孟素坤，付瑋，劉擘，李佳孟，薛燦燦，洪穎，張純

(1.北京大學(xué)第三醫(yī)院眼科，眼部神經(jīng)損傷的重建保護(hù)與康復(fù)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100191；2.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部，北京 100191)

青光眼是全球首位不可逆性致盲性眼病，原發(fā)性開角型青光眼(primary open angle glaucoma，POAG)是其中的重要類型。POAG以特征性的視神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能改變伴房角開放為特征，即視盤沿變窄、神經(jīng)纖維層丟失與視野缺損[1-4]。POAG的治療以降眼壓為主[5-6]，通過將眼壓降至目標(biāo)眼壓范圍可使大部分POAG患者病情得到有效控制，但仍有部分患者視野缺損持續(xù)進(jìn)展[7]。既往研究[8-10]顯示：較高的基線眼壓、高齡、女性等因素可能與POAG患者視野缺損進(jìn)展有關(guān)，但仍不能解釋所有患者病情進(jìn)展的原因。

光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)可量化視盤旁視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度、定位RNFL缺損位置，在青光眼患者的診療隨訪過程中應(yīng)用廣泛，目前探索RNFL缺損位置與患者視野缺損進(jìn)展相關(guān)性的研究較少。此外，青光眼患者需要長(zhǎng)期規(guī)律隨診，患者隨診頻率與青光眼進(jìn)展可能相關(guān)，目前缺乏相關(guān)研究?；谝陨显?，本研究對(duì)POAG患者視野缺損進(jìn)展情況及其與RNFL缺損位置以及隨診頻率的關(guān)系進(jìn)行探索，目的在于發(fā)現(xiàn)POAG患者視野損傷進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，為臨床診療提供指導(dǎo)和建議。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年1月至2018年7月在北京大學(xué)第三醫(yī)院眼科中心確診為POAG并接受規(guī)范診療的患者128例(252只眼)。其中男65例、女63例，年齡(57.85±16.74)歲。POAG的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：眼壓＞21 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，房角開放，眼底檢查有典型的青光眼神經(jīng)病變，OCT掃描顯示RNFL變薄，且視野檢查提示相應(yīng)部位有視野缺損，無引起繼發(fā)性青光眼的因素[7]。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)確診為POAG并接受規(guī)范化治療；2)隨訪期間視野檢查次數(shù)≥4次；3)研究期間，眼壓控制于目標(biāo)眼壓范圍內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)隨訪期間無OCT檢查結(jié)果；2)因屈光間質(zhì)混濁影響視野檢查；3)隨訪期間行眼內(nèi)手術(shù)(包括白內(nèi)障摘除術(shù))。

1.2 檢查方法

1.2.1 前房角鏡檢查

表面麻醉后用房角鏡觀察患者前房角狀態(tài)。

1.2.2 視野檢查

使用Octopus 視野計(jì)(瑞士HAAG-Streit，Octopus 900)及Humphrey視野計(jì)(德國(guó)Carl Zeiss Meditec，HFA II-i 750；SITA-Fast 30-2)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)自動(dòng)視野檢查。根據(jù)入組后患者首次視野檢查結(jié)果進(jìn)行分期。Humphrey視野按照1993年的HPA(Hodapp-Parrish-Anderson)國(guó)際視野分期法，將視野分為早、中、晚期，即平均偏差＞-6 dB為早期，-12 dB≤平均偏差≤-6 dB為中期，平均偏差＜-12 dB為晚期[11]。Octopus視野按照歐洲青光眼學(xué)會(huì)(European Glaucoma Society，EGS)的分期法，平均缺損≤6 dB為早期，6 dB＜平均缺損≤12 dB為中期，平均缺損＞12 dB為晚期[12-13]。將同一患者的歷次視野檢查平均偏差值或平均缺損值以時(shí)間為橫軸進(jìn)行線性回歸分析，取其斜率K，K代表視野缺損變化的速度。青光眼視野缺損進(jìn)展定義為：K＜-1.0 dB/年(Humphrey視野)或K＞1.0 dB/年(Octopus視野)[7]，按照視野缺損進(jìn)展與否將所有患眼分為進(jìn)展組和無進(jìn)展組。

1.2.3 OCT 技術(shù)

使用OCT以視盤為中心環(huán)形掃描盤周視網(wǎng)膜，并用OCT圖像分析系統(tǒng)自動(dòng)測(cè)量視盤周圍總RNFL厚度以及上方、下方RNFL厚度。RNFL厚度重度損害定義為：OCT檢查RNFL厚度低于正常界限(P＜0.01)。根據(jù)上方、下方RNFL厚度，將患者分為四組：1)上、下方均非重度損害組；2)僅下方重度損害組；3)僅上方重度損害組；4)上、下方均重度損害組(圖1)。

圖1 OCT的檢查結(jié)果舉例Figure 1 An example of OCT inspection results

1.2.4 計(jì)算平均隨診間隔時(shí)間

記錄患者在研究期間歷次就診時(shí)間，患者入組后首末次視野檢查間隔時(shí)間記為總隨訪時(shí)間，總隨訪時(shí)間與總就診次數(shù)的比值記為該患者的平均隨診間隔時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，采用成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)(百分比)表示，采用卡方檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

