(fā)病，可頓挫性或進(jìn)行性緩慢發(fā)展。其典型特征為角膜中央或旁中央圓錐形擴(kuò)張、變薄向前突出，常造成不規(guī)則近視散光及高度近視，晚期會出現(xiàn)角膜后彈力層破裂、急性角膜水腫，形成混濁瘢痕，視力顯著下降，只能行角膜移植術(shù)來改善視力[1]。核黃素/紫外光(370nm)角膜膠原交聯(lián)術(shù)(corneal collagen cross-linking，CXL)被認(rèn)為是一種能有效控制圓錐角膜進(jìn)展的治療方法，其原理是滲入角膜基質(zhì)的核黃素與紫外光相互作用，使膠原發(fā)生交聯(lián)而增加角膜的硬度[2]。1997年Spoerl等[3]首次通過實驗研究證實了這種治療的潛力，并且未出現(xiàn)其他交聯(lián)因子(如戊二醛)的缺點(diǎn)，如角膜瘢痕、角膜內(nèi)皮失代償和毒性作用等。為了縮短CXL的治療時間，減少CXL術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥，提高患者的舒適度等，臨床上相繼出現(xiàn)了快速CXL、經(jīng)上皮CXL等的交聯(lián)模式[4]。本研究采用核黃素/紫外光跨上皮快速角膜膠原交聯(lián)術(shù)(accelerated transepithelial corneal collagen cross-linking，ATE-CXL)對目標(biāo)人群的圓錐角膜進(jìn)行干預(yù)，評估其有效性和安全性。

1對象和方法

1.1對象回顧性研究。選取 2014-10/2015-10 在我院確診為進(jìn)展期圓錐角膜并行跨上皮快速角膜膠原交聯(lián)術(shù)聯(lián)合術(shù)后配戴RGPCL治療的患者16例25眼納入本研究。診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：(1)臨床期圓錐角膜：有近視、散光病史；視力進(jìn)行性下降；BCVA<1.0(小數(shù)視力)；裂隙燈顯微鏡檢查以下體征至少有1項陽性：角膜基質(zhì)變薄、錐狀向前膨隆、Vogt線、Fleischer環(huán)、上皮或上皮下瘢痕；角膜地形圖顯示角膜前表面中央屈光度>47D，角膜中心下方3mm處與上方3mm處屈光度差值>3D，雙眼角膜中央屈光度差值>1D。(2)亞臨床期圓錐角膜：不滿足臨床期圓錐角膜診斷標(biāo)準(zhǔn)，但符合以下標(biāo)準(zhǔn)：角膜中央的屈光度>46.5D；下方與上方3mm角膜屈光度差值>1.26D；雙眼角膜中央屈光度差值>0.92D。納入標(biāo)準(zhǔn)[6]：(1)確診為原發(fā)性圓錐角膜且處于進(jìn)展期，圓錐角膜進(jìn)展期評定標(biāo)準(zhǔn)：角膜最大曲率值(maximal keratometry，Kmax) 增加1D 以上和/或平均角膜曲率(mean keratometry，Km) 增加1D 以上和/或屈光散光增加1D以上和/或12～18mo內(nèi)角膜厚度減少10%以上；(2)術(shù)前角膜厚度最薄處厚度≥325μm；(3)無白內(nèi)障、青光眼、眼底黃斑病變等影響視力的眼部疾病患者；(4)已行跨上皮快速角膜交聯(lián)術(shù)；(5)術(shù)后一直配戴硬性透氣性角膜接觸鏡(rigid gas permeable contact lens,RGPCL)；(6)術(shù)后隨訪時間≥3a。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并急性眼部感染或其它眼部活動性疾病者；(2)既往有眼部外傷史或手術(shù)史者；(3)存在眼底疾病等其它影響視力的疾病患者。本研究經(jīng)過福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，且所有患者或其監(jiān)護(hù)人在治療前均簽署知情同意書。

1.2方法所有手術(shù)均由經(jīng)驗豐富的同一位醫(yī)生完成。患者仰臥位，0.5%鹽酸丙美卡因滴眼液表面麻醉，測量角膜厚度確保其大于325μm，應(yīng)用充足的促滲劑ParaCel完全覆蓋角膜，在4min內(nèi)每90s重復(fù)點(diǎn)一次，用VibeX Xtra核黃素沖洗角膜，應(yīng)用充足的VibeX Xtra核黃素完全覆蓋角膜，在6min內(nèi)每90s重復(fù)點(diǎn)一次，用BSS沖洗角膜，用KXL系統(tǒng)來進(jìn)行UV治療，照射強(qiáng)度為45mW/cm2，脈沖模式，總能量7.2J/cm2，照射總時間為5.4min，在照射過程中，每20s用BSS沖洗1次角膜表面，防止角膜干燥；術(shù)畢，術(shù)眼戴繃帶鏡，術(shù)后1d取出繃帶鏡。術(shù)后使用0.5%左氧氟沙星滴眼液聯(lián)合0.1%氟米龍滴眼液點(diǎn)眼，每天4次，使用1wk。術(shù)后1mo開始配戴RGPCL，嚴(yán)格按照RGPCL配戴注意事項操作并定期更換。

