康朔 賈海紅 劉國(guó)強(qiáng)

摘 要 目的：評(píng)價(jià)奧希替尼對(duì)比第1代表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制（EGFR-TKIs）一線治療表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）編碼基因突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的經(jīng)濟(jì)性，為我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生決策提供循證依據(jù)。方法：從衛(wèi)生體系角度出發(fā)，利用FLAURA研究中的患者生存數(shù)據(jù)和已發(fā)表的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)建立馬爾科夫模型，模擬EGFR突變陽(yáng)性的局部晚期NSCLC患者10年的直接醫(yī)療成本和質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY），模型循環(huán)周期為3周，貼現(xiàn)率為5%。采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析評(píng)價(jià)參數(shù)變化對(duì)模型結(jié)果穩(wěn)定性的影響。結(jié)果：基礎(chǔ)分析中，奧希替尼對(duì)比第1代EGFR-TKIs可多獲得0.40 QALYs，增量成本為163 531.55元，增量成本-效用比（ICER）為409 321.54元/QALY，高于我國(guó)的意愿支付閾值[2019年我國(guó)3倍人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）212 676元/QALY]。單因素敏感性分析結(jié)果顯示，無(wú)進(jìn)展生存狀態(tài)的效用值和奧希替尼的價(jià)格對(duì)ICER值影響最大。概率敏感性分析結(jié)果顯示，在我國(guó)現(xiàn)有的意愿支付閾值下，奧希替尼具有經(jīng)濟(jì)性的概率為11.00%;當(dāng)奧希替尼分別降價(jià)30%、50%、70%時(shí)，其在意愿支付閾值為212 676元/QALY時(shí)具有經(jīng)濟(jì)性的概率分別為26.20%、47.40%、74.30%。結(jié)論：當(dāng)采用2019年我國(guó)3倍人均GDP作為判斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，奧希替尼對(duì)比第1代EGFR-TKIs一線治療EGFR突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC不具有經(jīng)濟(jì)性;適當(dāng)?shù)慕祪r(jià)可提高其經(jīng)濟(jì)性。

關(guān)鍵詞 奧希替尼;非小細(xì)胞肺癌;EGFR突變陽(yáng)性;成本-效用分析

ABSTRACT ? OBJECTIVE：To evaluate the economics of osimertinib versus first-generation EGFR-TKIs in the first-line treatment of EGFR mutation-positive locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer （NSCLC）， and to provide evidence-based reference for medical and healthy decision-making in China. METHODS： From respective of health care system， Markov model was developed by using patientsurvival data and published literature datato simulate 10 years of direct medical costs and quality-adjusted life years （QALY）for EGFR mutation-positive locally advanced or metastatic NSCLC patients， with a model cycle length of 3 weeks， and the discount rate of 5%. One-way sensitivity analysis and probabilistic sensitivity analysis were used to evaluate the effects of parameter changes on the stability of the model results. RESULTS：In the base-case analysis， compared with the first-generation EGFR-TKIs， osimertinib could obtain 0.40 QALYs more， with an incremental cost of 163 531.55 yuan and an incremental cost-utility ratio （ICER） of 409 321.54 yuan/QALY， which was higher than the willingness-to-pay （WTP） threshold in China （3 times per capita GDP in China in 2019 of 212 676 yuan/QALY）. The results of one-way sensitivity analysis showed that the utility value of progression-free survival status and the price of osimertinib had the greatest impact on ICER. The results of probability sensitivity analysis showed that the probability of osimertinib to be cost-effective was 11.00% at the WTP threshold in China. When the price of osimertinib decreased by 30%， 50% and 70%， the probability of osimertinib to be cost-effective was 26.20%， 47.40%， and 74.30% at the WTP threshold of 212 676 yuan/QALY， respectively. ?CONCLUSIONS： When Chinese 3 times per capita GDP in 2019 is used as the criterion for judgment， osimertinib is not economical compared with the first-generation EGFR-TKIs in first-line treatment of locally advanced or metastatic NSCLC with EGFR mutation-positive. Appropriate price reduction can improve its economy.

