鐘義蘭,劉尚麗,史雅鋒

(1.四川省骨科醫(yī)院,四川 成都 610041;2.西安市第五醫(yī)院,陜西 西安710082)

風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種急性或慢性結(jié)締組織炎癥，其發(fā)病機(jī)制尚未闡明，普遍認(rèn)為與A組乙型溶血性鏈球菌感染有關(guān)，亦與遺傳、內(nèi)分泌、炎癥刺激有關(guān)，臨床以關(guān)節(jié)和肌肉游走性酸痛、紅腫為主[1-2]。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎屬于免疫性疾病，好發(fā)于中老年女性人群中，具有發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)。西藥多以抗炎、止痛治療為主，雖然能改善患者癥狀，延緩病情發(fā)展，但是患者治療后復(fù)發(fā)率較高，導(dǎo)致患者遠(yuǎn)期預(yù)后較差[3]。祖國(guó)中醫(yī)認(rèn)為，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎屬于“尪痹”范疇，屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛多為患者正氣不足、肝腎虧虛引起；而標(biāo)實(shí)多為風(fēng)、濕痰、瘀痹阻經(jīng)絡(luò)、肌肉及關(guān)節(jié)[4-5]。因此，中醫(yī)主張對(duì)于風(fēng)濕熱痹證風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以溫經(jīng)通絡(luò)、散寒止痛及補(bǔ)益肝腎為主。歸經(jīng)當(dāng)歸拈痛湯屬于臨床常用的中醫(yī)湯藥，具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛及調(diào)節(jié)免疫等藥理作用[6]。本研究以風(fēng)濕熱痹證風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者為對(duì)象，探討歸經(jīng)當(dāng)歸拈痛湯聯(lián)合西藥在風(fēng)濕熱痹證風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的臨床效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月至2020年1月風(fēng)濕熱痹證風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者84例為研究對(duì)象，隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各42例。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《實(shí)用類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎康復(fù)指南》[7]中風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，均為風(fēng)濕熱痹證。①主證：多關(guān)節(jié)紅腫、疼痛、關(guān)節(jié)灼熱、得冷則緩，得熱則痛，伴有不同程度活動(dòng)受限，屈伸不利；②次證：惡風(fēng)、口渴、小便黃、煩躁等濕熱表現(xiàn)的全身癥狀；③舌脈：舌質(zhì)偏黃或紅，舌苔偏黃膩、脈滑數(shù)或浮數(shù)。西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)：參考美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)及歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟2009中風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中醫(yī)、西醫(yī)中風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合歸經(jīng)當(dāng)歸拈痛湯聯(lián)合西藥治療適應(yīng)癥，且患者均可耐受；③具有完整的基線資料與隨訪資料；④關(guān)節(jié)未變形。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并精神異常、器質(zhì)性疾病或伴有嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者；②妊娠期、哺乳期或伴有嚴(yán)重肝腎功能異常者；③長(zhǎng)期以來(lái)激素、生物制劑及治療依從性差者。其中，對(duì)照組男25例，女17例，年齡40～70歲，平均(55.29±8.35)歲；病程2～8年，平均(5.22±0.61)年；體重指數(shù)(BMI)18～26 kg/m2，平均(22.26±3.61)kg/m2；合并癥：高血壓4例，糖尿病6例，高脂血癥5例。觀察組男23例，女19例，年齡42～68歲，平均(55.63±8.41)歲；病程1～9年，平均(5.28±0.65)年；BMI 19～27 kg/m2，平均(22.31±3.68)kg/m2；合并癥：高血壓5例，糖尿病7例，高脂血癥4例。兩組患者基本資料對(duì)比，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。另本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，且在患者知情同意下進(jìn)行。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組：采用常規(guī)西藥治療。甲氨蝶呤片(國(guó)藥準(zhǔn)字H31020644)口服，每周1次，每次15 mg；美洛昔康片(國(guó)藥準(zhǔn)字H20020222，規(guī)格：7.5 mg/片)7.5 mg，飯后口服，2次/d，連續(xù)治療8周。

1.2.2 觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合歸經(jīng)當(dāng)歸拈痛湯治療。方藥如下：羌活、茵陳蒿各15 g，黃芩5 g，升麻3 g，豬苓、蒼術(shù)、葛根、防風(fēng)、澤瀉、當(dāng)歸、知母、苦參、白術(shù)、炙甘草各10 g。伴有關(guān)節(jié)灼熱者，加石膏、忍冬藤各20 g；關(guān)節(jié)紅腫者，加玄參20 g，生地、丹皮各10 g；下肢腫痛者，加薏苡仁20 g，川牛膝、木瓜各10 g；關(guān)節(jié)腫脹者，加白花蛇舌草20 g。上述藥物加水500 ml，煎熬成汁，每天1劑，每次250 ml，早晚各服用1次，連續(xù)治療8周。

