任園園，洪晉，黃玉起，馮蕊涵，王瑋，張曉

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 心血管內科，河南 鄭州 450052)

糖尿病是一組由于胰島素分泌和/或利用缺陷而導致的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，其中2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)占90%。2019年國際糖尿病聯(lián)盟發(fā)布的全球糖尿病地圖顯示，我國糖尿病患者約有1.298億[1-2]。與健康人相比，糖尿病患者心腦血管疾病患病率高2～4倍[3]。

目前，我國急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的患病率處于持續(xù)上升階段。介入治療創(chuàng)傷小、恢復快、治療效果明確，已成為治療ACS的主要方法，但經皮冠脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)后可能出現(xiàn)支架內再狹窄(in-stent restenosis，ISR)，這是PCI治療失敗的最常見原因[4]。一項meta分析顯示，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者ISR發(fā)生率高2～4倍[5]。對于病程較長的無心肌梗死病史的糖尿病患者，發(fā)生心肌梗死的風險與有陳舊性心肌梗死病史的非糖尿病患者一樣高[6]。從某種意義上講，糖尿病是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的等危癥，是影響心血管疾病發(fā)病率和死亡率的主要危險因素之一。

達格列凈是一種高效的可逆性鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2(sodium-glucose cotransporter-2，SGLT2)抑制劑，作用于腎近曲小管的SGLT2[7]，阻斷近曲小管對鈉、葡萄糖的重吸收，促進葡萄糖經尿液排泄，降低血糖水平。達格列凈不同于傳統(tǒng)降糖藥物的作用機制為糖尿病及其并發(fā)癥的治療提供了新的可能。有研究顯示，達格列凈除降糖作用外，還表現(xiàn)出保護腎功能、改善心功能及心血管疾病預后等方面的優(yōu)勢[8]，但目前國內缺乏達格列凈對T2DM合并ACS患者PCI術后ISR影響的報道。本研究通過對接受PCI治療的ACS合并T2DM患者的臨床資料進行統(tǒng)計分析，探尋T2DM患者PCI術后ISR的影響因素，以期指導臨床進行提前干預，減少PCI術后ISR的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2018年1月至2019年12月于鄭州大學第一附屬醫(yī)院因ACS接受PCI治療的55例合并T2DM的患者的臨床資料。根據(jù)術后是否接受達格列凈治療將患者分為觀察組(接受達格列凈或聯(lián)合其他降糖藥物治療，27例)和對照組(接受SGLT2抑制劑以外的降糖藥物治療，28例)，其中觀察組病變血管為39支，對照組病變血管為40支。根據(jù)術后6～12個月冠脈造影情況將55例患者分為再狹窄組(14例)和未狹窄組(41例)。ISR定義為支架管腔或支架兩端5 mm以內冠狀動脈內徑狹窄≥50%。

1.2 納入及排除標準(1)納入標準：①年齡≥18歲；②因ACS接受PCI治療；③合并T2DM；④PCI術后6～12個月后復查冠脈造影。(2)排除標準：①臨床資料缺失；②既往接受過SGLT2抑制劑治療；③腎功能嚴重不全[估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<15 mL·min-1·1.73-1·m-2]；④合并其他類型糖尿??；⑤觀察組患者在隨訪期間自行停藥、換藥；⑥合并先天性心臟病、惡性腫瘤或自身免疫性疾病。

1.3 診治方法入院后完善肝功能、腎功能、心肌損傷標志物、氨基末端腦鈉肽前體(amino-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、血糖、血脂、糖化血紅蛋白、心臟彩超等相關檢查，根據(jù)冠脈造影結果決定植入支架部位及數(shù)目，冠脈造影結果由2名有5 a以上工作經驗的心血管介入醫(yī)生共同判定。PCI術后根據(jù)ACS患者管理指南[9]用藥，采用阿司匹林腸溶片聯(lián)合替格瑞洛片或阿司匹林腸溶片聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷片抗血小板，他汀類降脂藥物使用率為100%，并根據(jù)患者自身情況使用控制血壓、預防心室重構等藥物。

1.4 觀察指標(1)用藥6～12月后，患者年齡、性別、吸煙史、急性心肌梗死史、血壓、糖尿病病程、空腹血糖、糖化血紅蛋白、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、肌酐、尿酸、eGFR、谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶、左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)等一般資料，血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)、β受體阻滯劑、抗血小板藥物等應用情況。(2)用藥前及用藥6～12個月后NT-proBNP、左室舒張末期內徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)。(3)2次入院空腹血糖差值、糖化血紅蛋白差值，支架長度及支架直徑。(4)PCI術前靶病變狹窄程度、PCI術后即刻支架內情況及PCI術后6～12月支架內狹窄程度。

2 結果

2.1 一般資料用藥6～12個月后，觀察組與對照組患者性別、年齡、吸煙史、急性心肌梗死、血壓、糖尿病病程、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂、肝功能、腎功能、LVEF、用藥情況等相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 觀察組與對照組用藥6～12月后一般資料比較

2.2 達格列凈對心功能的影響用藥前，觀察組與對照組NT-proBNP、LVEDD差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。用藥6～12個月后，觀察組NT-proBNP、LVEDD低于用藥前(P<0.05)且低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 觀察組與對照組用藥前后心功能指標比較

2.3 達格列凈對支架內狹窄程度的影響術前及術后即刻，觀察組與對照組靶血管狹窄程度差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。用藥6～12個月后，觀察組支架內狹窄程度低于對照組(P<0.01)。見表3。

