薛建國，徐凱忠

商河縣人民醫(yī)院腎病內(nèi)分泌科，山東商河 251600

近年來，隨著人們生活方式的改變與生活水平的提高，2型糖尿病的發(fā)病率不斷攀升，且向年輕化群體擴(kuò)增，現(xiàn)已成為備受社會(huì)各界關(guān)注的公共衛(wèi)生問題[1]。心力衰竭（心衰）是2型糖尿病患者的常見并發(fā)癥，二者合并后可以進(jìn)一步降低患者的心功能，所以治療起來更為棘手[2]。有研究發(fā)現(xiàn)[3]，2型糖尿病并心衰患者往往存在胰島素抵抗，所以單純應(yīng)用胰島素治療的效果并不理想，且用藥不當(dāng)會(huì)加重胰島功能損傷，降低胰島素的敏感性。因此，如何通過可靠且安全的方案強(qiáng)化2型糖尿病合并心衰患者的治療效果，已成為臨床學(xué)者亟需解決的問題。二甲雙胍是現(xiàn)階段治療2型糖尿病的一線藥物，其降糖作用已備受臨床學(xué)者與廣大患者的認(rèn)可[4]。磷酸西格列汀屬于二肽基肽酶4抑制劑，可以阻斷二肽基肽酶4水解胰高血糖素樣肽，繼而提高血清中胰高血糖素樣肽的水平，刺激胰島素分泌，抑制葡萄糖與胰高血糖素形成。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[5-6]，磷酸西格列汀在發(fā)揮降糖作用的同時(shí)，對(duì)于心血管也具有保護(hù)功效。選取2018年11月—2020年10月該院2型糖尿病并心衰患者75例應(yīng)用磷酸西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療，臨床取得了滿意的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

150例研究對(duì)象均為該院收治的2型糖尿病并心衰患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《內(nèi)科學(xué)》第9版[7]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；美國紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Disease Assocation,NYHA）心功能分級(jí)為Ⅱ~Ⅲ級(jí)；病程>6個(gè)月；該次研究內(nèi)容已向患者進(jìn)行充分告知并簽署知情同意中，且研究方案取得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并急慢性感染；肝腎功能障礙；對(duì)于研究中涉及的藥物有過敏史；近1個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過糖皮質(zhì)激素藥物治療；免疫系統(tǒng)與血液系統(tǒng)疾??；惡性腫瘤；妊娠期與哺乳期女性。150例研究對(duì)象以隨機(jī)數(shù)字表法劃分為兩組。對(duì)照組75例患者中男40例，女35例；年齡49~76歲，平均（55.3±4.8）歲；體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI）22~32 kg/m2，平 均（26.0±2.6）kg/m2；糖 尿 病 病 程3~21年，平均（7.5±2.6）年；NYHA分級(jí)為Ⅱ級(jí)41例，Ⅲ級(jí)34例。研究組75例患者中男41例，女34例；年齡48~77歲，平均（55.4±4.6）歲；BMI 22~33 kg/m2，平均（26.2±2.8）kg/m2；糖尿病病程3~20年，平均（7.4±2.7）年；NYHA分級(jí)為Ⅱ級(jí)42例，Ⅲ級(jí)33例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均采用常規(guī)抗心衰藥物治療，包括：強(qiáng)心苷類藥物、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β受體阻滯劑等。對(duì)照組于3餐前口服二甲雙胍（國藥準(zhǔn)字H44020775，規(guī)格：0.25 g×12片×5板）治療，0.5 g/次，3次/d； 每晚21:00皮下注射甘精胰島素 （國藥準(zhǔn)字J20140052,規(guī)格:3 mL:300單位），首次用量為0.2 U/（kg·d），之后根據(jù)患者血糖水平調(diào)整用量。在此基礎(chǔ)上，研究組患者聯(lián)合早餐后口服磷酸西格列汀片（國藥準(zhǔn)字J20140095，規(guī)格：100 mg×7片×2板）治療，100 mg/次，1次/d。兩組患者持續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）治療前后，觀察并對(duì)比兩組以下指標(biāo)的變化。①血糖指標(biāo)：采用全自動(dòng)生化分析儀檢測空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）、餐后2 h血糖（2 h postprandial plasma glucose,2 hPG）、 糖 化 血 紅 蛋 白(hemoglobin A1c，HbA1c)水平。②心功能指標(biāo)：采用彩色超聲診斷儀檢測左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic dimension,LVEDD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction,LVEF）、心率（heart rate,HR）水平。③炎癥因子指標(biāo)：采集患者空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血10 mL，靜置15 min后離心分離血清，以酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法（enzyme-linked immuno sorbent assay,ELISA）檢測白細(xì)胞介素（interleukin-6，IL-6）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）與腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factorα，TNF-α），具體操作按照說明書執(zhí)行。（2）觀察兩組治療期間的不良反應(yīng)情況，包括皮疹、腹脹、惡心嘔吐等。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者的血糖水平對(duì)比

治療前，兩組FPG、2 hPG、HbA1c水平對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組FPG、2 hPG、HbA1c水平較對(duì)照組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表1。

表1 治療前后兩組患者的血糖水平對(duì)比（±s）

表1 治療前后兩組患者的血糖水平對(duì)比（±s）

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2.2 治療前后兩組患者的心功能對(duì)比

治療前，兩組LVEDD、LVEF、HR水平對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組LVEF較對(duì)照組更高，HR水平較對(duì)照組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），兩組LVEDD水平對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 治療前后兩組患者的心功能對(duì)比（±s）