用藥期間對(duì)于疼痛嚴(yán)重且難以耐受患者，聯(lián)合使用雙氯芬酸鈉(國(guó)藥準(zhǔn)字H23023281，規(guī)格：2 ml∶50 mg)150 mg，口服，1次/d；對(duì)于疼痛難以控制患者，增加甲潑尼龍片(國(guó)藥準(zhǔn)字H20020224，規(guī)格：4 mg/片)口服，8 mg，1次/d，連續(xù)使用3 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 癥狀評(píng)分：兩組治療前、治療后參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]從關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)灼熱、晨僵對(duì)患者癥狀評(píng)分進(jìn)行評(píng)估，每項(xiàng)評(píng)分0～3分，分值越低，效果越佳。

1.3.2 類(lèi)風(fēng)濕因子：兩組治療前、治療后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定患者類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)及糖皮質(zhì)激素受體(GR)水平。

1.3.3 骨代謝水平：取上述分離的血清標(biāo)本，采用電子發(fā)光免疫法測(cè)定患者骨鈣素N端中分子(N-MID)片段、總Ⅰ型膠原氨基端延長(zhǎng)肽(T-PINP)、β-膠原降解產(chǎn)物(β-CTX)水平；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定患者血清25羥維生素[25(OH)D]水平。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效：癥狀、體征消失，中醫(yī)癥狀評(píng)分減少≥95.0%；好轉(zhuǎn)：癥狀體征得到改善，癥狀評(píng)分減少在70.0%～94.0%；無(wú)效：治療方案無(wú)效或需調(diào)整方案。臨床總有效率=顯效率+好轉(zhuǎn)率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組療效比較 見(jiàn)表1。觀察組總有效率為95.24%，對(duì)照組為80.00%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組療效比較[例(%)]

2.2 兩組治療前后癥狀評(píng)分比較 見(jiàn)表2。治療前兩組癥狀評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后癥狀評(píng)分均低于治療前(P<0.05)，觀察組治療后關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)灼熱、晨僵評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。

表2 兩組治療前后癥狀評(píng)分比較(分)

2.3 兩組治療前后RF、ESR、GR比較 見(jiàn)表3。兩組治療前類(lèi)風(fēng)濕因子差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后RF、ESR及GR均低于治療前(P<0.05)；觀察組治療后RF、ESR及GR均低于對(duì)照組(P<0.05)。

表3 兩組治療前后RF、ESR、GR比較

2.4 兩組治療前后骨代謝水平比較 見(jiàn)表4。兩組治療前骨代謝水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組治療后25(OH)D、N-MID、T-PINP水平均高于對(duì)照組(P<0.05)；β-CTX水平低于對(duì)照組(P<0.05)。

表4 兩組治療前后骨代謝水平比較

3 討 論

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎以機(jī)體關(guān)節(jié)及局部組織受到多因素影響存在非感染性炎性病變，發(fā)病后以血清RF陽(yáng)性為主。研究稱(chēng)[11-12]，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者發(fā)病早期主要表現(xiàn)為慢性關(guān)節(jié)滑膜炎，晚期則會(huì)侵蝕關(guān)節(jié)軟骨與骨組織結(jié)構(gòu)，引起關(guān)節(jié)畸形與關(guān)節(jié)功能障礙，甚至與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病密切相關(guān)。目前，西醫(yī)對(duì)于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制尚未闡明，普遍認(rèn)為與機(jī)體免疫細(xì)胞功能障礙、炎性因子異常分泌等有關(guān)。西藥是類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中常用治療方法，藥物包括：甲氨蝶呤片、美洛昔康片等[13]。甲氨蝶呤片是類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中常用治療藥物，屬于葉酸還原酶抑制劑，能抑制嘌呤核苷酸與嘧啶核苷酸生物合成，導(dǎo)致DNA的生物合成受到抑制[14-15]。現(xiàn)代藥理結(jié)果表明：甲氨蝶呤能抑制患者體內(nèi)胸腺核苷酸合成酶活性，作用于細(xì)胞周期S期，屬于細(xì)胞周期特異性藥物。美洛昔康片屬于昔康家族的非類(lèi)固醇抗炎藥物，能發(fā)揮消炎、止痛及退熱功效，藥物能抑制炎癥介質(zhì)前列腺素的生物合成[15]。但是，西醫(yī)治療時(shí)間較長(zhǎng)，長(zhǎng)期用藥不良反應(yīng)發(fā)生率較高，影響患者治療耐受性、依從性。

