武漢市第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(湖北 武漢 430000)

姚 濤 何 靜*

帕金森病(parkinson's disease，PD)是一種常見(jiàn)于中老年人的神經(jīng)變性疾病，進(jìn)展緩慢，以靜止性震顫、肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)障礙為主要臨床特征。目前隨著人類老年化的進(jìn)程,其患病率逐年增高[1]。近年研究發(fā)現(xiàn)PD并非單一疾病，其在臨床特征、進(jìn)展速度預(yù)后等方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示PD具有異質(zhì)性[2]。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)PD異質(zhì)性研究范疇包括了多巴胺能異質(zhì)性、膽堿能異質(zhì)性、去甲腎上腺素能異質(zhì)性、路易小體負(fù)荷的異質(zhì)性、淀粉樣蛋白負(fù)荷的異質(zhì)性及神經(jīng)影像學(xué)的異質(zhì)性等方面[3]。而MRI作為一種診斷手段可以發(fā)現(xiàn)腦鐵代謝紊亂引起的MRI圖像變化，且能檢測(cè)和定量腦鐵含量[4]。但基于PD異質(zhì)性基礎(chǔ)上通過(guò)MRI磁敏感成像(magnetic sensitive imaging，SWI)及MR平掃對(duì)腦鐵沉積、小血管病變及年齡因素在不同臨床亞型PD發(fā)病機(jī)制權(quán)重研究相對(duì)較少。且大量文獻(xiàn)顯示，PD臨床亞型分類尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[5]。因此本研究嘗試將PD分為四種不同臨床亞型并通過(guò)MRI檢測(cè)在感興趣區(qū)腦鐵沉積及白質(zhì)病變各組之間差異，旨在明確MRI及SWI對(duì)PD臨床亞型的診斷意義，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2014年1月至2014年6月我院神經(jīng)科確診并收治入院治療的60例原發(fā)性PD患者的病例資料，根據(jù)臨床特征的異質(zhì)性將其分為I早發(fā)型、Ⅱ快速進(jìn)展 -非震顫為主型、Ⅲ震顫為主型、Ⅳ非震顫為主-抑郁型不同亞型各15例。研究取得醫(yī)院倫理會(huì)批準(zhǔn)，所有患者或家屬均簽署知情同意書(shū)。研究對(duì)象中男性29例，女性31例，平均年齡(65.32±22.45)歲，平均病程(5.10±1.03)年；隨機(jī)選取同時(shí)期內(nèi)年齡>65歲的健康對(duì)照者15例，對(duì)照組男性7例，女性8例，平均年齡(66.15±22.32)歲；均接受常規(guī)MRI頭部平掃和SWI檢查。研究組和對(duì)照組性別、年齡無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合1997年英國(guó)帕金森病協(xié)會(huì)腦庫(kù)原發(fā)性PD的標(biāo)準(zhǔn)診斷；年齡40～85歲；病程至少半年以上；由同一位醫(yī)生間斷3次評(píng)估后確定病情評(píng)分穩(wěn)定。

排除標(biāo)準(zhǔn)：為藥物性PD、血管性PD、腦炎后PD等繼發(fā)性PD；進(jìn)行性核上性麻痹、橄欖橋小腦萎縮、紋狀體黑質(zhì)變性等PD疊加綜合征；臨床資料不完整，各項(xiàng)檢查不完善；有嚴(yán)重溝通障礙或?qū)Ρ狙芯坎慌浜稀?/p>

1.2 PD亞分型分組標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用臨床數(shù)據(jù)庫(kù)和量表評(píng)測(cè)收集臨床特征參數(shù)，包括發(fā)病情況、運(yùn)動(dòng)障礙程度和分型、進(jìn)展速度、病情分期、非運(yùn)動(dòng)癥狀(認(rèn)知障礙、抑郁、自主神經(jīng)癥狀)、運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥等。應(yīng)用統(tǒng)一帕金森病評(píng)分 (unified parkinson's disease score，UPDRS)量表整體評(píng)價(jià)PD，應(yīng)用HAMD量表評(píng)測(cè)抑郁，應(yīng)用MMSE量表評(píng)測(cè)認(rèn)知狀態(tài)等基于這些臨床特征參數(shù)進(jìn)行亞型分析。

