任 夢(mèng)，賈 建，胡柯嘉

(1.西北大學(xué) 數(shù)學(xué)學(xué)院, 陜西 西安 710127;2.西北大學(xué) 醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)研究中心, 陜西 西安 710127;3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院 附屬瑞金醫(yī)院 神經(jīng)外科,上海 200025;4.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院 附屬瑞金醫(yī)院 功能神經(jīng)外科中心,上海 200025)

全身麻醉指手術(shù)過(guò)程中通過(guò)特定藥物使患者達(dá)到意識(shí)喪失,全身肌肉松弛的狀態(tài)。麻醉可以使患者的手術(shù)過(guò)程達(dá)到一種安全無(wú)痛的效果，麻醉藥物用量使用不當(dāng)會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生一定影響,麻醉過(guò)少可能會(huì)使患者出現(xiàn)術(shù)中覺(jué)醒[1]。麻醉藥物會(huì)改變大腦的神經(jīng)元活動(dòng),并引起腦電信號(hào)的變化,影響腦電信號(hào)的頻率成分和幅度[2-4]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)作為麻醉藥物的主要作用區(qū)域,受到了廣泛的關(guān)注和研究[5-6],基于人腦電生理信號(hào)的麻醉狀態(tài)分析也得到了廣泛的應(yīng)用[7-12]。

依照獲取腦電信號(hào)時(shí)對(duì)腦部是否造成創(chuàng)傷及創(chuàng)傷大小,可分為非侵入和侵入兩類(lèi)方式。非侵入式主要包括腦電圖(electroencephalogram,EEG),通過(guò)嵌入電極帽中的電極,在頭皮上記錄大腦的電活動(dòng),無(wú)需手術(shù)、相對(duì)安全、便宜且便攜,是最常見(jiàn)的獲取腦電信號(hào)的方法,但顱骨對(duì)信號(hào)的衰減作用和對(duì)神經(jīng)元發(fā)出的電磁波的分散和模糊效應(yīng)使得EEG記錄的信號(hào)的分辨率并不高,很難確定發(fā)出信號(hào)的腦區(qū)或者相關(guān)的單個(gè)神經(jīng)元的放電,所以，頭皮EEG僅代表不同皮層區(qū)域功能活動(dòng)的整合,不能很準(zhǔn)確地反映皮層下腦結(jié)構(gòu)的功能狀況。而侵入式腦電信號(hào)包括腦皮層腦電圖(Electrocorticogram,ECoG)信號(hào)、單神經(jīng)元電信號(hào)(single unit activity,SUA)、局部場(chǎng)電位(local field potential,LFP)等本質(zhì)上需要通過(guò)神經(jīng)外科手段將腦皮層電極或者腦深部電極植入到深部腦區(qū),但由于能夠獲得更高的信號(hào)幅度(> 50 μV)、更高的空間分辨率(毫米級(jí)) 和更高的記錄頻帶(0～500 Hz 或更高),為研究腦皮層下結(jié)構(gòu)提供了機(jī)會(huì)[13]。

既往研究表明部分大腦皮層下結(jié)構(gòu)也參與了意識(shí)覺(jué)醒和無(wú)意識(shí)狀態(tài)改變的過(guò)程[14]。腦干、丘腦、皮層等多種核團(tuán)形成的網(wǎng)絡(luò)在意識(shí)狀態(tài)改變過(guò)程中起著重要作用[15]。關(guān)于麻醉過(guò)程中丘腦的研究發(fā)現(xiàn),丙泊酚引起的意識(shí)喪失可能與丘腦-皮層連接的減少有關(guān)[16]。并調(diào)節(jié)了丘腦的beta頻段神經(jīng)元振蕩活動(dòng)[17]等。邊緣系統(tǒng)的海馬腦區(qū)在學(xué)習(xí)和記憶鞏固中起著重要作用,同時(shí)臨床上發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)麻醉后認(rèn)知功能障礙多為依賴(lài)海馬的空間學(xué)習(xí)和記憶受到影響[18-21]。因此，通過(guò)直接分析麻醉過(guò)程海馬腦區(qū)的腦電信號(hào)來(lái)理解全身麻醉期間腦部狀態(tài)的轉(zhuǎn)換、全麻引起意識(shí)喪失的神經(jīng)元機(jī)制,以及用于患者監(jiān)測(cè)以避免術(shù)中知曉十分重要。