KEYWORDS ? Osimertinib; Non-small cell lung cancer; EGFR mutation-positive; Cost-utility analysis

2016年全球疾病負(fù)擔(dān)研究（GBD 2016）結(jié)果顯示，肺癌是世界范圍內(nèi)疾病負(fù)擔(dān)最重的非傳染性疾病之一[1]。據(jù)全國(guó)腫瘤登記中心的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，肺癌是我國(guó)發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）為最常見(jiàn)的亞型，約占肺癌患者總數(shù)的85%～90%[2-5]。在我國(guó)，約35%～40%的NSCLC患者是由表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）編碼基因突變所致[6]，目前表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）已成為EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線療法，常見(jiàn)的第1、2代EGFR-TKIs包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等。但臨床實(shí)踐結(jié)果顯示，使用第1代或第2代EGFR-TKIs治療的患者通常會(huì)在9～13個(gè)月后出現(xiàn)疾病進(jìn)展（PD），其中約60%是由于T790M突變而引發(fā)的耐藥，最終導(dǎo)致預(yù)后較差[7-9]。

奧希替尼是第3代EGFR-TKIs，其可選擇性靶向抑制EGFR突變和T790M耐藥突變[10]。奧希替尼于2017年在我國(guó)上市，現(xiàn)已被批準(zhǔn)用于EGFR突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療以及既往經(jīng)EGFR-TKIs治療時(shí)或治療后出現(xiàn)PD且經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在T790M突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的二線治療。FLAURA是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，研究者對(duì)比了奧希替尼和第1代EGFR-TKIs（吉非替尼或厄洛替尼）一線治療EGFR突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的療效和安全性，2018年公布的結(jié)果顯示，奧希替尼表現(xiàn)出了較好的療效和安全性，其可顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）：該組患者中位PFS為18.9個(gè)月[95%CI（15.2，21.4）]，顯著長(zhǎng)于第1代EGFR- TKIs組的10.2個(gè)月[95%CI（9.6，11.1）][11]。2020年，F(xiàn)LAURA試驗(yàn)公布了最新的患者總生存時(shí)間（OS），奧希替尼組患者的中位OS為38.6個(gè)月[95%CI（34.5，41.8）]，第1代EGFR-TKIs組患者的中位OS為31.8個(gè)月[95%CI（26.6，36.0）][12]。雖然奧希替尼表現(xiàn)出了良好的療效和安全性，且現(xiàn)已被納入我國(guó)醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)范圍，但其價(jià)格仍較為高昂，患者疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重。目前，已有兩篇相關(guān)研究從我國(guó)衛(wèi)生體系角度評(píng)價(jià)了奧希替尼對(duì)比第1代EGFR-TKIs一線治療EGFR突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的經(jīng)濟(jì)性[13-14]，但上述兩項(xiàng)研究開(kāi)展時(shí)，患者的總生存數(shù)據(jù)并不成熟，這可能會(huì)使結(jié)果出現(xiàn)一定的偏倚。此外，上述研究中使用的成本數(shù)據(jù)為奧希替尼降價(jià)前的價(jià)格，即每80 mg 1 760元。2018年，奧希替尼通過(guò)國(guó)家醫(yī)保談判進(jìn)入我國(guó)醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)目錄后，其價(jià)格已降至每80 mg 510元。這些成本和臨床數(shù)據(jù)的差異可能導(dǎo)致先前的經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)不適用于我國(guó)當(dāng)前醫(yī)療環(huán)境的衛(wèi)生決策，因此及時(shí)更新藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)對(duì)現(xiàn)有的臨床決策和醫(yī)保決策有一定的必要性?；诖?，本研究從我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生體系角度出發(fā)，利用最新公布的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、藥品價(jià)格信息和已發(fā)表的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)[11-12]，評(píng)價(jià)奧希替尼對(duì)比第一代EGFR-TKIs（吉非替尼或厄洛替尼）一線治療EGFR突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的經(jīng)濟(jì)性，以期為減輕患者疾病負(fù)擔(dān)、促進(jìn)臨床合理用藥和我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生決策提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 目標(biāo)人群

本研究目標(biāo)人群的納入標(biāo)準(zhǔn)與FLAURA試驗(yàn)保持一致，即年齡≥18歲，EGFR突變陽(yáng)性（19外顯子缺失突變或21外顯子L858R位點(diǎn)突變），既往未接受過(guò)相關(guān)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者[11-12]。

