唐艷華，陸星宇，孫 劍

器官衰竭防治國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院肝病中心，廣州 510515

據(jù)估計(jì)，中國目前有慢性HBV感染者約7000萬，其中慢性乙型肝炎(CHB)患者2000萬～3000萬[1]。HBV感染增加肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌(HCC)的風(fēng)險(xiǎn)[2]，及時(shí)有效的抗病毒治療可明顯降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[3]。另一方面，根據(jù)2016年的估算，我國非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患病人數(shù)約2.44億，其中非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)患者約3261萬[4]。與單純CHB患者相比，合并NASH的患者發(fā)生肝硬化、HCC風(fēng)險(xiǎn)更高[5]。本文旨在基于現(xiàn)有證據(jù)探討合并NAFLD對慢性HBV感染者抗病毒治療適應(yīng)證、臨床療效和長期預(yù)后的影響。

1 慢性HBV感染、NAFLD的定義及臨床分期

慢性HBV感染指HBsAg和/或HBV DNA陽性6個(gè)月以上，CHB是指由慢性HBV感染引起的肝臟炎癥性疾病[2]。慢性HBV感染者在臨床上可分為慢性HBV攜帶狀態(tài)、HBeAg陽性CHB、非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)、HBeAg陰性CHB、隱匿性HBV感染和乙型肝炎肝硬化等[6]。

NAFLD是一種與胰島素抵抗(insulin resistance,IR)和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，表現(xiàn)為≥5%肝細(xì)胞脂肪變性；臨床根據(jù)疾病發(fā)展階段分為非酒精性肝脂肪變、NASH、肝硬化和HCC[7]。

2 抗病毒治療適應(yīng)證

眾所周知，CHB與NASH均可導(dǎo)致肝臟壞死性炎癥，引起 ALT升高。CHB的主要治療手段是抗病毒[2,8-10]，NAFLD治療方案以生活飲食方式改變、運(yùn)動(dòng)減重等管理方式為主[11]。對于慢性HBV感染合并NAFLD(以下簡稱合并癥)患者，是雙管齊下，還是序貫治療，是先抗病毒治療還是先按NAFLD管理，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。過度抗病毒治療會(huì)誘導(dǎo)耐藥風(fēng)險(xiǎn)并增加治療成本，反之可能增加肝硬化和HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2,8-10]。因此，對合并癥患者需謹(jǐn)慎評(píng)估啟動(dòng)抗病毒治療時(shí)機(jī)。

2.1 單純慢性HBV感染抗病毒治療的適應(yīng)證 抗病毒治療的目標(biāo)是最大限度地長期抑制HBV復(fù)制，改善患者預(yù)后[2]。對于可檢測出HBV DNA的肝硬化患者(包括代償期和失代償期)，無論ALT是否升高，最新歐洲肝病學(xué)會(huì)[9](ESAL)、美國肝病學(xué)會(huì)[2](AASLD)及中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)指南[8](《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》，簡稱“我國指南”)均推薦抗病毒治療。此外，我國指南[8]建議，對于失代償期肝硬化患者，HBsAg陽性即可進(jìn)行抗病毒治療。

對于非肝硬化患者，指南建議免疫活躍、疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高者進(jìn)行抗病毒治療[2,8-10]。然而，各指南推薦啟動(dòng)治療的HBV DNA和ALT界值略有不同[2,8-10](表1)。此外，啟動(dòng)治療還需考慮患者年齡、HCC/肝硬化家族史、有無肝外表現(xiàn)、妊娠、合并HIV/HCV/HDV感染、是否需要免疫抑制治療等，不同指南的相關(guān)推薦意見也存在細(xì)微差異。