早發(fā)型：發(fā)病年齡小于50歲，H-Y分期低，進(jìn)展速度慢，姿勢(shì)步態(tài)異常和少動(dòng)分最低，抑郁輕，有運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥；快速進(jìn)展-非震顫為主型：進(jìn)展最快，震顫分非震顫分比值最低(平均震顫得分/姿勢(shì)異常步態(tài)障礙 (PIGD)得分≤1.0)；震顫型：震顫分非震顫分比值最高(平均震顫得分/PIGD得分≥1.5)，進(jìn)展慢；非震顫為主-抑郁型：H-Y 分級(jí)高，有跌倒，抑郁顯著，進(jìn)展速度較快，震顫分非震顫分比值低，運(yùn)動(dòng)障礙最重。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法四組患者及健康對(duì)照者均采用1.5T核磁共振儀(德國(guó)西門子公司)進(jìn)行頭部檢查。獲得SWI圖像及相位圖像，測(cè)量雙側(cè)尾狀核、殼核、黑質(zhì)致密帶、黑質(zhì)網(wǎng)狀帶、紅核、額葉白質(zhì)及額葉皮質(zhì)感興趣區(qū)的相位偏移值，每次測(cè)量的感興趣區(qū)應(yīng)一致。fazekas評(píng)分定量評(píng)估腦白質(zhì)病變特點(diǎn)，檢驗(yàn)比較各臨床亞組癥狀感興趣區(qū)的相位偏移值的差異及腦白質(zhì)病變程度與臨床癥狀相關(guān)性。

1.4 觀察指標(biāo)1)感興趣區(qū)雙側(cè)尾狀核、殼核、黑質(zhì)致密帶、黑質(zhì)網(wǎng)狀帶、紅核、額葉白質(zhì)及額葉皮質(zhì)的相位偏移值；2)fazekas評(píng)分：分?jǐn)?shù)為0～6分。腦室旁高信號(hào)評(píng)分：0分：無(wú)病變；1分：帽狀或鉛筆樣薄層病變；2分：光滑暈圈病變；3分：不規(guī)則腦室旁高信號(hào)。深部白質(zhì)信號(hào)：0分：無(wú)病變；1分：點(diǎn)狀病變；2分：融合病變；3分：大面積融合病變。相加計(jì)算總分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件對(duì)本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)以()表示，多組間比較采用方差分析，Pearson分析腦白質(zhì)病變程度及感興趣區(qū)的相位偏移值與UPDRS、HAMD、MMSE量表評(píng)分的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 SWI重建圖像上的信號(hào)特點(diǎn)SWI重建圖可見(jiàn)雙側(cè)黑質(zhì)、紅核、蒼白球、殼核、尾狀核呈較均勻低信號(hào)，左右對(duì)稱，邊界清晰。與正常SWI圖像比較，PD患者灰質(zhì)核團(tuán)的低信號(hào)更明顯、且邊界更清晰，提示有較多的鐵沉積，見(jiàn)圖1。

圖1 SWI重建圖像上的信號(hào)特點(diǎn)。1A：63歲正常男性；1B：63歲PD患者，四肢抖動(dòng)2年；1C：63歲PD患者，四肢僵硬2年。

2.2 各組ROIs各相位偏移值比較各組尾狀核、殼核、黑質(zhì)致密帶網(wǎng)狀帶、紅核、額葉白質(zhì)及額葉皮質(zhì)的相位偏移值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 各組ROIs的相位偏移值比較()

表1 各組ROIs的相位偏移值比較()

2.3 對(duì)照組感興趣區(qū)相位偏移值與腦鐵沉積關(guān)系將對(duì)照組相位偏移值和相對(duì)應(yīng)部位腦鐵沉積量作回歸分析，發(fā)現(xiàn)不同相位偏移值與腦鐵沉積量呈顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=-0.846，P=0.016)，見(jiàn)表2、圖2。