麻醉藥物與麻醉深度不是簡(jiǎn)單的一一對(duì)應(yīng)的關(guān)系,腦電信號(hào)具有非線(xiàn)性特點(diǎn)。本文對(duì)6名臨床癲癇患者進(jìn)行顱內(nèi)立體定向腦電圖(stereo-electroencephalogram, SEEG)手術(shù),以定位癲癇原發(fā)或傳播病灶,利用顱內(nèi)電生理監(jiān)測(cè)記錄這一獨(dú)特契機(jī),在二次手術(shù)麻醉誘導(dǎo)整個(gè)過(guò)程中記錄了海馬腦區(qū)的LFP信號(hào),通過(guò)一些非線(xiàn)性時(shí)間序列分析方法估計(jì)不同的狀態(tài),如混沌吸引子形態(tài)、樣本熵、互信息等,分析結(jié)果表明這些指標(biāo)可以反映腦部狀態(tài)的轉(zhuǎn)變情況。

通過(guò)將延時(shí)坐標(biāo)時(shí)間序列嵌入到更高維度空間,然后繪制出重構(gòu)序列軌跡,即混沌吸引子?；煦缥有螒B(tài)可以用于麻醉監(jiān)測(cè),Walling等人分析了麻醉恢復(fù)過(guò)程中EEG混沌吸引子形態(tài)以及吸引子的關(guān)聯(lián)維數(shù)變化[22]；Maclver發(fā)現(xiàn)嚙齒動(dòng)物在麻醉誘導(dǎo)的意識(shí)喪失狀態(tài)中額葉EEG混沌吸引子形態(tài)不同于慢波睡眠狀態(tài),并且發(fā)現(xiàn)從清醒到無(wú)意識(shí)過(guò)程中海馬局部場(chǎng)電位信號(hào)混沌吸引子形態(tài)基本保持不變[23]。本文研究結(jié)果顯示,人類(lèi)與嚙齒動(dòng)物的海馬局部場(chǎng)電位信號(hào)對(duì)應(yīng)的混沌吸引子形態(tài)顯示了不同的結(jié)果,人類(lèi)的吸引子形態(tài)在此過(guò)程中會(huì)變得更加扁平?；バ畔y(cè)量了一個(gè)隨機(jī)事件從另一個(gè)隨機(jī)事件中獲得的信息[24],是信號(hào)相似性的一種非線(xiàn)性度量,它不需要長(zhǎng)時(shí)程數(shù)據(jù)集,并且已經(jīng)證明對(duì)有噪聲的數(shù)據(jù)很有效,已有研究發(fā)現(xiàn),阿爾茲海默病患者的自互信息下降率低于正常人[25],自互信息還可以預(yù)測(cè)鎮(zhèn)靜過(guò)程中的疼痛反應(yīng)[26],通過(guò)分析不同狀態(tài)下的自互信息發(fā)現(xiàn)，海馬LFP自互信息衰減速率可以很好地反映麻醉狀態(tài)的轉(zhuǎn)變。EEG的熵[27]可以作為麻醉狀態(tài)監(jiān)測(cè)的有效手段,但是，目前沒(méi)有海馬局部場(chǎng)電位熵關(guān)于麻醉狀態(tài)的研究。該論文計(jì)算了海馬局部場(chǎng)電位信號(hào)在不同頻段的樣本熵,分析在麻醉過(guò)程中熵的變化情況。結(jié)果顯示,異丙酚全麻會(huì)導(dǎo)致海馬局部場(chǎng)電位信號(hào)多個(gè)頻帶的活動(dòng)發(fā)生變化,同時(shí)，在從清醒狀態(tài)向意識(shí)喪失狀態(tài)轉(zhuǎn)換過(guò)程中,吸引子形態(tài)會(huì)變得更加扁平。在意識(shí)喪失狀態(tài)下,海馬局部場(chǎng)電位信號(hào)具有更小的beta頻帶樣本熵以及更小的自互信息衰減率。

1 相關(guān)方法

1.1 頻譜分析

對(duì)所有受試者的不同狀態(tài)計(jì)算LFP信號(hào)功率譜,功率譜計(jì)算使用welch方法,窗長(zhǎng)1 s,重疊時(shí)間0.5 s;使用短時(shí)傅立葉變換生成各受試者的時(shí)頻圖,窗長(zhǎng)為3 s,重疊時(shí)間為1 s。

1.2 混沌分析

對(duì)于時(shí)間序列x(n),選取恰當(dāng)?shù)那度刖S數(shù)m和時(shí)間延遲τ,就可以重構(gòu)出一個(gè)相空間。將LFP信號(hào)數(shù)據(jù)繪制成相空間軌跡,通過(guò)識(shí)別吸引子(對(duì)應(yīng)于信號(hào)數(shù)據(jù)在重構(gòu)相空間的幾何圖案)描述相空間腦電圖模式[28]。時(shí)間序列x(n)重構(gòu)后向量為

Y1=[x(1),x(1+τ),…,x(1+

(m-1)τ)]T，

Y2=[x(2),x(2+τ),…,x(2+

(m-1)τ)]T，

(1)

?