表1 各指南建議的單純慢性HBV感染抗病毒治療適應(yīng)證

2.2 合并NAFLD對慢性HBV感染患者抗病毒治療適應(yīng)證的影響

2.2.1 對肝硬化合并癥患者的影響 無論是否合并NAFLD，進(jìn)展為肝硬化的慢性HBV感染者均應(yīng)積極進(jìn)行抗病毒治療，以降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，減少HCC發(fā)生。因此，對肝硬化患者，合并NAFLD并不影響抗病毒治療適應(yīng)證，建議參照我國指南[8]進(jìn)行抗病毒治療。

值得注意的是，CHB和NAFLD相關(guān)肝纖維化/肝硬化的無創(chuàng)肝硬度值(liver stiffness measurement,LSM)診斷界值存在差異[12-13]。如我國《瞬時(shí)彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家共識(shí)(2018年更新版)》[13]中指出：CHB患者ALT正常、LSM≥12.0 kPa，或ALT 1～5×ULN、LSM ≥17.0 kPa時(shí)考慮肝硬化；NAFLD患者LSM ≥15.0 kPa考慮肝硬化。當(dāng)患者未接受肝組織活檢時(shí)，瞬時(shí)彈性成像檢測的LSM顯得尤為重要。Shen等[14]研究發(fā)現(xiàn)，中至重度肝脂肪變性(>33%)導(dǎo)致無明顯纖維化CHB患者的LSM被高估，不同程度肝脂肪變性患者LSM中位數(shù)(kPa)分別為5.9(4.7～8)(脂肪變性<5%)、6.3(5.3～8.2)(脂肪變性5～33%)、7.4(6.6～8.8)(脂肪變性>33%)(P=0.005)；受控衰減參數(shù)(controlled attenuation parameters,CAP)≥268 dB/m對F2～4的陽性預(yù)測值低于CAP<268 dB/m(0.65 vs 0.76)。因此，合并癥患者關(guān)于顯著肝纖維化/肝硬化的LSM界值是否需要調(diào)整、該如何調(diào)整，目前指南中無相關(guān)指導(dǎo)意見，未來需要進(jìn)一步探索。

2.2.2 對非肝硬化合并癥患者的影響

對于非肝硬化慢性HBV感染者，抗病毒治療適應(yīng)證主要根據(jù)血清ALT、HBV DNA水平及肝組織病理學(xué)等確定，合并NAFLD會(huì)對上述指標(biāo)造成影響[5,15-16]。因此，合并癥患者的抗病毒治療適應(yīng)證應(yīng)有別于單純慢性HBV感染者。

2.2.2.1 血清ALT界值 國際指南[2,10]將單純慢性HBV感染者抗病毒治療的ALT界值定義為≥2×ULN，我國指南[8]將ALT輕度升高(1～2×ULN)者也納入治療范圍。多項(xiàng)研究[17-18]結(jié)果支持將界值擴(kuò)大到ALT>1×ULN。一項(xiàng)納入了9項(xiàng)研究共683例患者的Meta分析[17]顯示，ALT輕度升高慢性HBV感染者中約42.9%(293/683例)出現(xiàn)顯著肝纖維化。Yuen等[18]對3233例慢性HBV感染者平均隨訪46.9個(gè)月，發(fā)現(xiàn)ALT輕度升高可增加肝硬化及HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(P<0.000 1)。

2021年初發(fā)表在LancetInfectiousDiseases上的TORCH-B研究[19]，納入160例ALT在1～2×ULN的單純慢性HBV感染者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)治療組僅26%的患者出現(xiàn)肝纖維化進(jìn)展(Ishak評(píng)分增加 ≥1分)，而安慰劑組47%的患者出現(xiàn)肝纖維化進(jìn)展(RR=0.56，95%CI：0.35～0.88，P=0.013)，表明ALT輕度升高(1～2×ULN)的單純慢性HBV感染者，通過抗病毒治療可獲益。