1.2 治療方案

奧希替尼組患者口服奧希替尼80 mg，每日1次，直至出現(xiàn)PD或不可接受的毒性反應(yīng)。

第1代EGFR-TKIs組患者口服吉非替尼250 mg，或厄洛替尼150 mg，每日1次，直至出現(xiàn)PD或不可接受的毒性反應(yīng)。

治療過(guò)程中出現(xiàn)PD后立即停止當(dāng)前治療轉(zhuǎn)入二線治療，根據(jù)臨床試驗(yàn)所公布的數(shù)據(jù)，一線使用奧希替尼的患者二線可接受其他EGFR-TKIs或化療，一線使用第1代EGFR-TKIs的患者二線可接受奧希替尼、其他EGFR-TKIs或化療。化療方案為：靜脈輸注培美曲塞500 mg/m2聯(lián)合順鉑75 mg/m2，每3周為1個(gè)周期，每周期的第1天給藥，最多連續(xù)4個(gè)周期;若病情無(wú)改善或出現(xiàn)PD，則使用培美曲塞單藥維持治療[9，12]。

1.3 模型結(jié)構(gòu)

根據(jù)已發(fā)表的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)[11-12]，應(yīng)用Excel 2019軟件建立馬爾科夫模型（圖1）。該模型共包括3種互斥的健康狀態(tài)：PFS、PD和死亡（Death）。根據(jù)臨床研究和肺癌化療方案，將模型的循環(huán)周期設(shè)置為3周?；颊哌M(jìn)入模型時(shí)均處于PFS狀態(tài)，且在每個(gè)周期只能處于1種健康狀態(tài)并接受相應(yīng)的藥物治療;在每個(gè)周期末，患者根據(jù)特定的轉(zhuǎn)移概率進(jìn)行狀態(tài)轉(zhuǎn)移。模型模擬顯示，10年后兩組患者幾乎全部處于死亡狀態(tài)，故本文將研究時(shí)限設(shè)為10年。采用5%的貼現(xiàn)率對(duì)成本和健康產(chǎn)出進(jìn)行貼現(xiàn)，通過(guò)計(jì)算增量成本-效果比（ICER）并與意愿支付閾值（WTP）進(jìn)行比較，以判斷方案的經(jīng)濟(jì)性[15]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）及《中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南2020》的建議，本文采用2019年我國(guó)1～3倍人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）作為WTP[15-16]，即每質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）70 892 ～212 676元[17]。

1.4 臨床數(shù)據(jù)

本研究中患者的生存數(shù)據(jù)來(lái)源于FLAURA研究[11-12]。利用Getdata Graph Digitizer 2.26軟件從生存曲線中取點(diǎn)，利用R 3.6.3軟件重構(gòu)患者個(gè)體數(shù)據(jù)水平，并對(duì)生存曲線進(jìn)行參數(shù)分布擬合。本研究中對(duì)兩組患者的PFS曲線和OS曲線均采用Weibull分布進(jìn)行擬合，利用R 3.6.3軟件得到曲線的分布參數(shù)，包括尺度參數(shù)（λ）和形狀參數(shù)（γ），依據(jù)曲線的分布參數(shù)計(jì)算隨時(shí)間變化的轉(zhuǎn)移概率[18-20]。生存曲線的分布參數(shù)詳見(jiàn)表1。

1.5 成本和效用

因本研究基于醫(yī)療衛(wèi)生體系角度，故僅納入直接醫(yī)療成本，包括靶向藥物的藥品費(fèi)用及檢驗(yàn)費(fèi)用、常規(guī)隨訪費(fèi)用、二線治療費(fèi)用、疾病終末期姑息治療費(fèi)用、支持治療費(fèi)用、嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)處理費(fèi)（藥品不良反應(yīng)等級(jí)≥3級(jí)）。成本數(shù)據(jù)來(lái)源于藥智網(wǎng)公布的2020年藥品中標(biāo)價(jià)及已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)[12-13，21-24]，藥品嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率來(lái)源于臨床試驗(yàn)[12]。假設(shè)患者隊(duì)列的體表面積均為1.72 m2，并以此計(jì)算藥品的使用劑量[23]。健康狀態(tài)的效用值來(lái)源于已發(fā)表的文獻(xiàn)，本研究中PFS狀態(tài)的效用值為0.804，PD狀態(tài)的效用值為0.321[24]。成本和效用參數(shù)及分布見(jiàn)表2。