患者的基線視野情況如下：Octopus視野組的缺損值為(10.91±5.76) dB，Humphrey視野組的偏差值為(-10.62±6.89) dB。所有患者早、中、晚期的比例分別為66眼(26.19%)、92眼(36.51%)和94眼(37.30%)。

Octopus視野組及Humphrey視野組患者斜率K分別為(-0.36±1.79) dB/年和(-0.01±1.20) dB/年。12.30%(31/252)眼出現(xiàn)視野缺損進(jìn)展，87.70%(221/252)眼未出現(xiàn)進(jìn)展(表1)。

表1 各期視野及是否進(jìn)展的百分比Table 1 Percentage of visual field in each phase and whether it is progressing

典型病例隨訪見圖2。

圖2 典型病例隨訪示意圖Figure 2 Schematic diagram of follow-up of typical cases

2.2 視野缺損進(jìn)展影響因素的單因素分析

對(duì)可能影響視野缺損進(jìn)展的因素進(jìn)行單因素分析(表2)。R NFL缺損位置與視野缺損進(jìn)展相關(guān)，四組發(fā)生進(jìn)展的比例不同，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。組間比較顯示，上、下方均為重度損害組發(fā)生進(jìn)展的比例顯著高于上、下方均為非重度損害組(P=0.001)和僅下方重度損害組(P=0.007)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 視野缺損進(jìn)展影響因素的單因素分析Table 2 Univariate analysis of factors affecting the progression of visual field defect

平均隨診間隔時(shí)間≤4個(gè)月的患眼，發(fā)生進(jìn)展的比例雖高于平均隨診間隔時(shí)間＞4個(gè)月的患眼，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.058)。在基線視野分期為中期的組，平均隨診間隔時(shí)間≤4個(gè)月的患眼發(fā)生進(jìn)展的比例顯著高于平均隨診間隔時(shí)間＞4個(gè)月組(P=0.020，表3)。

表3 不同基線視野分期的患者平均隨診間隔時(shí)間與視野進(jìn)展的關(guān)系Table 3 the relationship between the average follow-up interval and visual field progression in patients with mid-baseline visual field

基線視野分期、年齡、性別、總隨訪時(shí)間與視野缺損進(jìn)展未見顯著相關(guān)性。

3 討論

青光眼是全球首位不可逆致盲性眼病，視野的檢查可以有效評(píng)估患者視功能損害的程度和進(jìn)展情況，對(duì)于青光眼患者的診斷和隨訪至關(guān)重要。既往研究[8]顯示：即使眼壓得到良好控制，仍然有部分患者表現(xiàn)出視野缺損的進(jìn)展。晚期青光眼研究(advanced glaucoma intervention study，AGIS)發(fā)現(xiàn)，晚期青光眼的患者經(jīng)過長(zhǎng)達(dá)7.4±1.7年的隨診，發(fā)生視野缺損進(jìn)展的比例為30%。2015年Yokoyama等[7]研究發(fā)現(xiàn)：POAG患者發(fā)生視野缺損進(jìn)展的比例為59.4%。本研究中，納入252只患眼，視野缺損進(jìn)展者占12.30%。這提示青光眼患者的視功能損害出現(xiàn)進(jìn)展是普遍存在的。本研究視野缺損進(jìn)展的比例小于既往研究，可能與本研究與之相比病例數(shù)較少、年齡較輕、基線病情較輕、隨訪時(shí)間較短有關(guān)。

一些研究從結(jié)構(gòu)改變的角度觀察到部分患者病情出現(xiàn)進(jìn)展。在早期青光眼研究(early manifest glaucoma trial，EMGT)中，隨診6年時(shí)間，有53%的早期青光眼患者發(fā)生進(jìn)展[9]。張莉等[14]發(fā)現(xiàn)，中國(guó)青光眼患者發(fā)生青光眼視神經(jīng)損害進(jìn)展者占56.2%。這說明無論從功能角度還是從結(jié)構(gòu)角度去評(píng)價(jià)，總有一部分患者的病情仍在進(jìn)展。這提示我們可能高估了目前對(duì)青光眼治療的效果，青光眼醫(yī)生需要更加重視患者視神經(jīng)損害的進(jìn)展情況，治療應(yīng)根據(jù)患者的特征和病情進(jìn)行及時(shí)的個(gè)性化調(diào)整，延緩視覺喪失的進(jìn)程。