合并癥患者血清ALT水平和/或異常率高于單純慢性HBV感染者。最近一項(xiàng)涉及北美和歐洲兩個(gè)醫(yī)療中心的隊(duì)列研究，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化組織學(xué)評(píng)估將1089例慢性HBV感染者分為合并癥組(n=185)及單純慢性HBV感染組(n=904)，ALT異常率為83.1% vs 67.6%(P<0.001)，ALT均值(log10U/L)為(1.84±0.31)vs(1.76±0.36)(P=0.002)[5]。Hui等[16]的研究將1202例慢性HBV感染者按1∶1配對分為兩組，合并癥組血清ALT水平高于單純慢性HBV感染組[27(20～37)U/L vs 24(19～31)U/L，P<0.001]。

由于合并NAFLD會(huì)對患者ALT水平造成影響，現(xiàn)有指南建議的針對單純慢性HBV感染者抗病毒治療的ALT界值，不完全適用于合并癥患者。目前尚缺乏合并癥患者ALT升高水平與疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，更缺少抗病毒治療給這組人群帶來臨床獲益的證據(jù)。但是，理論上，無論是由病毒還是脂肪變性因素導(dǎo)致的肝損傷及ALT升高，均可增加疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。未來需要針對這組患者開展關(guān)于自然史的研究，找出疾病進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)的人群，對其進(jìn)行抗病毒治療并評(píng)估臨床獲益。只有基于這樣的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，才能找出合并癥患者啟動(dòng)抗病毒治療的ALT界值。

2.2.2.2 血清HBV DNA界值 AASLD、APASL指南[2,10]對高病毒血癥按HBeAg狀態(tài)進(jìn)行區(qū)分，而EASL指南[9]將HBV DNA>2000 IU/ml作為啟動(dòng)抗病毒治療的條件之一，與HBeAg狀態(tài)無關(guān)。REVEAL研究[20]結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HBV DNA>2000 IU/ml的慢性HBV感染者HCC發(fā)生率顯著高于HBV DNA<2000 IU/ml者(HR=2.7，95%CI：1.3～5.6，P<0.001)。

多數(shù)研究結(jié)果顯示合并NAFLD對病毒復(fù)制存在負(fù)面影響。Choi等[5]研究發(fā)現(xiàn)NASH可抑制慢性HBV感染者的病毒復(fù)制，合并NASH及單純慢性HBV感染者血清 HBV DNA分別為(4.9±2.6)log10IU/ml、(5.6±2.7)log10IU/ml(P=0.003)。另一項(xiàng)納入506例未治療慢性HBV感染者的研究[16]中，合并癥組血清HBV DNA中位數(shù)比單純慢性HBV感染組低(2.8 log10IU/ml vs 3.1 log10IU/ml，P=0.011)，多因素分析顯示這種負(fù)相關(guān)仍然顯著(OR=0.859，95%CI:0.743～0.994，P<0.05)；隨著脂肪變性程度加重，HBV DNA中位數(shù)逐漸降低(無脂肪變性組為3.1 log10IU/ml，重度脂肪變性組為2.6 log10IU/ml，P=0.032)。以上證據(jù)表明，合并NAFLD將抑制HBV DNA復(fù)制。

雖然有研究[21]發(fā)現(xiàn)在HBV DNA持續(xù)<2000 IU/ml且ALT升高的慢性HBV感染患者(n=216)中，免疫活躍的CHB患者(n=4)不足2%。但是，研究者定義HBV DNA界值時(shí)未考慮NAFLD的抑制作用，可能使免疫活躍的CHB病例數(shù)被低估。未來應(yīng)開展針對合并癥患者自然病程中HBV DNA水平與疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的研究，尋找評(píng)估疾病進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)的HBV DNA界值，對這組患者進(jìn)行抗病毒治療并觀察臨床療效，為合并癥患者啟動(dòng)抗病毒治療的 HBV DNA界值提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

2.2.2.3 肝組織病理評(píng)分 肝臟炎癥和肝纖維化程度較重的慢性HBV感染者，發(fā)生肝硬化和/或HCC風(fēng)險(xiǎn)及死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。國內(nèi)外指南[2,8-10]使用的肝組織病理評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)略有差異，但總體而言均建議出現(xiàn)明顯肝內(nèi)炎癥和/或纖維化時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療。