1.6 敏感性分析

本研究采用Excel 2019軟件進(jìn)行了敏感性分析以驗(yàn)證模型結(jié)果的穩(wěn)定性，包括單因素敏感性分析和概率敏感性分析。單因素敏感性分析中，根據(jù)變量的上下限范圍逐一計(jì)算單個(gè)變量變化對(duì)ICER值的影響，利用計(jì)算結(jié)果繪制龍卷風(fēng)圖;在概率敏感性分析中，依據(jù)參數(shù)范圍及分布形式重復(fù)抽樣，進(jìn)行1 000次蒙特卡洛模擬，成本數(shù)據(jù)采用Gamma分布，效用數(shù)據(jù)、事件發(fā)生率均采用Beta分布[25]，利用結(jié)果繪制成本-效果散點(diǎn)圖和成本-效果可接受曲線。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析

通過(guò)運(yùn)行馬爾科夫模型，在10年的模擬時(shí)限內(nèi)，奧希替尼可獲得2.00 QALYs，總成本為434 539.16元;第1代EGFR-TKIs可獲得1.60 QALYs，總成本為271 007.61元;兩組比較的ICER為409 321.54元/QALY，超過(guò)了我國(guó)患者的WTP?；A(chǔ)分析結(jié)果見(jiàn)表3。

2.2 單因素敏感性分析

單因素敏感性分析結(jié)果如圖2所示。由圖2可以看出，PFS狀態(tài)效用值和奧希替尼每80 mg的價(jià)格對(duì)ICER值的影響最大;第1代EGFR-TKIs組中接受二線奧希替尼治療的患者比例、貼現(xiàn)率、培美曲塞每500 mg的價(jià)格和PD狀態(tài)效用值對(duì)結(jié)果具有中度影響;而其他變量對(duì)結(jié)果的影響較小。由圖2還可看出，無(wú)論變量如何變化，ICER值始終未落至WTP以下（212 676元/QALY）。

2.3 概率敏感性分析

概率敏感性分析結(jié)果如圖3、圖4所示。由成本-效果散點(diǎn)圖（圖3）可以看出，超過(guò)90%的散點(diǎn)均處于圖中的第1象限，提示相較于第1代EGFR-TKIs，奧希替尼可獲得更多的效用，但同時(shí)成本更高;當(dāng)WTP為212 676元/QALY時(shí)，僅有11%的散點(diǎn)處于閾值線以下。由成本-效果可接受曲線（圖4）可以看出，當(dāng)WTP在0～1 000 000元/QALY的范圍內(nèi)變動(dòng)時(shí)，隨著WTP的增大，奧希替尼具有經(jīng)濟(jì)性的概率不斷增加;當(dāng)WTP為393 000元/QALY時(shí)，奧希替尼具有經(jīng)濟(jì)性的概率增加至50%。當(dāng)奧希替尼分別降價(jià)30%、50%、70%時(shí)，ICER值分別降至299 086.6、225 596.6、152 106.7元/QALY，其在212 676元/QALY的WTP下具有經(jīng)濟(jì)性的概率分別為26.20%、47.40%、74.30%。

3 討論

本研究利用已有的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，從我國(guó)衛(wèi)生體系角度出發(fā)評(píng)價(jià)了奧希替尼對(duì)比第1代EGFR- TKIs一線治療EGFR突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的經(jīng)濟(jì)性?；A(chǔ)分析結(jié)果顯示，奧希替尼可獲得更多的QALYs，但同時(shí)成本更高;ICER為409 321.54元/QALY，高于我國(guó)患者的WTP。單因素敏感性分析結(jié)果顯示，PFS的效用值和奧希替尼的價(jià)格是對(duì)ICER值影響最大的因素。概率敏感性分析結(jié)果顯示，當(dāng)WTP為212 676元/QALY時(shí)，奧希替尼具有成本-效用優(yōu)勢(shì)的概率為11.00%。這提示在目前的情況下，奧希替尼一線治療EGFR突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC仍不具有經(jīng)濟(jì)性。本研究中的部分結(jié)果與先前類(lèi)似研究存在一定的差異：在敏感性分析中，對(duì)ICER值影響最大的因素及預(yù)設(shè)WTP下奧希替尼具有成本-效用優(yōu)勢(shì)的概率與先前研究略有不同，這可能與本研究納入的成本為奧希替尼降價(jià)后的數(shù)據(jù)有關(guān)[13-14]。本研究利用最新公布的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及奧希替尼當(dāng)前中標(biāo)價(jià)進(jìn)行成本-效用分析，結(jié)果更具時(shí)效性，更符合當(dāng)下我國(guó)的醫(yī)保決策環(huán)境。