YN=[x(N),x(N+τ),…,x(N+

(m-1)τ)]T。

其中，N=n-(m-1)*τ。

關(guān)聯(lián)維數(shù)D2用來(lái)計(jì)算吸引子的近似維數(shù),本文利用G-P算法[29]求關(guān)聯(lián)維。

1.3 樣本熵

樣本熵是用來(lái)測(cè)量時(shí)間序列復(fù)雜度和不規(guī)則性的一種方法,由Richman和Moornan提出[30]，相比于近似熵,它不依賴(lài)于數(shù)據(jù)長(zhǎng)度。

對(duì)于一個(gè)長(zhǎng)度為N的時(shí)間序列x(n),1≤n≤N,樣本熵的計(jì)算方法如下:按維數(shù)m重組向量序列Xm(1),Xm(2),…,Xm(N-m+1),其中，Xm(i)=[x(i),x(i+1),…,(x(i+m-1)]，1≤i≤N-m+1,這些向量表示長(zhǎng)度為m,從第i點(diǎn)開(kāi)始的x(n)的值。向量Xm(i)與Xm(j)的距離為兩向量對(duì)應(yīng)元素最大差值的絕對(duì)值,即

d(Xm(i),Xm(j))=max(|x(i-k)-x(j-k)|)，k=0,1,…,m-1。

(2)

對(duì)于給定的Xm(i),計(jì)算Xm(i)和Xm(j)之間距離小于等于r的數(shù)量(1≤j≤N-m,j≠i),記作Bi,對(duì)于1≤i≤N-m,定義

(3)

定義

(4)

同樣地,增加維數(shù)到m+1維,統(tǒng)計(jì)Xm+1(i)和Xm+1(j)(1≤j≤N-m,j≠i)之間距離小于等于r的個(gè)數(shù),記作Ai,對(duì)于1≤i≤N-m，

(5)

(6)

則樣本熵定義為

(7)

當(dāng)N為有限時(shí),樣本熵為

(8)

其中：m為要比較的時(shí)間序列長(zhǎng)度；r為相似容限；SampEn的值越小,時(shí)間序列越規(guī)律,SampEn的值越大,時(shí)間序列越復(fù)雜。本文取m=2,r=0.2。

1.4 自互信息

互信息是一個(gè)信號(hào)對(duì)另一個(gè)信號(hào)可預(yù)測(cè)信息的度量[31],如果兩個(gè)信號(hào)相互依賴(lài),它們之間有較高的互信息,如果兩個(gè)信號(hào)完全獨(dú)立,它們之間就沒(méi)有互信息。

Shannon定義了一種用概率分布確定信號(hào)中包含信息的方法[32],對(duì)一個(gè)信號(hào)x,其概率為p,根據(jù)Shannon信息熵的概念,可以定義x所包含的信息為

(9)

信號(hào)y所包含信息Hy的計(jì)算是同樣的,信號(hào)x和y的聯(lián)合分布所包含的信息為

(10)

信號(hào)x和y的互信息定義為

(11)

本文用x(n+τ)代替y,自互信息定義為x和時(shí)滯偏移序列x(n+τ)的互信息,記時(shí)滯偏移序列x(n+τ)為xτ,自互信息是一個(gè)關(guān)于時(shí)間延遲τ的函數(shù),記為

(12)

延遲τ選擇0到500個(gè)樣本點(diǎn)(0到0.5 s)，關(guān)于時(shí)間延遲τ的函數(shù)AMIF可以繪制成一條曲線(xiàn),這條曲線(xiàn)的衰減速度可以用曲線(xiàn)的積分進(jìn)行量化，

(13)

2 數(shù)值實(shí)驗(yàn)

2.1 數(shù)據(jù)采集

實(shí)驗(yàn)對(duì)象為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院6名難治性癲癇患者,被試首先接受SEEG手術(shù)進(jìn)行長(zhǎng)程顱內(nèi)電生理監(jiān)測(cè)記錄,定位癲癇起始和傳播病灶后(6名患者的海馬腦區(qū)均非致癲灶或者傳播灶),麻醉誘導(dǎo)完成后,移除SEEG電極,對(duì)癲癇病灶進(jìn)行手術(shù)切除。

