曹 晉，拜 珂，安 欣，邵 英

(1.空軍第九八六醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西 西安 710054；2.延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院，陜西 延安 716000；3.西安工會(huì)醫(yī)院，陜西 西安 710100)

超重、肥胖癥和2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，有研究表明，在確診的2型糖尿病人群中，超重及肥胖者分別約占40%與23%[1]，另一方面，在超重與肥胖的患者中糖尿病檢出率則分別為13% 和19%[2]。微量白蛋白尿(Microalbuminuria，MAU)是早期腎功能受損的特征性表現(xiàn)之一，有研究顯示，超重和肥胖的2型糖尿病患者中MAU發(fā)生率約為30%～45%左右，是患者發(fā)生心腦血管疾病和死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子之一[3]。維生素D屬于一種脂溶性必需營(yíng)養(yǎng)素，在調(diào)節(jié)人體細(xì)胞分化和增殖、免疫功能、抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)鈣磷代謝的作用已被臨床所證實(shí)[4]。維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況是否對(duì)超重和肥胖的2型糖尿病患者M(jìn)AU造成影響目前國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道。本研究旨在探討超重和肥胖的初診2型糖尿病合并MAU患者維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年10月至2020年10月我院診治的超重和肥胖的初診2型糖尿病患者189例，病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65歲，糖尿病診斷符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；②體重指數(shù)(BMI)>24 kg/m2，女性和男性的腰圍(WC)分別大于85 cm和90 cm；③腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)>60 ml/(min·1.73m2)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①納入前3個(gè)月內(nèi)口服調(diào)脂或減肥類(lèi)藥物者；②近3個(gè)月內(nèi)接受過(guò)糖皮質(zhì)激素或服用影響維生素D代謝的藥物者；③骨質(zhì)疏松史、糖尿病急性并發(fā)癥、泌尿系統(tǒng)感染、痛風(fēng)性腎病、慢性腎炎、高血壓腎病、嚴(yán)重的肝腎功能障礙、24 h尿白蛋白排泄率(24 hUAER)>300 mg/24 h、甲狀腺或甲狀旁腺疾病等。189例患者中男101例，女88例，年齡38～65歲，平均(55.45±8.93)歲。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施，納入的患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料的收集：收集項(xiàng)目包括性別、年齡、BMI、吸煙和飲酒史、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血尿酸、同型半胱氨酸(Hcy)、24 hUAER、血清25-羥基維生素D[25(OH)D]。其中HbA1c采用高壓液相法測(cè)定；24 hUAER測(cè)定應(yīng)用美國(guó)Coulter 貝克曼AU5421型全自動(dòng)特定蛋白分析儀。血清25(OH)D測(cè)定采用電化學(xué)發(fā)光法(試劑盒購(gòu)自羅氏公司)。

1.2.2 分組方法：①將納入的患者按照是否合并MAU分為兩組，分別為非MAU組[24 h尿白蛋白排泄率(24 hUAER) <30 mg/24 h，n=129]和MAU組(24 hUAER≥30 mg/24 h，n=60)。②參考《維生素D與成年人骨骼健康應(yīng)用指南(2014年簡(jiǎn)化版)》[6]中關(guān)于維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：血清25(OH)D水平≥30 ng/ml為維生素D正常；25(OH)D水平<29 ng/ml為維生素D不足或缺乏。

2 結(jié) 果

2.1 非MAU組和MAU組患者臨床資料比較 見(jiàn)表1。與非MAU組比較，MAU組收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、甘油三酯(TG)、血尿酸、同型半胱氨酸(Hcy)水平、維生素D不足或缺乏比例較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，低密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、血清25-羥基維生素D[25(OH)D]水平較低，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表1 非MAU組和MAU組患者臨床資料的比較

續(xù) 表

2.2 不同維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況分組相關(guān)血糖指標(biāo)、24 hUAER比較 見(jiàn)表2。與維生素D正常組比較，維生素D不足或缺乏組HbA1c、HOMA-IR、24 hUAER水平較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表2 不同維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況分組相關(guān)血糖指標(biāo)、24 hUAER比較

2.3 24 hUAER與相關(guān)指標(biāo)的Pearson相關(guān)性分析 見(jiàn)表3。Pearson相關(guān)性分析顯示24 hUAER與SBP、DBP、HbA1c、HOMA-IR、TG、血尿酸、Hcy呈正相關(guān)(均P<0.05)，與HDL-C、25(OH)D呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。

表3 24 hUAER與相關(guān)指標(biāo)Pearson相關(guān)性分析

2.4 MAU發(fā)生因素的多因素Logistic回歸分析 見(jiàn)表4。以患者是否發(fā)生MAU為因變量，以表1中MAU組與非MAU組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量。多因素Logistic回歸方程顯示維生素D不足或缺乏是超重和肥胖的初診2型糖尿病合并MAU的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。