根據(jù)WHO的建議，我國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)常采用1～3倍人均GDP作為WTP，但我國(guó)各地區(qū)間發(fā)展不夠均衡，如2019年北京市的人均GDP為164 220元，但同年貴州省的人均GDP僅為46 433元[17]。本研究的ICER值低于北京市2019年3倍人均GDP，概率敏感性分析結(jié)果顯示，當(dāng)采用2019年北京市3倍人均GDP作為WTP時(shí)，奧希替尼具有經(jīng)濟(jì)性的概率為64.30%，奧希替尼成為具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)的方案。隨著奧希替尼的降價(jià)，奧希替尼具有經(jīng)濟(jì)性的概率不斷增加，當(dāng)奧希替尼降價(jià)30%、50%時(shí)，以2019年北京市2倍人均GDP作為WTP時(shí)，其具有經(jīng)濟(jì)性的概率已超50%（分別為57.80%和72.30%）;當(dāng)奧希替尼降價(jià)70%時(shí)，采用2019年北京市1倍人均GDP作為WTP時(shí)，其具有經(jīng)濟(jì)性的概率也已過(guò)半（為59.10%）。

本研究也存在一定的局限性：（1）本研究?jī)H納入了嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的處理成本，由此得到的結(jié)果可能與真實(shí)世界數(shù)據(jù)略有不同;但由單因素敏感性分析可知，藥品不良反應(yīng)發(fā)生率及相關(guān)處理費(fèi)對(duì)ICER值的影響較小，故由此帶來(lái)的偏倚不大，結(jié)果仍較為可靠。（2）本研究中的成本數(shù)據(jù)大多來(lái)源于文獻(xiàn)而非真實(shí)世界數(shù)據(jù)，這也會(huì)導(dǎo)致一定的偏倚。（3）由于缺少相關(guān)的“頭對(duì)頭”臨床試驗(yàn)，本研究未納入全部潛在的替代方案（如阿法替尼、?？颂婺岬龋１M管存在上述局限，但本研究的結(jié)果仍具有較高的可信度，奧希替尼雖展示出了較好的療效和安全性，但采用我國(guó)2019年1～3倍人均GDP作為WTP時(shí)，奧希替尼對(duì)比第1代EGFR-TKIs一線治療EGFR突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC不具有經(jīng)濟(jì)性，適當(dāng)?shù)慕祪r(jià)可提高其經(jīng)濟(jì)性。對(duì)于北京等我國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)，由于WTP較高，奧希替尼有可能成為具有成本-效用優(yōu)勢(shì)的一線治療方案。目前，我國(guó)對(duì)于癌癥患者的償付額度較高，且我國(guó)每年新增肺癌患者數(shù)量較多[4]，由此可能導(dǎo)致醫(yī)?；鸬呢?fù)擔(dān)加重。未來(lái)我國(guó)應(yīng)持續(xù)加強(qiáng)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫(kù)的建設(shè)，結(jié)合藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)及預(yù)算影響分析結(jié)果合理決策，以提高高值創(chuàng)新藥的可負(fù)擔(dān)性，降低患者疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，優(yōu)化醫(yī)藥衛(wèi)生資源的配置效率，從而利用有限的資源實(shí)現(xiàn)健康狀況最大程度的改善和提高。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] GBD 2016 dalys and hale collaborators. Global，regional，and national disability-adjusted life-years（DALYs）for 333 diseases and injuries and healthy life expectancy（HALE）for 195 countries and territories，1990-2016：a systematic analysis for the global burden of disease study 2016[J]. Lancet，2017，390（10100）：1260-1344.

[ 2 ] FENG R M，ZONG Y N，CAO S M，et al. Current cancer situation in China：good or bad news from the 2018 global cancer statistics？ [J]. Cancer Commun（lond），2019，39（1）：22-33.

[ 3 ] BRAY F，F(xiàn)ERLAY J，SOERJOMATARAM I，et al. Glo- bal cancer statistics 2018：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin，2018，68（6）：394-424.

[ 4 ] 孫可欣，鄭榮壽，曾紅梅，等. 2014年中國(guó)肺癌發(fā)病和死亡分析[J].中華腫瘤雜志，2018，40（11）：805-811.

[ 5 ] RECK M，RABE K F. Precision diagnosis and treatment for advanced non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med，2017，377（9）：849-861.