及時(shí)有效的抗病毒治療可顯著改善肝臟炎癥和肝纖維化，部分逆轉(zhuǎn)肝硬化，降低HCC發(fā)生及死亡風(fēng)險(xiǎn)[22-24]。在基線通過肝組織活檢確定肝內(nèi)炎癥及纖維化程度的臨床研究中，CHB患者口服恩替卡韋(entecavir,ETV)治療可顯著改善肝臟炎癥[22-23]。研究顯示，TDF治療5年后，348例CHB患者中有304例(87%)出現(xiàn)組織學(xué)改善，176例(51%)纖維化消退(P<0.000 1)；對于96例基線肝硬化(Ishak 5或6分)患者，有71例(74%)在治療后出現(xiàn)肝硬化逆轉(zhuǎn)[24]。

多項(xiàng)研究[5,15]表明，肝臟脂肪變性增加肝臟炎癥及纖維化進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。Choi等[5]研究(n=1089)發(fā)現(xiàn)，合并癥組(n=904)比單純慢性HBV感染組(n=185)更易出現(xiàn)明顯肝臟炎癥和顯著肝纖維化；其中，明顯肝臟炎癥(≥A2)為432例(47.8%)vs 122例(65.9%)(P<0.001)，顯著肝纖維化(≥F3)為 221例(24.5%)vs 73例(39.5%)(P<0.001)。另一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[15](n=1762)發(fā)現(xiàn)，在ALT正常、HBV DNA <2000 IU/ml的慢性HBV感染者中，持續(xù)嚴(yán)重脂肪變性患者的肝纖維化進(jìn)展率明顯高于非脂肪變性患者(41.3% vs 23%，P=0.05)，且與纖維化進(jìn)展獨(dú)立相關(guān)(OR=2.379，95%CI:1.231～4.597，P=0.01)。即使在HBV DNA<200 IU/ml的患者，若合并肝脂肪變性，仍有25.2%的患者在36個(gè)月后觀察到纖維化進(jìn)展。

合并NAFLD可影響肝組織病理(炎癥及纖維化)及無創(chuàng)纖維化(LSM)評(píng)估。目前關(guān)鍵問題在于能否通過肝組織病理精準(zhǔn)區(qū)分CHB或NASH引起的炎癥和/或纖維化，進(jìn)而針對性的采取抗病毒治療或體質(zhì)量管理等措施。雖然CHB或NASH導(dǎo)致的肝臟炎癥及纖維化各有特點(diǎn)，理論上似乎可以鑒別，但二者可出現(xiàn)重疊的病理表現(xiàn)，實(shí)際工作中無法完全將二者區(qū)分開來。因此，未來需要進(jìn)一步開展合并癥的相關(guān)研究，優(yōu)化現(xiàn)有手段(如瞬時(shí)彈性成像)或?qū)で笮碌臒o創(chuàng)診斷方法，以判斷合并癥患者肝內(nèi)炎癥和/或纖維化的原因，并基于相關(guān)研究制訂合并癥患者啟動(dòng)抗病毒治療的炎癥/纖維化界值。