圖2 對(duì)照組感興趣區(qū)相位偏移值與腦鐵沉積關(guān)系

表2 對(duì)照組感興趣區(qū)相位偏移值與腦鐵沉積關(guān)系

2.4 fazekas評(píng)分定量評(píng)估腦白質(zhì)病變特點(diǎn)不同F(xiàn)azekas分?jǐn)?shù)與腦白質(zhì)不同特點(diǎn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 fazekas評(píng)分定量評(píng)估腦白質(zhì)病變特點(diǎn)[n(%)]

2.5 PD患者臨床癥狀與腦白質(zhì)病變程度及感興趣區(qū)的相位偏移值相關(guān)性PD患者感興趣區(qū)的相位偏移值、fazekas評(píng)分、年齡與其臨床癥狀有顯著相關(guān)性(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 PD患者臨床癥狀與腦白質(zhì)病變程度及感興趣區(qū)的相位偏移值相關(guān)性

續(xù)表4

2.6 腦鐵沉積、小血管病變對(duì)PD診斷的ROC曲線見(jiàn)圖3。

圖3 腦鐵沉積、小血管病變對(duì)PD診斷的ROC曲線

3 討論

PD實(shí)質(zhì)為過(guò)量腦鐵異常積聚，其可表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)、非運(yùn)動(dòng)方面障礙，是導(dǎo)致老年人死亡和致殘主要因素[6]。研究表明，PD早期誤診率高達(dá)15%～24%，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[7]。而有研究表明其顫抖、動(dòng)作緩慢、僵硬、少言寡語(yǔ)等早期癥狀被忽視及其表現(xiàn)多樣，導(dǎo)致就診率低甚至出現(xiàn)漏診[8]。近年來(lái)，大量學(xué)者認(rèn)為PD不僅容易與腰間盤突出、頸椎病、中風(fēng)、老年癡呆癥等疾病易混淆，而且其不同亞型呈現(xiàn)出的特異性往往是臨床忽視問(wèn)題之一[9]。早有研究采用雙側(cè)核團(tuán)體積之和作為研究對(duì)象，提示PD有可能包括多種亞型和不同的致病因素[10]。隨著影像技術(shù)的不斷發(fā)展，有學(xué)者通過(guò)三維重建測(cè)量黑質(zhì)、基底節(jié)體積對(duì)PD進(jìn)行定量研究發(fā)現(xiàn)，體積測(cè)量對(duì)診斷PD臨床亞型有較高價(jià)值，其診斷敏感性和靈敏性均較高[11]。但由于對(duì)掃描序列、掃描參數(shù)等的選擇不盡相同，測(cè)量結(jié)果也存在分歧。因此，具有可靠性和準(zhǔn)確性的圖像特點(diǎn)尤為重要。目前采用的三維重建可通過(guò)軸位、矢狀位、冠狀位描繪ROIs邊界，應(yīng)用工作站容積測(cè)量軟件，提高體積測(cè)量準(zhǔn)確性。

表5 腦鐵沉積、小血管病變對(duì)PD的效能指標(biāo)