表2 治療前后兩組患者的心功能對(duì)比（±s）

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2.3 治療前后兩組患者的炎癥因子水平對(duì)比

治療前，兩組IL-6、CRP與TNF-α水平對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組IL-6、CRP與TNF-α水平較對(duì)照組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表3。

表3 治療前后兩組患者的炎癥因子水平對(duì)比（±s）

表3 治療前后兩組患者的炎癥因子水平對(duì)比（±s）

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2.4 兩組治療期間的不良反應(yīng)情況對(duì)比

治療期間，研究組發(fā)生腹脹2例，對(duì)照組發(fā)生惡心嘔吐與皮疹各1例。在不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比中，研究組2.67%與對(duì)照組2.67%對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.257，P=0.612）。

3 討論

2型糖尿病是以高血糖為特征的代謝性疾病，隨著病情的發(fā)展能夠進(jìn)一步誘發(fā)神經(jīng)、血管、心臟等相關(guān)并發(fā)癥，嚴(yán)重影響了患者的健康與生活質(zhì)量。據(jù)相關(guān)調(diào)查顯示[8]，糖尿病與其并發(fā)癥所致的病死率已使其高居全球死亡因素的第5位，我國糖尿病群體已達(dá)到1億左右，其中90%以上為2型糖尿病患者。同時(shí)，心衰與胰島素抵抗關(guān)系密切，而高血糖水平又可以加快心功能不全的進(jìn)程，二者相互作用，導(dǎo)致此類患者預(yù)后較差[9]。有研究發(fā)現(xiàn)[10]，胰島β細(xì)胞分泌不足是誘發(fā)2型糖尿病的主要機(jī)制，α細(xì)胞分泌缺陷與異常增多可以引起血液內(nèi)胰高血糖素上升，降低胰島素水平，繼而導(dǎo)致二者在血液中的比例失衡。目前，胰島素是治療2型糖尿病的主要手段，但2型糖尿病并心衰患者心功能及運(yùn)動(dòng)配合能力較差，進(jìn)一步加重胰島素抵抗問題，使其治療起來十分棘手。

二甲雙胍屬于雙胍類降糖藥物，通過增強(qiáng)周圍組織對(duì)于胰島素的敏感程度，提高葡萄糖利用率，并對(duì)肝糖原異常進(jìn)行有效抑制，最終發(fā)揮出降糖作用[11]。有研究發(fā)現(xiàn)[12]，二甲雙胍能夠抑制二肽基肽酶4活性，促進(jìn)胰島素釋放，繼而調(diào)節(jié)血糖水平，特別是餐后血糖，進(jìn)一步降低了大血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。磷酸西格列汀是一種二肽基肽酶4抑制劑，通過阻斷二肽基肽酶4水解胰高血糖素樣肽而達(dá)到降糖目的。同時(shí)，磷酸西格列汀可以促進(jìn)腸促胰島激素活性，并利用環(huán)磷腺苷細(xì)胞信號(hào)內(nèi)途徑提高胰島β細(xì)胞分泌與合成胰島素。腸促胰島激素對(duì)于胰島α細(xì)胞所生成的高血糖素具有抑制作用，并阻斷了肝糖原分泌途徑，繼而調(diào)節(jié)血糖水平[13]。此外，該藥作用于神經(jīng)中樞，能夠改善糖尿病患者的胃排空速度，抑制病理性攝食亢進(jìn)，減少熱量攝入，利于患者控制體質(zhì)量，保證血糖的穩(wěn)定性。該文研究結(jié)果顯示，治療后，研究組FPG、2 hPG、HbA1c水平較對(duì)照組更低（P＜0.01）。結(jié)果說明，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用具有顯著的降糖功效。有研究發(fā)現(xiàn)[14]，磷酸西格列汀對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成具有抑制作用，有效減少了心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，該藥具有保護(hù)血管內(nèi)皮、抗氧化應(yīng)激、抗動(dòng)脈粥樣硬化、促使心肌細(xì)胞再生、調(diào)節(jié)心功能等心血管保護(hù)機(jī)制[15-16]。該文研究結(jié)果顯示，治療后，研究組LVEF較對(duì)照組更高（P＜0.01），HR水平較對(duì)照組更低（P＜0.01）。結(jié)果說明，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用通過調(diào)節(jié)血糖水平，進(jìn)一步抑制了胰島素抵抗所致的心血管病變，強(qiáng)化患者的心功能。

有學(xué)者[17]認(rèn)為，炎性因子與胰島素抵抗密切相關(guān)，體內(nèi)多種炎癥因子介導(dǎo)的氧化應(yīng)激產(chǎn)物能夠?qū)е聝?nèi)皮功能失調(diào)與血管損傷，促進(jìn)糖尿病并心血管疾病患者病情的逆向進(jìn)展。IL-6屬于促進(jìn)B細(xì)胞活化的細(xì)胞因子，可以加快胰島B細(xì)胞死亡[18]；TNF-α能夠提高血管通透性，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[19]；CRP則屬于低炎癥反應(yīng)疾病的靈敏指標(biāo)[20]。該文研究中，治療后研究組IL-6、CRP與TNF-α水平較對(duì)照組更低（P＜0.01）?？梢姡瑑煞N藥物通過抑制炎癥通路，穩(wěn)定血管內(nèi)皮環(huán)境，繼而緩解胰島素抵抗，達(dá)到控制血糖的目的。兩組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），此結(jié)果進(jìn)一步肯定兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用并不會(huì)增加不良反應(yīng)，安全性較佳。

綜上所述，磷酸西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療2型糖尿病并心衰效果確切，適于臨床推廣。