[ 6 ] HSU W H，YANG J C H，MOK T S，et al. Overview of current systemic management of EGFR-mutant NSCLC[J]. Ann Oncol，2018，29（suppl 1）：i3-i9.

[ 7 ] BIRONZO P，MAIO M D. A review of guidelines for lung cancer[J]. J Thorac Dis，2018，10（Suppl 13）：S1556-S1563.

[ 8 ] YU H A，ARCILA M E，REKHTMAN N，et al. Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers[J]. Clin Cancer Res，2013，19（8）：2240- 2247.

[ 9 ] MOK T S，WU Y L，AHN M J，et al. Osimertinib or platinum-pemetrexed in EGFR T790M-positive lung cancer[J].N Engl J Med，2017，376（7）：629-640.

[10] CROSS D A E，ASHTON S E，GHIORGHIU S，et al.AZD9291，an irreversible EGFR-TKI，overcomes T790M- mediated resistance to EGFR inhibitors in lung cancer[J].Cancer Discov，2014，4（9）：1046-1061.

[11] SORIA J C，OHE Y，VANSTEENKISTE J，et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small- cell lung cancer[J]. N Engl J Med，2018，378（2）：113-125.

[12] RAMALINGAM S S，VANSTEENKISTE J，PLANCHARD D，et al. Overall survival with osimertinib in untreated，EGFR-mutated advanced NSCLC[J]. N Engl J Med，2020，382（1）：41-50.

[13] WU B，GU X H，ZHANG Q，et al. Cost-effectiveness of osimertinib in treating newly diagnosed，advanced EGFR- mutation-positive non-small cell lung cancer[J]. Oncologist，2019，24（3）：349-357.

[14] CAI H F，ZHANG L F，LI N，et al. Cost-effectiveness of osimertinib as first-line treatment and sequential therapy for EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer in China[J]. Clin Ther，2019，41（2）：280-290.

[15] 劉國(guó)恩.中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南2020[M].北京：中國(guó)市場(chǎng)出版社，2020：27-46.

[16] EICHLER H G，KONG S X，GERTH W C，et al. Use of cost-effectiveness analysis in health-care resource allocation decision-making：how are cost-effectiveness thre- sholds expected to emerge？ [J]. Value Health，2004，7（5）：518-528.

[17] 國(guó)家統(tǒng)計(jì)局.國(guó)家數(shù)據(jù)[EB/OL]. https：//data.stats.gov.cn/.

[18] GUYOT P，ADES A E，OUWENS M J，et al. Enhanced secondary analysis of survival data：reconstructing the data from published Kaplan-Meier survival curves[J]. BMC Med Res Methodol，2012，12（1）：9-21.

[19] DJALALOV S，BECA J，EWARA E M，et al. A Comparison of different analysis methods for reconstructed survi- val data to inform cost?effectiveness analysis[J]. Pharmacoeconomics，2019，37（12）：1525-1536.

[20] DIABY V，ADUNLIN G，MONTERO A J，et al. Survival modeling for the estimation of transition probabilities in model-based economic evaluations in the absence of individual patient data：a tutorial[J]. Pharmacoeconomics，2014，32（2）：101-108.

[21] 藥智數(shù)據(jù).藥品中標(biāo)信息查詢(xún)[EB/OL]. https：//db.yaozh.com/yaopinzhongbiao.

[22] WU B，YE M，CHEN H F，et al. Costs of trastuzumab in combination with chemotherapy for HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer：an economic evaluation in the Chinese context[J]. Clin Ther，2012，34（2）：468-479.

[23] ZHU J，HE W，YE M，et al. Cost-effectiveness of afatinib and erlotinib as second-line treatments for advanced squamous cell carcinoma of the lung[J]. Future Oncol，2018，14（27）：2833-2840.

[24] NAFEES B，LLOYD A J，DEWILDE S，et al. Health state utilities in non-small cell lung cancer：an international study[J]. Asia Pac J Clin Oncol，2017，13（5）：e195-e203.

[25] BRIGGS A H，WEINSREIN ?C，F(xiàn)ENWICK E A L，et al.Model parameter estimation and uncertainty analysis：a report of the ISPOR-SMDM modeling good research practices task force working group-6[J]. Med Decis Making，2012，32（5）：722-732.

（收稿日期：2020-11-30 修回日期：2021-04-15）

（編輯：孫 冰）