馬海芬 申 艷 羅 丹 蔡劍飛 鄒 峻 管劍龍

（復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 上海 200040）

白塞病（Behcet’s disease，BD）是一種以復(fù)發(fā)性口腔潰瘍?yōu)槭装l(fā)、逐漸伴發(fā)外陰潰瘍、結(jié)節(jié)性紅斑等皮膚黏膜病變?yōu)榛九R床特征，可能選擇性發(fā)生眼炎、腸潰瘍、主動脈瓣反流、靜脈血栓、動脈狹窄、動脈瘤、關(guān)節(jié)炎或血細胞減少癥等1～2個寡器官損害的變異性血管炎。在“絲綢之路”沿線國家的發(fā)病率較高，其中東亞的發(fā)病率為（13.5～20）/100 000［1］。骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一種以骨髓造血細胞異常導(dǎo)致外周血細胞減少的血液系統(tǒng)疾病［2］，8號染色體三體是MDS中最常見的一種染色體數(shù)目異常。目前國內(nèi)關(guān)于BD合并8號染色體三體的報道尚不多見，其發(fā)病機制及臨床特點亦不明確。本文總結(jié)復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院風(fēng)濕科收治的22例BD合并8號染色體三體患者，與1 236例不合并8號染色體三體的BD患者進行比較，并檢索中英文文獻庫，篩選8號染色體三體BD患者46例，對比分析其臨床特點，探討8號染色體三體異常與BD臨床特點的相關(guān)性，提高臨床醫(yī)師對該類疾病的關(guān)注。

資料和方法

研究對象收集2012年10月至2020年7月在復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院的BD患者1 258例，對存在一系或多系血細胞異常的患者進行骨髓穿刺，篩選出8號染色體三體的病例，共計22例，分析其臨床特點并隨訪。并通過文獻庫檢索，總結(jié)8號染色體三體的BD患者46例。所有病例均符合2013年BD國際診斷標準（international criteria for Behcet's disease，ICBD），根據(jù)患者的癥狀和體征進行評分，所有患者得分均≥4分［3］。通過骨髓染色體及FISH檢查明確8號染色體三體。本研究得到復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院倫理委員會批準（批準號：2018K003），入選者均簽署知情同意書。

研究方法以“白塞病”與“8號染色體三體”為檢索詞，檢索萬方、維普、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，以“Behcet′s disease”與“trisomy 8”為檢索詞在PubMed中進行檢索，篩選出8號染色體三體的病例。與本研究中22例8號染色體三體的病例匯總，記錄每一病例的性別、年齡、發(fā)病年齡、病程、包括并發(fā)癥在內(nèi)的所有臨床表現(xiàn)，并進行對比分析。

統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以表示，采用t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一般資料22例BD合并8號染色體三體的患者中，男性5例，女性17例；平均發(fā)病年齡（45.6±11.4）歲；文獻庫檢索到的46例患者中，男性22例，女性24例，平均發(fā)病年齡為（49.6±18.3）歲。

臨床表現(xiàn)22例患者均存在口腔潰瘍；19例患者有外陰潰瘍（86.4%）；14例患者有皮疹（63.6%），主要以結(jié)節(jié)性紅斑、毛囊炎及膿皰疹為主；8例患者針刺反應(yīng)陽性（46.4%）；6例患者存在關(guān)節(jié)腫痛，并經(jīng)關(guān)節(jié)超聲檢查證實有關(guān)節(jié)炎（27.3%），以單側(cè)膝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)為主；22例患者均出現(xiàn)骨髓細胞形態(tài)學(xué)的異常，5例表現(xiàn)符合MDS（22.7%）；15例患者存在腸潰瘍（68.2%），其中1例患者因腹痛就診發(fā)現(xiàn)潰瘍穿孔行手術(shù)治療，術(shù)后出現(xiàn)腸梗阻行二次手術(shù)，其余患者均無明顯腹痛、腹瀉、便血等癥狀；1例患者頭顱MRI發(fā)現(xiàn)左側(cè)小腦半球異常信號灶（約20 mm×15 mm），病灶周圍水腫，可能為低級別膠質(zhì)瘤，無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。所有患者外周血管B超、心超均未見異常。我科收住的22例BD合并8號染色體三體的患者與文獻庫中檢索到的46例患者相比較，僅合并MDS的比例不同（P=0.000），其余表現(xiàn)均相符（表1）。與不合并8號染色體三體的1 236例BD患者比較，合并8號染色體三體的患者女性占多數(shù)（P=0.040），眼睛損害少見（P=0.033），腸潰瘍多發(fā)（P＜0.001）以及更易合并MDS（P＜0.001），兩組患者的口腔潰瘍、外陰潰瘍、關(guān)節(jié)炎、皮膚損害、神經(jīng)系統(tǒng)病變、血管病變以及心臟病變均無顯著差異（表2）。