研究[15]發(fā)現(xiàn)：OCT檢查觀測(cè)RNFL厚度與視野缺損具有較好的相關(guān)性，對(duì)POAG的早期診斷、疾病進(jìn)展的判斷具有重要價(jià)值。POAG進(jìn)展者RNFL厚度丟失速率明顯增高，監(jiān)測(cè)下方RNFL厚度變化意義更大[16]。而且，結(jié)構(gòu)改變的方位對(duì)功能損害進(jìn)展有提示功能，Shin等[17]研究發(fā)現(xiàn)：視野缺損發(fā)生進(jìn)展的患者的RNFL厚度丟失以顳上方、顳下方為主。本研究顯示：POAG患者普遍存在RNFL厚度丟失的情況，上下方RNFL厚度均為重度損害的患眼，視野缺損發(fā)生進(jìn)展的比例顯著增高。由此可見，視神經(jīng)結(jié)構(gòu)的改變與功能損害互相影響，結(jié)構(gòu)改變的方位對(duì)功能損害進(jìn)展有提示功能。

規(guī)律隨診對(duì)延緩患者的病情惡化有重要意義，醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者病情，給出合理的隨診頻率建議。2016年的亞太青光眼指南建議隨診間隔時(shí)間為4～6個(gè)月，依據(jù)疾病的嚴(yán)重程度不同，做適當(dāng)調(diào)整。美國(guó)眼科學(xué)會(huì)建議，對(duì)于損傷進(jìn)展的患者，隨診間隔時(shí)間可縮短至1～2 個(gè)月。本中心對(duì)可能出現(xiàn)病情進(jìn)展的病人，建議隨診間隔時(shí)間為3～4 個(gè)月，對(duì)病情平穩(wěn)的患者，建議隨診間隔時(shí)間為6～12月。本研究發(fā)現(xiàn)平均隨診間隔時(shí)間≤4個(gè)月的患眼，發(fā)生進(jìn)展的比例高于平均隨診間隔時(shí)間＞4個(gè)月的患眼。雖無顯著性差異，但P值接近檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)0.05，推測(cè)可能是因?yàn)闃颖玖啃　⒒颊卟∏閲?yán)重程度不同的影響。在基線視野分期為中期的組，平均隨診間隔時(shí)間≤4個(gè)月的患眼發(fā)生進(jìn)展的比例顯著高于平均隨診間隔時(shí)間＞4個(gè)月組。隨訪頻繁與視野缺損進(jìn)展快相關(guān)，我們認(rèn)為這并非提示因果關(guān)系，即并非隨診間隔時(shí)間短反而更利于視野缺損進(jìn)展。因?yàn)榕R床上懷疑疾病進(jìn)展快的患者，醫(yī)生會(huì)建議患者提高隨訪頻率，縮短隨訪間隔，便于醫(yī)生根據(jù)患者的疾病進(jìn)展情況及時(shí)調(diào)整治療方案。本研究提示視野缺損發(fā)生進(jìn)展的患者，隨診頻率更高，其合適的隨診時(shí)間應(yīng)該更短。因此，在臨床工作中，醫(yī)生應(yīng)對(duì)患者的隨診間隔時(shí)間進(jìn)行個(gè)性化調(diào)整，對(duì)于可能快速進(jìn)展的患者，應(yīng)采用較短的隨診間隔時(shí)間。

視野檢查將MD值作為彌漫性視野缺損的指數(shù)，在Octopus視野計(jì)，MD為平均缺損(mean defect)，正值越大表示缺損越重；而在Humphrey視野計(jì)，MD為平均偏差(mean deviation)，負(fù)值越大表示缺損越重。MD的大小可以代表視功能損害的程度。在EMGT研究中，基線MD是進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，風(fēng)險(xiǎn)比為1.46[9]，基線MD越差，發(fā)生視野缺損進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)就越高。2015年Yokoyama等[7]的研究顯示：視野缺損進(jìn)展組的MD比無進(jìn)展組差。這些研究提示功能損害程度越重，越容易發(fā)生功能損害進(jìn)展。本研究根據(jù)MD值對(duì)患者的基線視野情況進(jìn)行分期，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基線視野分期與視野缺損進(jìn)展未見顯著相關(guān)性。年齡、性別、總隨訪時(shí)間與視野缺損進(jìn)展亦未見顯著相關(guān)性。這可能與本研究的樣本量較小有關(guān)。

本研究尚存在一些局限性，單中心研究所得結(jié)果可能存在偏倚，今后可納入更多的危險(xiǎn)因素，聯(lián)合多中心觀察，擴(kuò)大樣本量，觀察不同級(jí)別醫(yī)院的患者視野缺損的進(jìn)展率，以及與視野缺損進(jìn)展相關(guān)的危險(xiǎn)因素。另外，本研究納入雙眼數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，不可避免地會(huì)受到兩只眼來源于同一個(gè)人的影響。

綜上所述，青光眼患者的視功能損害出現(xiàn)惡化是普遍存在的，上下方RNFL均存在重度損害、隨診間隔時(shí)間短與視野缺損進(jìn)展相關(guān)。視神經(jīng)結(jié)構(gòu)的改變與功能損害具有相關(guān)性，結(jié)構(gòu)改變的方位對(duì)功能損害進(jìn)展有提示功能。規(guī)律隨診對(duì)病情監(jiān)測(cè)有重要意義，對(duì)于可能快速進(jìn)展的患者，應(yīng)縮短隨診間隔時(shí)間。