2.2.2.4 臨床管理建議 由于合并NAFLD對血清ALT、HBV DNA水平及肝組織病理造成不同程度影響，需要重新界定非肝硬化合并癥患者啟動(dòng)抗病毒治療的相關(guān)界值。我國《脂肪性肝病診療規(guī)范化的專家建議(2019年修訂版)》[25]指出，對于不能明確肝炎活動(dòng)病因的合并癥患者，可先行減肥等治療，3～6個(gè)月后若肝酶持續(xù)增高再根據(jù)具體情況，綜合考慮診斷與治療對策。對于非肝硬化合并癥患者可能需要采取多學(xué)科手段，而不是簡單的抗病毒治療，為此，提出相關(guān)臨床管理建議：(1)多個(gè)研究隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)單純NAFLD患者ALT升高不超過5×ULN[26-29]，當(dāng)合并癥患者ALT >5×ULN(排除其他肝損傷原因)時(shí)，考慮HBV可能參與了肝內(nèi)炎癥損傷過程，可考慮試驗(yàn)性抗病毒治療；(2)REVEAL研究發(fā)現(xiàn)單純慢性HBV感染者HBV DNA>2000 IU/ml時(shí)HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[20]。盡管合并NAFLD可能會(huì)抑制病毒復(fù)制，但合并癥患者肝硬化、HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及全因死亡率均較單純慢性HBV感染者增加[5,16]。因此，合并癥患者HBV DNA>2000 IU/ml時(shí)可考慮試驗(yàn)性抗病毒治療；(3)在試驗(yàn)性抗病毒治療過程中，若治療后HBV DNA轉(zhuǎn)陰伴隨著ALT明顯下降，說明抗病毒治療對炎癥的改善作用明顯，建議繼續(xù)抗病毒治療。若HBV DNA轉(zhuǎn)陰后3～6個(gè)月，ALT仍不下降，建議按NAFLD管理，即通過生活方式干預(yù)減重。(4)減重對ALT改善的效果評(píng)價(jià)。BMI>30 kg/m2的單純NAFLD患者通過生活方式干預(yù)1年內(nèi)減重3%～5%可逆轉(zhuǎn)單純脂肪肝，減重7%～10%能顯著改善NASH、降低ALT值(P<0.01)[30]。50%的BMI<25 kg/m2患者減重3%～5%可與BMI≥25 kg/m2患者減重7%～10%時(shí)取得相當(dāng)?shù)腘AFLD緩解效果(P<0.001)[26]。因此，減重標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)實(shí)施個(gè)體化方案。LEAN研究[28]發(fā)現(xiàn)BMI ≥25 kg/m2的NAFLD患者減重5%，可使ALT均值降低約30%。多項(xiàng)研究[26-27,29]也發(fā)現(xiàn)單純NAFLD患者經(jīng)生活方式干預(yù)減重后有近似的ALT下降比率，減重3%～5%、ALT均值降低約30%或可作為單純NAFLD臨床管理有效的界值。目前雖缺乏合并癥患者通過生活方式干預(yù)或減重后ALT相應(yīng)下降的幅度和比率的文獻(xiàn)報(bào)道，但筆者團(tuán)隊(duì)認(rèn)為合并癥患者NAFLD管理有效時(shí)，ALT下降比率應(yīng)低于或至少不高于單純NAFLD患者。(5)對于ALT 1～5×ULN且HBV DNA≤2000 IU/ml的患者，考慮存在免疫活躍的CHB可能性相對小，可先按NAFLD管理3～6個(gè)月。管理期內(nèi)或期滿患者ALT降低≥30%伴(或不伴)減重3%～5%[26,28]，繼續(xù)干預(yù)并隨訪至12個(gè)月;若12個(gè)月干預(yù)期滿，患者減重7%～10%[26,30]，血清ALT仍持續(xù)高于正常，可考慮試驗(yàn)性抗病毒治療。此外，隨訪期間若肝纖維化無創(chuàng)評(píng)估提示纖維化進(jìn)展或新近出現(xiàn)HBV相關(guān)肝外表現(xiàn)，應(yīng)立即啟動(dòng)抗病毒治療[8]。

總之，慢性HBV感染與NAFLD之間關(guān)系復(fù)雜，合并NAFLD對慢性HBV感染者產(chǎn)生多重影響，臨床實(shí)踐中對合并癥患者評(píng)估啟動(dòng)抗病毒治療時(shí)機(jī)應(yīng)采取個(gè)體化策略。未來需要針對合并癥患者開展一系列設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究，提供啟動(dòng)抗病毒治療相關(guān)界值的研究數(shù)據(jù)，為臨床管理提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