表1 本研究與文獻庫檢索8號染色體三體的BD患者比較Tab 1 Comparison between the patients of the present study and those from the literature［（±s）or n（%）］

表1 本研究與文獻庫檢索8號染色體三體的BD患者比較Tab 1 Comparison between the patients of the present study and those from the literature［（±s）or n（%）］

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表2 BD合并8號染色體三體與不合并8號染色體三體臨床表現(xiàn)比較Tab 2 Clinical characteristics between the patients of BD with trisomy 8 and BD without trisomy 8 ［n（%）］

實驗室指標22例患者均出現(xiàn)1系或多系血細胞減少，其中16例外周血白細胞減少，17例外周血血紅蛋白減少，14例外周血血小板減少。對22例患者實驗室指標進行統(tǒng)計，WBC為（3.3±1.9）×109/L；Hb為（102.5±16.9）g/L；PLT為（121.1±92.5）×109/L；炎 癥 指 標 明 顯 升 高［ESR為（45.2±35.2）mm/h，CRP為（24.5±32.6）mg/L，SAA為（77.2±87.7）mg/L，IL-6為（23.5±49.1）pg/mL，鐵蛋白為（267.9±264.3）ng/mL］；谷丙轉(zhuǎn)氨酶及肌酐均無明顯 異 常［ALT為（19.2±12.1）U/L；Cr為（57.6±16.9）μmol/L］；3例T-SPOT陽 性；ANA均 為陰性。22例患者均有染色體異常，1例骨髓染色體檢查為49，XX，+7，+8，+15［6］/48，XX，+7，+8［4］，1例49，XY，+8，+9，其余20例均為47，XX，+8/47，XY，+8；FISH檢查均顯示Vysis CEP8陽性（+8）。

22例患者均出現(xiàn)不同程度的骨髓細胞形態(tài)學(xué)的異常，5例表現(xiàn)符合MDS（22.7%），其余17例多次復(fù)查骨穿結(jié)果呈現(xiàn)變化，有向MDS進展的趨勢。合并或不合并MDS的患者臨床指標比較，血紅蛋白有顯著差異（P＜0.05），發(fā)病年齡、性別、腸潰瘍、白細胞、血小板、ESR、CRP等均無明顯差異（表3）。

表3 8號染色體三體的BD合并與不合并MDS的比較Tab 3 Comparison between the patients of BD-trisomy 8 with MDS and BD-trisomy 8 without MDS［（±s）or n（%）］

表3 8號染色體三體的BD合并與不合并MDS的比較Tab 3 Comparison between the patients of BD-trisomy 8 with MDS and BD-trisomy 8 without MDS［（±s）or n（%）］

WBC：White blood cell；ESR：Erythrocyte sedimentation；CRP：C-reactive protein.

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治療及隨訪15例合并腸潰瘍的患者予以沙利度胺、環(huán)孢素、激素以及英夫利昔單抗治療，1例患者用藥過程中出現(xiàn)嚴重肺部感染，停用英夫利昔單抗，繼續(xù)口服藥物治療；1例患者出院后未再就診；6例患者口服沙利度胺、環(huán)孢素及激素治療。至2020年7月，18例患者病情穩(wěn)定繼續(xù)治療隨訪中，3例患者因出血或肺部感染死亡，1例患者失訪。

討 論

BD是一種可累及全身多個器官的慢性炎性疾病，1937年土耳其皮膚科醫(yī)師Behcet’s首次報道［4］。目前尚無特異性血清指標，主要依據(jù)臨床癥狀進行診斷。MDS是一種惡性克隆性疾病，由造血干、祖細胞發(fā)育異常所引起，8號染色體三體是MDS中最常見的一種染色體數(shù)目異常。研究發(fā)現(xiàn)8號三體與骨髓原始細胞危象、嗜酸細胞增多癥的發(fā)生有著密切聯(lián)系［5］。根據(jù)國際預(yù)后指數(shù)修改版（IPSS-R）標準，8號染色體三體被歸為MDS的細胞遺傳危險因素［6］。有研究［7］顯示8號染色體三體的形成可能與NQO1酶缺陷相關(guān)。8號染色體三體BD合并MDS的報道多分布于韓國和日本［8-10］，國內(nèi)相關(guān)報道相對較少，本文擬闡述BD合并8號染色體三體患者的臨床特點，提高臨床醫(yī)師對其認識。