表4 MAU發(fā)生因素多因素Logistic回歸分析

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，MAU組維生素D不足或缺乏比例高于非MAU組，且血清25(OH)D水平低于非MAU組，提示了超重和肥胖合并2型糖尿病MAU患者維生素D不足或缺乏檢出率偏高，且外周血維生素D含量不足，維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況較差。從另一個(gè)角度分析，按照維生素D不同水平分組比較提示，維生素D不足或缺乏組HbA1c、HOMA-IR、24 hUAER水平高于維生素D正常組，提示了在超重與肥胖的2型糖尿病患者中維生素D不足或缺乏者血糖控制水平較差，胰島素抵抗水平較高，發(fā)生MAU的幾率較高。本研究采用單因素Pearson相關(guān)性分析顯示24 hUAER與HbA1c、HOMA-IR呈正相關(guān)，與25(OH)D呈負(fù)相關(guān)，提示了微量白蛋白尿的發(fā)生與血糖控制水平、胰島素抵抗、維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況差有關(guān)聯(lián)，這與上述研究的結(jié)果相一致。為驗(yàn)證MAU與維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況的關(guān)系，本研究在單因素的基礎(chǔ)上實(shí)施多因素Logistic回歸方程矯正混雜因素后顯示，維生素D不足或缺乏是超重和肥胖合并2型糖尿病MAU的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，則進(jìn)一步揭示了超重和肥胖合并2型糖尿病MAU患者中維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況不佳，可能是MAU發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)于此類(lèi)患者可酌情考慮適量補(bǔ)充維生素D制劑，以降低MAU發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2型糖尿病發(fā)病較為隱匿，當(dāng)患者初診時(shí)即可發(fā)生微量白蛋白尿，此類(lèi)患者以典型的“腎小管損害”為主，一旦進(jìn)展為大量蛋白尿期，則在后期演變?yōu)榻K末期腎病，顯著增加患者病死率[7-8]。糖尿病人群中多數(shù)可合并有超重或肥胖，而超重或肥胖的存在又可能加速微量白蛋白尿發(fā)生速率[9]。目前，糖尿病合并有MAU的發(fā)生機(jī)制尚不明確，可能與血糖異常升高、血糖波動(dòng)、胰島素抵抗誘發(fā)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、血液黏稠度增加，血脂代謝異常等因素有關(guān)，上述因素導(dǎo)致腎臟血管粥樣硬化，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，腎臟微循環(huán)障礙，最終引起腎小管損害而引發(fā)微量白蛋白尿[10-12]。

超重和肥胖的糖尿病患者中維生素D含量降低的機(jī)制為：①此類(lèi)患者腹部脂肪增多增厚，機(jī)體內(nèi)部分維生素D能夠溶解在肥厚的脂肪組織，導(dǎo)致外周血25(OH)D含量降低[13]。②超重和肥胖人群體積偏大，導(dǎo)致平均體質(zhì)量分布的25(OH)D含量偏少，此類(lèi)現(xiàn)象被稱(chēng)為“稀釋現(xiàn)象”[14]。③超重或肥胖者日常的運(yùn)動(dòng)和戶(hù)外活動(dòng)較少，日照量不足，導(dǎo)致皮膚合成的維生素D不足或缺乏[15]。

相關(guān)研究顯示，維生素D能夠提升胰島素敏感性，降低胰島素抵抗，改善胰島β細(xì)胞功能，對(duì)于控制血糖水平具有較好的療效[16]；還能激活破壞甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白，從而阻斷脂肪細(xì)胞合成脂蛋白，抑制脂肪蓄積，調(diào)節(jié)血脂代謝[17]。由此推測(cè)，維生素D的上述生理學(xué)效應(yīng)在調(diào)節(jié)糖脂代謝，降低糖脂代謝毒物對(duì)腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害程度、降低微量白蛋白尿方面發(fā)揮了重要作用。另有研究表明，維生素D還能下調(diào)外周血腫瘤壞死因子(TNF)、白介素(IL)-6、C 反應(yīng)蛋白(CRP)等炎性介質(zhì)的表達(dá)，還能通過(guò)阻斷腎素- 血管緊張素- 醛固酮(RAAS)系統(tǒng)的活性，激活基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)，從而抑制甚至逆轉(zhuǎn)腎臟纖維化，降低腎臟重構(gòu)，具有顯著腎臟保護(hù)作用[18]。維生素D還通過(guò)影響Wnt、Nephrin等細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制腎臟足細(xì)胞損傷，發(fā)揮減輕蛋白尿的功效[19]。胰島素抵抗是超重和肥胖、糖尿病發(fā)生的共有病理生理基礎(chǔ)，而胰島素抵抗能夠誘發(fā)氧化應(yīng)激，大量氧自由基，導(dǎo)致胰島組織的脂質(zhì)過(guò)氧化損害。而維生素D能夠與靶細(xì)胞內(nèi)的維生素D受體(VDR)結(jié)合后發(fā)揮調(diào)控炎癥、清除氧自由基的作用，從而起到抗炎抗氧化功效[20]，有利于保護(hù)血管內(nèi)皮，改善腎臟微循環(huán)，降低蛋白尿。

綜上所述，超重和肥胖合并2型糖尿病MAU患者中維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況不佳，維生素D不足或缺乏檢出率偏高，可能是MAU發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，值得臨床關(guān)注。