本研究在麻醉誘導(dǎo)整個(gè)過(guò)程中記錄了海馬腦區(qū)的LFP信號(hào), 麻醉誘導(dǎo)技術(shù)由主治麻醉師酌情決定。標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)測(cè)(心電圖、無(wú)創(chuàng)血壓和脈搏血氧儀)建立后,所有患者在異丙酚注射前60 s服用舒芬太尼(0.5 μg/kg)，靜脈注射異丙酚(1～2 mg/kg)導(dǎo)致意識(shí)喪失，通過(guò)每5 s檢查一次言語(yǔ)反應(yīng)和睫毛反射來(lái)確定意識(shí)喪失的時(shí)間。在意識(shí)喪失后,在氣管插管129±29s(104～180s)前給予患者羅庫(kù)溴銨(0.6 mg/kg)。麻醉前3 min至插管后2 min 獲得海馬局部場(chǎng)電位信號(hào)。信號(hào)采集使用采樣率為1 000 Hz的BrainAmpMR32系統(tǒng)(Brain Products,德國(guó)),局部場(chǎng)電位信號(hào)采集由3或4個(gè)電極記錄(1,2,3,4;1為最深的接觸),使用雙極配置(1-2,2-3,3-4),將參考電極放在乳突表面。

本課題符合《赫爾辛基宣言》和國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)頒布的《人體生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際倫理道德指南》的道德原則,并經(jīng)瑞金醫(yī)院倫理委員會(huì)審查并通過(guò),倫理編號(hào):[2019]臨倫審第[236]號(hào)。

2.2 預(yù)處理與統(tǒng)計(jì)分析

LFP數(shù)據(jù)以0.2 Hz高通濾波去除基線(xiàn)漂移,50 Hz陷通濾波去除工頻干擾,每個(gè)受試者考慮清醒狀態(tài)和意識(shí)喪失狀態(tài)的連續(xù)數(shù)據(jù)各40 s。清醒狀態(tài)定義為麻醉誘導(dǎo)前狀態(tài),意識(shí)喪失狀態(tài)為失去睫毛反射后狀態(tài)。目視檢查信號(hào)數(shù)據(jù)是否有噪聲和偽影,移除干擾較大的數(shù)據(jù),每位受試者選擇兩個(gè)通道記錄。使用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)分別判斷受試者間不同狀態(tài)的功率譜密度、樣本熵和自互信息是否服從正態(tài)分布。如果不服從正態(tài)分布,使用Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn),如果服從正態(tài)分布，使用t檢驗(yàn)。

2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.3.1 麻醉后LFP信號(hào)振蕩與樣本熵表現(xiàn) 麻醉誘導(dǎo)過(guò)程中對(duì)應(yīng)的時(shí)頻圖如圖1A所示。 從圖1A中可以觀察到從清醒到無(wú)意識(shí)狀態(tài)轉(zhuǎn)換過(guò)程的動(dòng)態(tài)變化, 其中， 垂直黑線(xiàn)代表失去睫毛反射時(shí)刻, 即意識(shí)喪失時(shí)刻。 時(shí)頻圖顯示在意識(shí)喪失后, 慢波振蕩(slow wave oscillation, SWO)(0.2～1 Hz)和alpha頻帶(8～13 Hz)對(duì)應(yīng)的功率增強(qiáng)顯著。

進(jìn)一步比較了清醒狀態(tài)和無(wú)意識(shí)狀態(tài)的功率譜表現(xiàn),如圖1B所示。相比于清醒狀態(tài),意識(shí)喪失狀態(tài)在SWO (0.2～1 Hz),delta(1～4 Hz), alpha(8～13 Hz),beta(13～30 Hz)等多個(gè)頻帶功率明顯增強(qiáng),各頻帶對(duì)應(yīng)的顯著性差異水平分別為0.015,0.026,0.041和0.041。

圖1 麻醉誘導(dǎo)過(guò)程中時(shí)頻圖和功率譜Fig.1 Time-frequency spectrograms and spectra during anesthesia induction

為了比較信號(hào)不同頻帶在麻醉過(guò)程中的變化,我們計(jì)算了所有受試者在theta,alpha,beta頻帶不同狀態(tài)的樣本熵,樣本熵的計(jì)算選擇信號(hào)長(zhǎng)度為5 s。結(jié)果顯示,相比于清醒狀態(tài),意識(shí)喪失狀態(tài)的海馬局部場(chǎng)電位信號(hào)對(duì)應(yīng)的theta和alpha頻段樣本熵?zé)o顯著差異,但beta頻帶的樣本熵變小(對(duì)應(yīng)的顯著性差異水平為0.001),如圖2所示。