本文22例8號染色體三體BD患者MDS的發(fā)生率為22.7%，其余患者目前雖尚不能診斷為MDS，但均出現(xiàn)不同程度的骨髓造血異常，存在發(fā)展為MDS的可能，需長期隨訪。8號染色體三體異?？赡苁荁D患者并發(fā)MDS的高危因素。根據(jù)已有的22例患者并結(jié)合相關(guān)文獻檢索可發(fā)現(xiàn)，8號染色體三體的BD患者更易合并MDS，更易累及腸道，而眼睛、心臟、血管、神經(jīng)系統(tǒng)、關(guān)節(jié)很少累及［11-12］。既 往文獻 表明，BD合 并MDS患者 腸道損害的發(fā)生率（77.3%）明顯高于單純BD患者（15.5%）［9，13］。本研究小組曾對2013年10月至2015年10月住院確診為BD的375例患者進行分析統(tǒng)計，存在消化道損害的患者有44例（11.7%）［14］，而本次統(tǒng)計的不合并8號染色體三體的BD患者中，腸潰瘍的患者有160例（12.9%），22例8號染色體三體異常的BD患者的消化道損害的發(fā)生率明顯升高（68.2%），這一結(jié)果也與既往文獻報道相符［15-18］。

8號染色體三體與BD患者出現(xiàn)腸道累及有一定聯(lián)系，但其機制尚不清楚。有文獻對具有8號染色體三體異常的MDS患者進行研究分析，發(fā)現(xiàn)部分細胞因子的表達明顯升高，包括轉(zhuǎn)化生長因子-β，干擾素-β2、IL-6和IL-7R等，而這些因子都參與了免疫和炎癥活動［19］。BD是一種慢性炎性疾病，存在多種細胞因子的異常，包括IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17和TNF-α等［20］。BD合并8號染色體三體患者的血清中存在特殊的細胞因子，血清中細胞因子GCSF、IL-6、IL-8、TNF-α均明顯升高［21］。8號染色體上存在多種基因，如IL-7、小誘導(dǎo)因子A5（RANTES）、TNF受體超家族等［22］，這些基因編碼的炎性因子的過度表達可能與BD的發(fā)病相關(guān)?？梢酝茰yBD和8號染色體三體可能起源于同一免疫異常，造成骨髓造血干細胞破壞導(dǎo)致MDS，引起其他組織和器官的損害。

目前對于BD合并8號染色體三體異?；颊呱袩o特效治療方法，考慮到炎癥因子在其中發(fā)揮一定作用，通常在常規(guī)BD治療基礎(chǔ)上調(diào)整劑量或合用生 物 制 劑［19-20，23-25］。在BD合并MDS、8號 染 色體三體異常的患者中，腸道損害是較常見的癥狀，病情重且治療困難［26-27］。對于出現(xiàn)腸道累及的患者，可在增加常規(guī)藥物劑量的基礎(chǔ)上，延長生物制劑使用時間，預(yù)后方面?zhèn)€體差異性大。

綜上所述，8號染色體三體的BD合并腸潰瘍可能是一種新的綜合征，目前致病機制不明，可能是后天基因突變引起的自身炎癥性疾病，其診斷、治療及預(yù)后均有別于典型的BD或MDS。BD患者出現(xiàn)一系或多系血細胞異常時，及時進行骨髓細胞形態(tài)學(xué)、染色體以及FISH檢查，有助于早期診斷MDS。對于8號染色體三體異常的BD患者，即使沒有消化道癥狀，也應(yīng)及早進行腸鏡檢查以明確消化道病變，對減少消化道潰瘍出血、穿孔等并發(fā)癥的發(fā)生有重要意義。

作者貢獻聲明馬海芬，申艷數(shù)據(jù)采集，論文構(gòu)思、撰寫和修訂。羅丹，蔡劍飛數(shù)據(jù)采集。鄒峻，管劍龍論文修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。