2.4 支架內再狹窄的影響因素再狹窄組與未狹窄組臨床基線數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，再狹窄組達格列凈應用比例低于未狹窄組(P<0.05)，支架長度長于未狹窄組(P<0.05)，見表4。多因素logistic回歸分析結果顯示，達格列凈是ISR的保護因素(P<0.05)，支架長度是ISR的危險因素(P<0.05)，見表5。

表5 影響ISR的多因素logistic回歸分析

3 討論

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病指冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞，導致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病。ACS是由急性心肌缺血引起的一組臨床綜合征，包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛，早期再灌注治療是降低ACS患者死亡率、改善預后的重要手段。PCI是臨床上心臟血運重建的主要方式，PCI術后心功能不全和ISR是ACS患者非計劃再次入院、心源性死亡的主要原因。支架長度是公認的PCI術后ISR的危險因素[10-11]，這與本研究結果相符，再狹窄組支架長度長于未狹窄組，支架長度是ISR的獨立危險因素(OR=1.029，95% CI：1.001～1.057)。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者動脈粥樣斑塊常累及多支血管且斑塊多呈彌漫性，因為長期高血糖狀態(tài)誘導的內皮損傷、氧化應激、炎癥反應等會導致更廣泛的新生內膜增生、斑塊形成、血流動力學改變和代償性重塑不足[12]，故糖尿病患者動脈粥樣硬化罹患率更高、PCI術后ISR的風險更大，改善T2DM患者PCI術后遠期預后是目前研究的難點。

基于達格列凈特殊的降糖機制，其對T2DM合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者心血管方面的益處是目前研究的熱點。有研究證實達格列凈對T2DM合并或不合并心功能不全患者均有心功能保護作用[13]，這與本研究結果一致，用藥后6個月觀察組NT-proBNP、LVEDD水平低于對照組。本研究顯示達格列凈可降低ACS患者PCI術后ISR的發(fā)生率。PCI術后6～12個月觀察組支架內狹窄程度低于對照組，多因素logistic回歸分析顯示達格列凈是T2DM患者PCI術后ISR的保護因素(OR=0.058，95% CI：0.007～0.480)。

達格列凈是一種新型口服降糖藥，許多研究證實其在改善心力衰竭患者預后方面具有作用。Wiviott等[14]通過對17 160例患者進行為期約4.2 a的隨訪發(fā)現(xiàn)，達格列凈可降低心血管死亡率和心力衰竭住院率。2018年美國糖尿病學會和歐洲糖尿病研究協(xié)會一致報告指出：以達格列凈為代表的SGLT2抑制劑對動脈粥樣硬化性心血管疾病患者或具有相關高危因素者有心臟方面的益處[15]。達格列凈抑制鈉-葡萄糖協(xié)同轉運，一方面直接抑制鈉的重吸收，另一方面葡萄糖在腎小管中具有滲透作用，進一步促進鈉和水的排泄[16]，雙重利鈉作用及利尿作用會使血壓有一定程度的下降，減輕心臟前后負荷，對心功能有保護作用。有研究發(fā)現(xiàn)，達格列凈能夠降低具有強致動脈粥樣硬化作用的低密度脂蛋白膽固醇水平，升高有利的心臟代謝標志物人二型高密度脂蛋白水平[17]。綜上所述，達格列凈可以通過降低血糖、血壓、血脂等，控制動脈粥樣硬化性心臟病的高危因素，從而達到使患者心血管獲益的作用。

本研究顯示，在同等程度的血壓、血糖、血脂控制基礎上，相較于對照組，達格列凈表現(xiàn)出對心功能的益處，并可減輕ISR程度。Docherty等[18]的研究也顯示在利尿劑、ACEI/ARB、β受體阻滯劑等常規(guī)治療背景下，加用達格列凈能使心衰患者心功能額外獲益。Matthews等[19]通過對小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，抑制SGLT2可降低高脂飲食引起的腎臟和心臟酪氨酸羥化酶和去甲腎上腺素水平的升高，抑制交感神經系統(tǒng)活性，這可能為SGLT2抑制劑改善心肌重構及心功能的作用提供了合理的解釋。Han等[20]對小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，應用SGLT2抑制劑的小鼠動脈粥樣硬化斑塊減小，循環(huán)中腫瘤壞死因子-α、白介素-6、單核細胞趨化蛋白-1水平下降，提示達格列凈可能通過抑制炎癥反應發(fā)揮血管保護作用并緩解動脈粥樣硬化進程。達格列凈還能改善心肌代謝功能紊亂，增加心肌細胞中酮體及β-羥丁酸水平，提高氧化供能的效能，改善心臟缺氧。由于SGLT2抑制劑對心血管的多重保護機制，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準達格列凈用于伴或不伴T2DM的射血分數(shù)降低的心衰患者，以降低此類患者心血管死亡風險和因心力衰竭入院的風險。

總的來說，達格列凈在T2DM合并ACS患者PCI術后具有保護心功能和支架的雙重作用，是PCI術后ISR的保護因素，但確切機制尚不清楚，需要進一步研究闡明。對SGLT2抑制劑作用機制的深入研究可能為ACS合并T2DM患者的治療提供新思路。本研究樣本量較少，隨訪時間較短，觀察組患者依從性可能更好，這些可能使研究結果有一定的偏倚，因此達格列凈對ACS合并T2DM患者PCI術后心功能和ISR的影響需要進一步研究證實。