所有患者停戴RGPCL 3d 后檢測以下指標(biāo)[7]。以角膜地形圖儀的眼前節(jié)分析系統(tǒng)檢測術(shù)前及術(shù)后的角膜前表面曲率參數(shù)的變化[包括角膜前表面平坦子午線角膜曲率(K1)、陡峭子午線角膜曲率(K2)、平均角膜曲率、最大角膜曲率(Kmax)、角膜屈光力(MPP)以及角膜前后表面膨隆狀態(tài)評價參數(shù)包括BCVf、BCVb、前表面曲率不對稱指數(shù)(SIf)、后表面曲率不對稱指數(shù)(SIb)、圓錐角膜前表面最高點(diǎn)(KVf)、圓錐角膜后表面最高點(diǎn)(KVb)、角膜最薄處厚度(ThkMin)]，以此評價圓錐角膜進(jìn)展控制情況。以角膜內(nèi)皮顯微鏡檢測的角膜內(nèi)皮細(xì)胞計數(shù)、BCVA(配戴RGPCL)、裂隙燈顯微鏡檢查角膜及晶狀體情況等指標(biāo)來衡量其安全性。

統(tǒng)計學(xué)分析:采用SPSS 20.0統(tǒng)計數(shù)據(jù)，手術(shù)前后計量資料比較采用配對樣本t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

納入患者16例25眼中男8例13眼，女8例12眼，單眼7例，雙眼9例，年齡15～35(平均25.31±5.92)歲，術(shù)后隨訪3～6a，平均52.44±11.39mo。所有患者手術(shù)過程順利，無術(shù)中并發(fā)癥，術(shù)后1d均有輕微刺痛伴異物感，輕微畏光流淚；2例2眼患者術(shù)后1d摘繃帶鏡后角膜上皮小片脫失，重新戴繃帶鏡3d后上皮愈合；隨訪期間所有患者均未出現(xiàn)晶狀體混濁，角膜內(nèi)皮細(xì)胞計數(shù)較術(shù)前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后BCVA(配戴RGPCL)較術(shù)前BCVA明顯改善，術(shù)后Kmax、SIf、KVf、BCVf、BCVb均較術(shù)前降低(P<0.05)，見表1～3。

表1 手術(shù)前后各項指標(biāo)比較

3討論

圓錐角膜是一種以角膜中央或旁中央局限性變薄并突起呈圓錐樣為特征的非炎癥性疾病，與遺傳有密切關(guān)系[8]，但其發(fā)病原因和機(jī)制尚未明確，可能與角膜干細(xì)胞異常相關(guān)[9]。本病多于青春期發(fā)病，本研究收集的16例進(jìn)展期圓錐角膜患者年齡為15～35(平均25.31±5.92)歲，符合其發(fā)病年齡。圓錐角膜可導(dǎo)致嚴(yán)重的不規(guī)則角膜散光和高度近視，從而出現(xiàn)視力嚴(yán)重下降，且框架眼鏡矯正效果欠佳。角膜交聯(lián)術(shù)是目前臨床常用的一種微創(chuàng)且有效的阻止圓錐角膜病情進(jìn)展的手術(shù)方法。Sporl等[3]在1997年首次提出CXL可以改變角膜的生物力學(xué)性能，為圓錐角膜患者提供了一個保守治療的可能選擇。Wollensak等[10]在2003年首次發(fā)表了 CXL治療圓錐角膜的臨床報道，提出此療法不但可以有效阻止圓錐角膜的擴(kuò)張，減少圓錐角膜患者對穿透性角膜移植術(shù)的需求，而且還具有創(chuàng)傷小、治療簡單、相對安全等特點(diǎn)。

表2 手術(shù)前后角膜前表面曲率參數(shù)比較

表3 手術(shù)前后角膜前后表面膨隆指數(shù)比較

李彩紅等[11]報道術(shù)后12mo BCVA由術(shù)前的LogMAR (0.43±0.21) 提高至LogMAR (0.31±0．25),Badawi[12]的研究也顯示術(shù)后BCVA(LogMAR)由術(shù)前的0.36±0.20 提高至 0.17±0.13。本研究中回顧的25眼中術(shù)前BCVA(LogMAR)為0.557±0.342，術(shù)后BCVA(配戴RGPCL，LogMAR)為0.069±0.095較術(shù)前明顯改善，考慮到術(shù)后測量的BCVA是配戴RGPCL檢測，與其他人有所不同，由于RGPCL能有效矯正角膜不規(guī)則散光，故BCVA值有一定的差異。