3 合并NAFLD對慢性HBV感染者抗病毒療效的影響

由于肝細(xì)胞脂肪累積，早期曾有合并NAFLD的CHB患者對TDF或ETV生物利用度下降的報(bào)道[31]。但近年研究[16,32-33]多傾向于合并NAFLD不影響核苷(酸)類似物(NAs)抗病毒療效。國內(nèi)一團(tuán)隊(duì)自2000年—2016年納入555例接受NAs治療的單純CHB及合并NAFLD，在接受抗病毒治療超過5年的療程中，單純CHB組及合并NAFLD組的病毒學(xué)完全抑制率和生化學(xué)應(yīng)答率基本一致(分別為86% vs 88%和38% vs 41%)[32]。來自韓國的團(tuán)隊(duì)[33]回顧性分析了587例使用NAs治療至少62.8個(gè)月的CHB患者，證據(jù)顯示代謝綜合征對HBV DNA在第3～60個(gè)月的8個(gè)隨訪點(diǎn)的下降程度均沒有影響。在一項(xiàng)使用ETV單藥治療的合并NAFLD的HBeAg陽性患者中也觀察到相同的結(jié)果[34]。另外有研究[35]通過回顧性分析140例使用聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)或PEG-IFN聯(lián)合拉米夫定治療的CHB患者治療情況，發(fā)現(xiàn)合并肝脂肪變性對治療后6個(gè)月持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率沒有影響。

盡管如上報(bào)道似乎顯示NAFLD的存在不會(huì)影響PEG-IFN或NAs的抗病毒療效，但這方面的研究，尤其是關(guān)于PEG-IFN的療效數(shù)據(jù)極少，且研究樣本量小，對慢性HBV感染者不同狀態(tài)下的亞組研究不夠詳細(xì)，隨訪周期不夠長，意味著現(xiàn)有的證據(jù)無法對合并癥患者長期抗病毒的療效作出結(jié)論。若要更明確地回答此問題，開展更大規(guī)模的前瞻性研究尤為重要。

4 合并NAFLD對慢性HBV感染者長期預(yù)后的影響

4.1 合并癥患者肝硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加 慢性HBV感染及NAFLD均為HCC及肝硬化發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素[36]。兩者之間的相互及共同作用與肝臟疾病的預(yù)后息息相關(guān)。其中現(xiàn)有的臨床證據(jù)較為明確的是HBV病毒載量與肝臟脂肪變性程度呈負(fù)相關(guān)，盡管兩者互為保護(hù)性因素，但多數(shù)研究結(jié)果顯示NAFLD的存在會(huì)進(jìn)一步增加肝硬化及HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。早前于2008年一項(xiàng)前瞻性研究[37]招募了1466例慢性HBV感染者，比起未合并代謝綜合征的患者，代謝綜合征的人群中(n=188)經(jīng)組織病理學(xué)確診為肝硬化的患者顯著增加(38% vs 11%,P<0.01)。其后2014年對該隊(duì)列人群數(shù)據(jù)的分析進(jìn)一步證實(shí)了代謝綜合征會(huì)增加慢性HBV感染人群肝纖維化進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[38]。