SWI是利用不同組織間磁敏感性的差異產(chǎn)生圖像對(duì)比，對(duì)血流緩慢的靜脈結(jié)構(gòu)、血液代謝產(chǎn)物及鐵質(zhì)沉積十分敏感，去氧血紅蛋白、含鐵血黃素、鐵沉積及鈣沉積等物質(zhì)在SWI圖像上呈顯著低信號(hào)改變。本研究結(jié)合我院科研實(shí)力的客觀現(xiàn)狀選擇神經(jīng)影像學(xué)方面進(jìn)行異質(zhì)性的探索性研究，其理論基礎(chǔ)是目前已經(jīng)明確腦鐵沉積與PD病理生理學(xué)改變存在有密切關(guān)系。將PD患者分為早發(fā)型、快速進(jìn)展-非震顫為主型、震顫為主型及非震顫為主-抑郁型不同亞型，采用MR技術(shù)獲取SWI圖像和相位圖像，研究不同亞型臨床特點(diǎn)。有研究表示PD患者黑質(zhì)有過(guò)量鐵沉積，臨床通常把腦鐵含量作為判斷PD病情發(fā)展一大敏感指標(biāo)。李科等[12]通過(guò)建立腦鐵含量相關(guān)性模型發(fā)現(xiàn)，PD患者腦鐵沉積量以Fe2+、Fe3+、鐵蛋白為主，在腦白質(zhì)和皮質(zhì)中變化明顯。馬紅蕾等[13]研究認(rèn)為PD患者體內(nèi)Fe2+、Fe3+、鐵蛋白的異常表達(dá)可能是黑質(zhì)內(nèi)腦鐵含量變化主要原因。由于PD患者腦局部磁場(chǎng)不穩(wěn)定，大部分鐵以離子形式呈現(xiàn)，影響T2、T1弛豫時(shí)間進(jìn)而降低其信號(hào)，因此沉積在腦核內(nèi)、黑質(zhì)部及白質(zhì)部的鐵可作為判斷PD病情程度的敏感指標(biāo)。吳婷婷等[14]對(duì)殼核和尾狀核的研究，發(fā)現(xiàn)PD患者病情進(jìn)展程度不同其殼核體積有所縮小，提示測(cè)量殼核體積可輔助監(jiān)測(cè)病情。目前對(duì)各相位偏移值在不同亞型PD患者中的表達(dá)仍存在爭(zhēng)議，近年來(lái)通過(guò)最新MR技術(shù)研究PD結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)PD殼核、尾狀核縮小，白質(zhì)和黑質(zhì)均有顯著變化，與已知PD神經(jīng)細(xì)胞丟失部位一致，可反映細(xì)胞重塑現(xiàn)象[15]。本研究結(jié)果顯示，PD患者與健康者雙側(cè)各相位偏移值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且不同PD亞型相位偏移值有顯著差異，考慮相位偏移值可用于診斷不同亞型PD。對(duì)不同亞型PD相位偏移值進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，其與相對(duì)應(yīng)部位腦鐵沉積量呈顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系，與上述研究報(bào)道較為一致。另有文獻(xiàn)[16]通過(guò)探討腦白質(zhì)信號(hào)情況，發(fā)現(xiàn)其能判斷腦電圖改變進(jìn)而評(píng)估病情嚴(yán)重程度。本研究通過(guò)fazekas評(píng)分發(fā)現(xiàn)大部分患者有腦電改變情況，且分?jǐn)?shù)越高改變例數(shù)越多，與馬欣昕等[16]的研究結(jié)果較為一致。分析其原因?yàn)閒azekas分?jǐn)?shù)越低時(shí)，腦室旁主要呈輕度高信號(hào)改變，而分?jǐn)?shù)越高腦白質(zhì)大面積融合病變呈重度高信號(hào)改變。進(jìn)一步研究不同亞型PD各差異變化與臨床癥狀的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，判斷PD病情的UPDRS、HAMD、MMSE評(píng)分與各相位偏移值、fazekas評(píng)分、年齡有顯著相關(guān)性，提示腦鐵沉積、小血管病變及年齡對(duì)診斷PD有一定臨床價(jià)值。有報(bào)道顯示，腦內(nèi)灰質(zhì)核團(tuán)隨年齡增大鐵沉積趨于增加[17]。究其原因可能為年齡增大各大功能衰退且伴神經(jīng)多巴胺減少而出現(xiàn)腦老化，直接加重鐵沉積。構(gòu)建ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)腦鐵沉積、小血管病變對(duì)PD診斷敏感性和特異性較高，且二者聯(lián)合判斷進(jìn)一步提高了診斷價(jià)值。

綜上所述，應(yīng)用MRI測(cè)量PD患者腦各感興趣區(qū)相位偏移值變化，并輔助分析fazekas評(píng)分、年齡，充分了解大腦結(jié)構(gòu)與功能變化，有助于對(duì)PD不同亞型鑒別診斷及病情進(jìn)展的監(jiān)測(cè)。且腦鐵沉積、小血管病變聯(lián)合檢測(cè)對(duì)診斷PD價(jià)值較高，相位偏移值可作為PD神經(jīng)影像學(xué)較敏感生物標(biāo)記物。