Kmax、角膜不對稱指數(shù)與角膜膨隆形態(tài)變化在圓錐角膜診斷、分級及監(jiān)測進(jìn)展方面都有重要意義，也是衡量 CXL 有效與否的一個重要參數(shù)。本研究中術(shù)后的Kmax較術(shù)前明顯下降，與多數(shù)學(xué)者的結(jié)果相似[13-14]。Kmax 的下降與角膜纖維板層和基質(zhì)層重新排列有關(guān)，交聯(lián)后基質(zhì)壓縮，導(dǎo)致角膜曲率降低。但本研究中發(fā)現(xiàn)術(shù)后K1、K2、平均K值與術(shù)前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。這結(jié)果與部分學(xué)者的研究結(jié)果有差異，如張惜雪[15]研究發(fā)現(xiàn)角膜前表面陡軸、平軸曲率雖在術(shù)后1mo出現(xiàn)一過性增高，但在術(shù)后6mo時，兩者均下降至與術(shù)前無明顯差異；溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光屈光手術(shù)中心的研究統(tǒng)計示，術(shù)后1a時角膜前表面陡軸曲率與平軸曲率均明顯減少[16]。結(jié)合本研究的Kmax結(jié)果，考慮原因如下：雖然都是快速角膜膠原交聯(lián)術(shù)，但在各項研究中使用的紫外線照射方式、強(qiáng)度、時間、總能量均存在一定的不同，術(shù)后的治療也存在差異，如RGPCL的使用等，這些均可能造成結(jié)果存在一定的差異。另外，本研究中的K1、K2、平均K值所測的值為瞳孔直徑約3mm范圍內(nèi)，部分患者的術(shù)前角膜曲率最高點(diǎn)并沒有落在瞳孔直徑3mm范圍內(nèi)，可能導(dǎo)致K1、K2與Kmax變化不一致的現(xiàn)象。垂直向的不對稱指數(shù)SI代表著在中心縱軸的上下兩個直徑為3mm圓形區(qū)域內(nèi)，切向曲率平均值的差異，這兩個圓的圓心坐標(biāo)分別為(0，+1.5mm)、(0,-1.5mm)，SIf表示前表面垂直向的不對稱指數(shù)，正值代表了下半球區(qū)域較陡峭。本研究中術(shù)后SIf、SIb均低于術(shù)前，尤其SIf具有顯著差異，說明了術(shù)后角膜形態(tài)變得規(guī)則。BCV是一個評價角膜膨隆狀態(tài)的指標(biāo)，在圓錐角膜中，BCV增大。本研究中發(fā)現(xiàn)術(shù)后無論是BCVf還是BCVb均較術(shù)前顯著降低，說明了角膜膨隆狀態(tài)得到了改善。圓錐角膜的KVf明顯高于正常人，本研究中術(shù)后的KVf明顯較術(shù)前降低。以上指標(biāo)均反映了術(shù)后角膜的形態(tài)規(guī)則化。另外，在角膜交聯(lián)手術(shù)中核黃素浸泡和UVA 照射過程中的角膜脫水、術(shù)后纖維間距減小引起的角膜膠原凝聚、角膜細(xì)胞凋亡以及黏多糖成分的改變均可能導(dǎo)致角膜厚度減小[17]，但本研究中術(shù)后3a與術(shù)前對比，角膜最薄點(diǎn)厚度無明顯變化。說明快速角膜膠原交聯(lián)聯(lián)合RGPCL能有效控制圓錐角膜進(jìn)展。

傳統(tǒng)的角膜膠原交聯(lián)術(shù)紫外光照度為3.0mW/cm2，總能量5.4J/cm2，照射時間較長，部分患者無法耐受。本研究采用跨上皮快速角膜交聯(lián)，照射強(qiáng)度為45mW/cm2，脈沖模式，總能量7.2J/cm2，照射強(qiáng)度和總能量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于傳統(tǒng)方案中，但紫外光脈沖模式能夠使角膜在照射間歇期補(bǔ)充氧氣[18-19]。所有患者手術(shù)過程順利，無術(shù)中并發(fā)癥，術(shù)后1d均有輕微刺痛伴異物感，輕微畏光流淚，這與紫外線的刺激有關(guān)，但較傳統(tǒng)的CXL患者的舒適性明顯提高，手術(shù)時間顯著縮短；2例2眼患者術(shù)后1d摘繃帶鏡后角膜上皮小片脫失，重新戴繃帶鏡3d后上皮愈合，未出現(xiàn)上皮延遲愈合的情況；術(shù)后3a隨訪期間內(nèi)所有患者均未出現(xiàn)晶狀體混濁，角膜內(nèi)皮細(xì)胞計數(shù)較術(shù)前差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，跨上皮快速角膜交聯(lián)術(shù)聯(lián)合RGPCL治療圓錐角膜是安全的。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，跨上皮快速角膜交聯(lián)術(shù)聯(lián)合術(shù)后配戴RGPCL治療圓錐角膜能有效且安全控制圓錐角膜進(jìn)展，長期效果較穩(wěn)定。另外，由于本研究的樣本觀察隨訪時間大于3a，與大多數(shù)研究[20]相比，隨訪時間較長，因而樣本量仍相對較少，更多的樣本量將進(jìn)一步觀察以及隨訪。