4.2 合并癥患者可能存在更高的HBsAg清除率 血清HBsAg轉(zhuǎn)陰是慢性HBV感染治療的理想終點(diǎn)。目前大多數(shù)研究報(bào)告合并脂肪肝的慢性HBV感染者HBsAg清除率更高[39-42]。2009年一項(xiàng)研究[39]納入了4376 例HBeAg陰性、HBsAg陽性的患者，隨訪時(shí)間超過3年，發(fā)現(xiàn)肝臟脂肪變性者存在更高的HBsAg清除率(P<0.001)。2010年一項(xiàng)發(fā)表于Gastroenterology的研究[40]納入3087例HBsAg陽性的患者，平均隨訪時(shí)間長達(dá)8.04年，其中BMI<30 kg/m2和BMI≥30 kg/m2實(shí)現(xiàn)HBsAg清除的發(fā)生率分別為2.20%和3.69%(P=0.01)。其后在2013年發(fā)表的包括2491例慢性HBV感染者的隊(duì)列研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了該結(jié)論[41]。不僅于成人患者可得此結(jié)論，于免疫耐受期的兒童乙型肝炎患者(平均年齡11歲)中也有類似結(jié)論得出，Wang等[42]納入一組抗病毒治療的慢性HBV感染者(其中單純慢性HBV感染者為560例，經(jīng)肝活檢證實(shí)合并NAFLD為62例)，在每個(gè)隨訪點(diǎn)，合并癥患者的HBsAg清除率均高于單純慢性HBV感染者。

總體來說，臨床研究提示合并NAFLD會(huì)增加HBsAg清除率，但增加的幅度有限而且具體機(jī)制不明?？紤]合并NAFLD對患者其他方面的不利影響是多方面的，不可能為了提高HBsAg清除率而希望更多慢性HBV感染者合并NAFLD。

4.3 對合并癥患者進(jìn)行單純抗病毒治療不足以改善預(yù)后 肝臟脂肪變性進(jìn)展的主要驅(qū)動(dòng)力為宿主代謝因素，如BMI和血清甘油三酯等，而非病毒[38,43-45]，意味著在合并癥人群中，即使病毒復(fù)制被完全抑制，在其長期病程中，肝病仍會(huì)受代謝因素影響而持續(xù)進(jìn)展。2003年Lancet發(fā)表的一項(xiàng)納入641例接受TDF抗病毒治療的CHB患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)[24]表明，BMI降低是CHB患者纖維化消退的獨(dú)立預(yù)測因素。表明在接受抗病毒治療的CHB人群中，若消除其代謝因素的影響，會(huì)對肝纖維化進(jìn)程的逆轉(zhuǎn)有益。Hui等[16]在一項(xiàng)對照研究中，將601例經(jīng)CAP診斷為NAFLD的合并癥患者與601例單純慢性HBV感染者匹配，重度脂肪變性組與輕度/中度脂肪變性組相比，嚴(yán)重纖維化的百分比增加(23.2% vs 12.6%，P=0.005)。說明脂肪肝的干預(yù)及逆轉(zhuǎn)是延緩肝病進(jìn)展的重要環(huán)節(jié)。為改善這類患者的預(yù)后，應(yīng)制訂綜合干預(yù)策略，單純的抗病毒治療無法達(dá)到理想的療效。

5 總結(jié)及未來展望

合并NAFLD對慢性HBV感染者抗病毒療效及長期終點(diǎn)事件的影響目前已基本達(dá)成共識(shí)，而有關(guān)合并癥患者抗病毒治療適應(yīng)證及臨床管理策略是未來需要深入研究的領(lǐng)域，為此，提出以下3個(gè)未來需重點(diǎn)探討的問題：(1)合并癥患者肝損傷原因難以界定，如何優(yōu)化現(xiàn)有手段和/或開發(fā)新的診斷方法區(qū)分病毒因素和肝脂肪變性導(dǎo)致的肝損傷，包括肝組織病理學(xué)、血清學(xué)、腸道微生態(tài)、新興影像學(xué)等無創(chuàng)診斷技術(shù)。(2)如何通過血清ALT、HBV DNA界值及肝組織學(xué)嚴(yán)重程度等確定合并癥患者中的疾病進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)人群。(3)如何通過臨床干預(yù)(抗病毒治療或其他管理措施)使合并癥患者取得短期及長期獲益，并評(píng)估其經(jīng)濟(jì)效益比。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：唐艷華、陸星宇負(fù)責(zé)撰寫論文及文獻(xiàn)收集；孫劍負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。