圖2 beta頻帶樣本熵差異顯示Fig.2 Sample entropy of beta band

2.3.2 混沌吸引子形態(tài)和麻醉狀態(tài)有關(guān) 本文使用Walling的算法進(jìn)行混沌分析[22],嵌入延遲選擇12個(gè)樣本點(diǎn)(0.012 s),嵌入維度為3,使用3D圖形將結(jié)果可視為點(diǎn)圖,每個(gè)吸引子使用的信號(hào)數(shù)據(jù)長(zhǎng)度為5 s。通過(guò)比較清醒狀態(tài)和意識(shí)喪失狀態(tài)混沌吸引子形態(tài)可以發(fā)現(xiàn)，吸引子在清醒狀態(tài)更圓,在意識(shí)喪失狀態(tài)吸引子形態(tài)更平坦,如圖3所示，清醒狀態(tài)吸引子放大一定比例以便于觀察形態(tài)，在清醒狀態(tài)吸引子更小,在意識(shí)喪失狀態(tài)吸引子更大。不同狀態(tài)的之間的差異非常容易識(shí)別,海馬混沌吸引子形態(tài)可以為麻醉狀態(tài)監(jiān)測(cè)提供一種很好的方法。

圖3 清醒狀態(tài)和意識(shí)喪失狀態(tài)海馬混沌吸引子對(duì)比圖Fig.3 Comparison of hippocampal chaotic attractors in awake state and unconsciousness state

為了比較吸引子的形態(tài),選擇同樣的嵌入維度和時(shí)間延遲計(jì)算吸引子的關(guān)聯(lián)維數(shù),在向無(wú)意識(shí)轉(zhuǎn)換過(guò)程中,關(guān)聯(lián)維數(shù)D2表現(xiàn)為逐漸減小,如圖4所示，0表示意識(shí)喪失點(diǎn)。

圖4 所有受試者平均關(guān)聯(lián)維數(shù)D2變化Fig.4 Changes in the average correlation dimension D2 of all subjects

2.3.3 意識(shí)喪失狀態(tài)有更小的自互信息衰減速率 計(jì)算所有受試者不同狀態(tài)隨時(shí)間延遲變化的自互信息,時(shí)間延遲選擇為 0到500個(gè)樣本點(diǎn)?？梢杂^察到,隨時(shí)間延遲增加,清醒狀態(tài)對(duì)應(yīng)的自互信息相比于意識(shí)喪失狀態(tài)對(duì)應(yīng)的自互信息衰減速度更大,且在整個(gè)延遲過(guò)程中,意識(shí)喪失狀態(tài)具有更小的自互信息,表明其所對(duì)應(yīng)的信號(hào)更有規(guī)律性,如圖5所示。

圖5 所有受試者自互信息Fig.5 Auto-mutual information across all subjects

利用式(13),用曲線(xiàn)積分面積度量自互信息衰減速度,比較不同狀態(tài)的自互信息曲線(xiàn)積分Int,曲線(xiàn)積分面積越大,自互信息衰減速率越小。通過(guò)計(jì)算每位受試者在不同狀態(tài)的自互信息曲線(xiàn)積分可以觀察到，在意識(shí)喪失狀態(tài)下,自互信息具有更小的衰減速度(對(duì)應(yīng)的顯著性差異水平為0.05),如圖6所示。

圖6 自互信息曲線(xiàn)積分IntFig.6 Auto-mutual information curve integral Int

3 結(jié)語(yǔ)

本文分析了在麻醉過(guò)程中不同狀態(tài)下的海馬電信號(hào),發(fā)現(xiàn)異丙酚全麻導(dǎo)致海馬電信號(hào)多個(gè)頻段的功率發(fā)生了變化,包括SWO、delta、theta、alpha、beta多個(gè)頻帶的功率增加。通過(guò)對(duì)混沌吸引子形態(tài)、樣本熵和自互信息衰減率的分析,可以觀察到清醒狀態(tài)和意識(shí)喪失狀態(tài)的差異。結(jié)果顯示,在向無(wú)意識(shí)轉(zhuǎn)換過(guò)程中,海馬電信號(hào)變得更有規(guī)律。與清醒狀態(tài)相比,意識(shí)喪失狀態(tài)的吸引子維數(shù)更低,形態(tài)更平坦,以及在意識(shí)喪失狀態(tài)有更小的beta頻段樣本熵和自互信息衰減率。這些指標(biāo)變化對(duì)理解麻醉過(guò)程中腦部狀態(tài)的轉(zhuǎn)變以及有效區(qū)分清醒狀態(tài)和意識(shí)喪失狀態(tài)具有重要意義。