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病病機(jī)分為內(nèi)外兩個(gè)方面，風(fēng)、濕、寒、熱等邪氣為外因；機(jī)體正虛不固，臟腑失和，導(dǎo)致邪氣乘虛而入，痹阻血脈筋骨。在《臨證指南醫(yī)案》中，對(duì)痹癥病機(jī)、治療原則作出詳細(xì)的論著，并在寒熱虛實(shí)辨證基礎(chǔ)上，進(jìn)行衛(wèi)氣營(yíng)血、奇經(jīng)八脈辨證論治，并提出“以通治痹”的思想，以祛風(fēng)通絡(luò)、散寒除痹、清熱宣肺等方法隨證而至。基于上述理論，將當(dāng)歸拈痛湯中的藥物更換為歸肝經(jīng)為主類(lèi)似功效藥物，組合成新的歸經(jīng)方，命名為歸經(jīng)當(dāng)歸拈痛湯?，F(xiàn)代藥理結(jié)果表明[16]：歸經(jīng)當(dāng)歸拈痛湯具有抗炎鎮(zhèn)痛，降低血尿酸及免疫調(diào)節(jié)作用。同時(shí)，歸經(jīng)當(dāng)歸拈痛湯中根據(jù)歸經(jīng)組方選藥指導(dǎo)思想，保留原方中歸肝、脾、腎經(jīng)藥物，而其余藥物替換為類(lèi)似功效或能改善嘌呤代謝的歸肝經(jīng)藥物。歸經(jīng)當(dāng)歸拈痛湯中羌活(歸膀胱)、茵陳蒿(肝)、炙甘草(心)、豬苓(腎、膀胱)、蒼術(shù)(脾、胃、肝)、葛根(肝)、防風(fēng)(肝)、澤瀉(腎)、當(dāng)歸(肝)、知母(腎、胃)、苦參(心、肝)、白術(shù)(脾、胃)、黃芩(肺)、升麻(肺、脾)。藥物中羌活具有解表散寒、祛風(fēng)除濕功效；豬苓具有抗炎、抗腫瘤及淡滲利濕功效；茵陳蒿具有清熱利濕、退黃功效；蒼術(shù)具有健運(yùn)脾胃、祛風(fēng)退濕功效；葛根具有退熱、生津止渴功效；升麻具有清熱解毒、升舉陽(yáng)氣功效；防風(fēng)具有祛風(fēng)止癢、抗菌功效；澤瀉具有利水、消腫、泄熱功效；知母具有清熱瀉火、除煩功效；當(dāng)歸具有調(diào)經(jīng)止痛、活血化瘀功效；苦參具有安神定志作用；白術(shù)具有健脾益氣、調(diào)節(jié)胃腸功效；黃芩具有清熱燥濕、瀉火解毒功效；炙甘草則能調(diào)和諸藥，發(fā)揮不同藥物優(yōu)勢(shì)。諸藥共奏，能發(fā)揮解熱、抗炎、鎮(zhèn)痛及調(diào)節(jié)免疫功效。

RF是以變性IgG的Fc片段為靶抗原的自身抗體，不僅與變性的IgG分子反應(yīng)，亦與自身IgG或異體IgG分子反應(yīng)，并與其他抗原發(fā)生交叉反應(yīng)；ESR簡(jiǎn)稱(chēng)血沉，是指紅細(xì)胞在一定條件下沉降的速度，其表達(dá)水平能了解疾病與觀察疾病的發(fā)展與變化，實(shí)現(xiàn)疾病的輔助診斷；GR是保守的受體超家族中的一員，屬于核轉(zhuǎn)錄因子，包括：鹽皮質(zhì)激素受體、雄激素受體、維生素D受體等多種受體，被激活后通過(guò)與核內(nèi)靶基因上的一段特定DNA序列結(jié)合從而調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮各種生物學(xué)效應(yīng)[17]。國(guó)內(nèi)學(xué)者[18]以風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者為對(duì)象，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)湯藥治療，結(jié)果表明：歸經(jīng)當(dāng)歸拈痛湯用于風(fēng)濕熱痹證風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中能降低類(lèi)風(fēng)濕因子，改善關(guān)節(jié)功能，與本研究結(jié)果相符。人體中骨鈣素具有多樣性，且約1/3為完整骨鈣素，1/3為骨鈣素N端中分子片段，1/3為氨基酸短肽。N-MID作為成骨細(xì)胞功能與骨質(zhì)礦化的特殊標(biāo)志物，能作為骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)逐漸應(yīng)用于臨床。T-PINP屬于是一種特殊的1型膠原蛋白沉積指示劑，能作為骨形成的標(biāo)志物，其表達(dá)水平能反映患者的疾病嚴(yán)重程度，可指導(dǎo)臨床治療[19]。β-CTX是骨代謝指標(biāo)之一，能反映破骨細(xì)胞對(duì)股骨頭的吸收程度，其表達(dá)水平隨著年齡的增加而減少[20]；25(OH)D是維生素D在體內(nèi)存在的主要形式，不僅能影響鈣磷代謝，亦具有廣泛的生理作用，能維持人體健康、細(xì)胞生長(zhǎng)及發(fā)育必不可少的物質(zhì)。從本研究結(jié)果看出，歸經(jīng)當(dāng)歸拈痛湯聯(lián)合西藥有助于改善骨代謝水平，降低單一用藥效果，能發(fā)揮不同藥物的協(xié)同作用，從而能改善患者關(guān)節(jié)功能。

綜上所述，歸經(jīng)當(dāng)歸拈痛湯聯(lián)合西藥用于風(fēng)濕熱痹證風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中能降低癥狀評(píng)分，可獲得較高的近期療效，能降低類(lèi)風(fēng)濕因子水平，改善骨代謝水平。